進(jìn)展期胃癌術(shù)前新輔助化療研究進(jìn)展及病例分享

1、進(jìn)展期胃癌新輔助化療研究進(jìn)展及病例分享鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科 2015.12.26 2015.12.26 誕生背景誕生背景如何提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)如何提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)切除率及術(shù)后生存率切除率及術(shù)后生存率進(jìn)展期胃癌術(shù)后進(jìn)展期胃癌術(shù)后5年生存率僅為年生存率僅為30-60%進(jìn)展期胃癌比例高達(dá)進(jìn)展期胃癌比例高達(dá)60%-80%胃癌是最常見的惡性腫瘤之一胃癌是最常見的惡性腫瘤之一 輔助治療輔助治療(化療、放療、化療、放療、生物細(xì)胞治療、免疫治療生物細(xì)胞治療、免疫治療)新輔助化療新輔助化療理論依據(jù)理論依據(jù)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用療效評價(jià)療效評價(jià)及副作用及副作用術(shù)后療效術(shù)后療效及

2、并發(fā)癥及并發(fā)癥新輔助化療新輔助化療用藥途徑用藥途徑用藥療程用藥療程手術(shù)時(shí)機(jī)手術(shù)時(shí)機(jī)主要內(nèi)容主要內(nèi)容適應(yīng)癥適應(yīng)癥理論依據(jù)理論依據(jù) 1982年Feri首先提出新輔助化療理念 新輔助化療新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療，手術(shù)或放療前給予的全身或局部治療，也稱術(shù)前化療。 理論依據(jù)：理論依據(jù)： 1.腫瘤生長模式遵循Gompertzian曲線，即開始時(shí)腫瘤增殖細(xì)胞多，腫瘤呈指數(shù)生長；當(dāng)腫瘤達(dá)到一定體積后，引起缺氧、缺血、壞死、增殖細(xì)胞減少，倍增時(shí)間延長，曲線趨向平坦。 2.臨床上腫瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)大多處于低生長的狀態(tài)，這時(shí)對細(xì)胞周期特異性藥物的敏感性較低。 3.根據(jù)Skipper的細(xì)胞殺滅一級動(dòng)力學(xué)理論，一次性

3、大劑量給藥殺傷癌細(xì)胞后能誘使G0 期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，這時(shí)腫瘤細(xì)胞對周期特異性藥物的敏感性就顯著提高。 因此，在手術(shù)切除腫瘤病灶前給予化療藥物，不但能殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，而且對原發(fā)灶也有殺傷作用。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用時(shí)間時(shí)間研究者研究者入選對象入選對象化療方案化療方案結(jié)果結(jié)果1989年Wlike等（首例胃癌新輔助化療研究）腔鏡下探查無法手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者34例依托泊苷 阿霉素 順鉑33例再手術(shù)并根治性清掃淋巴結(jié)2002年Elliot-Newma等局灶性進(jìn)展期胃癌患者22例伊立替康（CPT-11） 順鉑18例根治性手術(shù)2003年Ott K等進(jìn)展期胃癌患者40例順鉑 氟尿嘧啶 亞葉

4、酸鈣新輔助化療后給予多西紫杉醇206的患者由原先的穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)到部分緩解狀態(tài)，59 %的患者由部分緩解狀態(tài)達(dá)到完全緩解狀態(tài)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用時(shí)間時(shí)間研究者研究者入選對象入選對象研究方案研究方案結(jié)果結(jié)果2005年MAGIC方案（ASCO）503例可手術(shù)胃癌患者隨機(jī)分為S組（單純手術(shù)組）和CSC組（術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療組）S組253例入組后6周內(nèi)行手術(shù)治療，CSC組分別接受3個(gè)療程的ECF方案（表柔比星+順鉑+5-Fu），術(shù)前化療后3-6周內(nèi)手術(shù)CSC組在腫瘤直徑(3 cm vs 5 cm，P0001)、腫瘤T分期(P=0009)、N分期(P=001)及R0切除率(79v8 70，P=003)等方

5、面均優(yōu)于S組；CSC組中位生存期、5 年生存率及無腫瘤進(jìn)展生存期等指標(biāo)亦優(yōu)于單純手術(shù)組。2007年FNCLCC方案（ASCO）隨機(jī)將胃癌及下段食管癌患者分為S組和CSC組研究設(shè)計(jì)與上相仿，新輔助化療方案為紫杉醇+5-Fu新輔助化療能提高胃癌及下段食管癌病人的生存率。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 從從1989年年Wlike首先將新輔助化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌后，國內(nèi)外多項(xiàng)相關(guān)研首先將新輔助化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌后，國內(nèi)外多項(xiàng)相關(guān)研究相繼開展，到究相繼開展，到2005年年MAGIC方案（方案（ASCO）及）及2007年年FNCLCC方案（方案（ASCO）的研究，結(jié)果顯示進(jìn)展期胃癌新輔助化療可有效提高腫瘤切除率，）的

6、研究，結(jié)果顯示進(jìn)展期胃癌新輔助化療可有效提高腫瘤切除率，甚至可提高術(shù)后患者的生存率。甚至可提高術(shù)后患者的生存率。適應(yīng)癥適應(yīng)癥對于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，如腹膜播散、肝多發(fā)性轉(zhuǎn)移、后腹膜腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過5 枚等，即使行術(shù)前化療也基本無手術(shù)可能。Cunningham D等（等（2010年）；劉天舒等（年）；劉天舒等（2012年）年）胃癌姑息化療所獲得的生存期在不斷被延長，姑息一線化療（5-FU 類、鉑類、紫杉類藥物等）已明確帶來生存獲益，姑息二線化療（多西他賽、伊立替康等）的生存價(jià)值也逐漸得到肯定。對于已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、但可耐受化療的患者，補(bǔ)救化療可能給部分患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)而轉(zhuǎn)為圍手術(shù)期化療。對于

7、進(jìn)展期胃癌患者，什么樣的病人適合新輔助化療？對于進(jìn)展期胃癌患者，什么樣的病人適合新輔助化療？適應(yīng)癥適應(yīng)癥化療方案化療方案ECF方案方案表柔比星（表柔比星（EP）、順鉑（）、順鉑（CDDP）、）、5-FuFCA 方案方案5-Fu、順鉑（、順鉑（CDDP）、阿霉素（）、阿霉素（ADM）FOLFOX 方案方案5-Fu、亞葉酸鈣（、亞葉酸鈣（CF）、奧沙利鉑（）、奧沙利鉑（OXA）FAM方案方案5-Fu、阿霉素（、阿霉素（ADM）、絲裂霉素（）、絲裂霉素（MMC）EOX 方案方案表柔比星（表柔比星（EP）、奧沙利鉑（）、奧沙利鉑（OXA）、卡培他濱）、卡培他濱DCF 方案方案多希紫衫醇、順鉑（多希紫衫

8、醇、順鉑（CDDP）、）、5-FUSOX 方案方案奧沙利鉑（奧沙利鉑（OXA）、替吉奧（）、替吉奧（S-1）EEP 方案方案表柔比星（表柔比星（EP）、依托泊苷、順鉑（）、依托泊苷、順鉑（CDDP）XELOX方案方案奧沙利鉑（奧沙利鉑（OXA）、卡培他濱）、卡培他濱目前新輔助化療的方案紛雜，具體使用何種化療方案？目前新輔助化療的方案紛雜，具體使用何種化療方案？化療方案化療方案化療方案化療方案手術(shù)時(shí)機(jī)手術(shù)時(shí)機(jī) 新輔助化療手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)當(dāng)考慮所用的藥物、方案、毒副反應(yīng)、化療療效及影像學(xué)或病理學(xué)評估及患者的自身情況，不同的化療方案，其藥物的作用機(jī)制、藥效和不良反應(yīng)不同， 都會(huì)影響到手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。

9、邵永孚，吳鐵成等（邵永孚，吳鐵成等（2008年）年）術(shù)前行新輔助化療術(shù)前行新輔助化療2 個(gè)周期術(shù)后組織學(xué)檢個(gè)周期術(shù)后組織學(xué)檢查顯示有明顯的腫瘤壞死性改變；超過查顯示有明顯的腫瘤壞死性改變；超過3 個(gè)周期腫瘤縮小則不明顯；化療超過個(gè)周期腫瘤縮小則不明顯；化療超過4 個(gè)個(gè)周期腫瘤反而有增大的趨勢。周期腫瘤反而有增大的趨勢。Sakuramoto S等（2007年）新輔助化療絕不能超過3 個(gè)月季加孚（2012年）患者從停止治療到手術(shù)的間隔也不宜過長，其可在化療后36 周內(nèi)恢復(fù)，如患者一般情況允許，以34 周左右為佳。新輔助化療后，何時(shí)選擇手術(shù)？新輔助化療后，何時(shí)選擇手術(shù)？用藥途徑用藥途徑操作簡單、經(jīng)操

10、作簡單、經(jīng)濟(jì)，藥效持續(xù)濟(jì)，藥效持續(xù)時(shí)間長且穩(wěn)定時(shí)間長且穩(wěn)定藥物直接作用藥物直接作用于腫瘤血管內(nèi)于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部皮細(xì)胞，局部藥物濃度高，藥物濃度高，全身副作用小全身副作用小穿刺部位出血、穿刺部位出血、導(dǎo)管阻塞、導(dǎo)管阻塞、 空空氣栓塞、氣栓塞、 血栓血栓等等作用于腹腔作用于腹腔全身副作用全身副作用小小方便、可控性方便、可控性強(qiáng)，毒副反應(yīng)強(qiáng)，毒副反應(yīng)小，耐受性良小，耐受性良好好 靜脈用藥靜脈用藥 動(dòng)脈用藥動(dòng)脈用藥 腹腔用藥腹腔用藥口服用藥口服用藥張自森等（張自森等（2012年）年）46例進(jìn)展期胃癌患者采用腹腔熱灌注順鉑聯(lián)例進(jìn)展期胃癌患者采用腹腔熱灌注順鉑聯(lián)合卡培他濱治療腹腔積液合卡培他濱治療

11、腹腔積液李國立、黎介壽等（2012年）動(dòng)靜脈結(jié)合的FLEP療法（靜脈緩慢注射5-Fu與亞葉酸鈣，動(dòng)脈局部注射足頁乙苷和順鉑），結(jié)果顯示局部作用非常劇烈，化療有效率超過80%,張婧等（2013年）比較了SOX方案和XELOX方案，結(jié)果顯示SOX有效率較高且不良反應(yīng)輕療效評價(jià)及副療效評價(jià)及副作用作用 新輔助化療的療效評價(jià)主要包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶，腫瘤縮小程度及手術(shù)切除標(biāo)本的病理組織學(xué)觀察等，但最終仍以能否延長生存期為準(zhǔn)。 新輔助化療后原發(fā)病灶的評估根據(jù)2000年RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估：完全緩解（CR）:所有可測量病灶消失；部分緩解（PR）：單徑可測量病灶縮小 30%。疾病穩(wěn)定（SD）：減小3

12、0%或增大20%；疾病進(jìn)展（PD）：增大 20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR。為什么選用為什么選用RECIST標(biāo)準(zhǔn)？何為標(biāo)準(zhǔn)？何為RECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療后，如何對其療效進(jìn)行評價(jià)？有何副作用？新輔助化療后，如何對其療效進(jìn)行評價(jià)？有何副作用？療效評價(jià)及副療效評價(jià)及副作用作用 19791979年年WHO ( World Health Organization ) WHO ( World Health Organization ) 確定了實(shí)體瘤雙徑測量確定了實(shí)體瘤雙徑測量的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。RECISTRECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)( Response Evaluation Crite

13、ria in ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors )Solid Tumors )首次在首次在19991999年美國的年美國的ASCOASCO會(huì)議上介紹，并于同年的會(huì)議上介紹，并于同年的JNCIJNCI雜志上正式發(fā)表。雜志上正式發(fā)表。 雙徑測量以最大徑（雙徑測量以最大徑（a）及其最大垂直徑（）及其最大垂直徑（b）的乘積代表腫瘤面積）的乘積代表腫瘤面積 WHO標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)療效評價(jià)及副療效評價(jià)及副作用作用 RECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)單徑測量法：以腫瘤最大徑（單徑測量法：以腫瘤最大徑（a）的變化代表腫瘤體積的變化）的變化代表腫瘤體積的變化療效評價(jià)及副療效

14、評價(jià)及副作用作用腫瘤的直徑（腫瘤的直徑（RECISTRECIST） 、面積變化、面積變化(WHO)(WHO)和腫瘤和腫瘤體積的關(guān)系體積的關(guān)系 直徑直徑 面積面積 體積體積緩解緩解 減少減少30% 30% 減少減少50% 50% 減少減少65%65% 減少減少50% 50% 減少減少75% 75% 減少減少87%87%進(jìn)展進(jìn)展 增加增加12% 12% 增加增加25% 25% 增加增加43%43% 增加增加20% 20% 增加增加44% 44% 增加增加75%75% 增加增加25% 25% 增加增加56% 56% 增加增加95%95% 增加增加30% 30% 增加增加69% 69% 增加增加120

15、%120%PRPRPDPD療效評價(jià)及副療效評價(jià)及副作用作用 療效評價(jià)的輔助工具：CT MRI 超聲胃鏡 PET-CT 藥物基因檢測 組織病理報(bào)告I.CT是最常用的手段，CT對T分期主要依據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小，密度等加以辨別。II.超聲胃鏡在對T分期的診斷評價(jià)中有相應(yīng)的優(yōu)勢，可以判定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。III.MRI及PCT-CT等在胃癌術(shù)前分期中目前應(yīng)用較少，PET-CT在排查腫瘤是否有其他部位轉(zhuǎn)移方面有不可替代的優(yōu)勢。IV.氟尿嘧啶代謝相關(guān)基因TS ,DPD低表達(dá)者對化療敏感，目前可根據(jù)藥物相關(guān)基因檢測對敏感性藥物進(jìn)行選擇，從而指導(dǎo)臨床化療方案的制定。V.對于新輔助化療手術(shù)的病理標(biāo)本，NCCN指南

16、2015版有規(guī)定療效評價(jià)及副療效評價(jià)及副作用作用 新輔助化療所致的毒副作用主要包括：I.胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐及腹瀉等；II. 血液學(xué)毒性反應(yīng)：如白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，血小板減少等；III.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如出現(xiàn)手足麻木和局部感覺障礙等。 常見的胃腸道反應(yīng)經(jīng)過止吐對癥治療后均可環(huán)節(jié)，血液學(xué)毒性反應(yīng)則通過注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人血小板生成素后均可恢復(fù)至正常。 2009年 張軍，張菁等研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)減少化療藥物劑量及延長用藥時(shí)間可減輕毒副反應(yīng)。術(shù)后療效及并術(shù)后療效及并發(fā)癥發(fā)癥時(shí)間時(shí)間研究者研究者研究方案研究方案結(jié)果結(jié)果2010年曲建軍等實(shí)驗(yàn)組給予紫杉醇聯(lián)合FOLFOX4方案，2周1周期

17、，3周期后采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估，24周后行手術(shù)治療，術(shù)前評估為疾病進(jìn)展者，術(shù)后改為ECF方案實(shí)驗(yàn)組的臨床RR為66.7%，R0切除率（82.1%）明顯高于對照組（59.0%）。2013年Molina等分析了40例新輔助化療的胃癌患者32例接受了胃癌根治術(shù)，R0切除率為80%，57.5%達(dá)到了病理降期，17.5%病理完全緩解。結(jié)論：新輔助化療能改善胃癌的病理反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)腫瘤根治性切除。術(shù)后療效及并術(shù)后療效及并發(fā)癥發(fā)癥時(shí)間時(shí)間研究者研究者研究方案研究方案結(jié)果結(jié)果2011年Li ZY等對377例胃癌病人行新輔助化療手術(shù)安全性回顧性分析FOLFOX7方案的新輔助化療組合直接手術(shù)組病人的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生

18、率分別為17.2%和10.0%，病死率分別為0和0.7%。無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2008年賀嶺風(fēng)等對5個(gè)隨機(jī)對照研究實(shí)驗(yàn)（838例）進(jìn)行了Meta分析結(jié)論顯示兩組間手術(shù)切除率、治愈率，1年、5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：新輔助化療療效并不優(yōu)于單純手術(shù)。有些患者進(jìn)行一段時(shí)間的新輔助化療后局部病灶進(jìn)展，延誤了手術(shù)機(jī)會(huì)。問題問題 NCCN指南給出的新輔助化療適應(yīng)癥及一線化療方案是否適合亞洲人群，我國目前對于其適應(yīng)癥及標(biāo)準(zhǔn)的化療方案尚未確定，如何選擇？ 新輔助化療在胃癌中的反應(yīng)率與其他腫瘤相比仍較低，對于化療方案的選擇及給藥途徑仍值得探索，如何更有效的評價(jià)化療敏感度？ 新輔助化療作為綜合治療的手段之一，必

19、然會(huì)與腫瘤的手術(shù)、放療以及近年來出現(xiàn)的生物治療如基因治療 免疫治療、分子靶向藥物治療相結(jié)合，如何結(jié)合？ 對于新輔助化療失敗腫瘤進(jìn)展的患者怎樣采取有效的補(bǔ)救化療措施？病例分享病例分享l患者，男，61歲l主 訴：腹脹1月余，加重3天l既往史：患高血壓5年，血壓最高160/90mmHg,口服藥物（具體藥物不詳），血壓穩(wěn)定于140/80mmHg。余無異常l家族史：父親4年因“肝癌”去世，母親患有“冠心病”、“高血壓”，1哥4年前因“胃癌”去世l查體：無陽性體征l初步診斷：1.胃CA 2.高血壓病史及體檢病史及體檢病例分享病例分享胃鏡： （駐馬店市平輿縣人民醫(yī)院2015-08-07）示：賁門-胃體癌，慢

20、性淺表性胃炎。病理診斷：腺癌（賁門胃體）。輔助檢查輔助檢查病例分享病例分享腹部平掃+增強(qiáng)CT（2015.8.13）：1.賁門占位，考慮胃癌，請結(jié)合胃鏡檢查；2.胃周多發(fā)小淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移待排。輔助檢查輔助檢查病例分享病例分享下一步治療選擇下一步治療選擇化療手術(shù)治療放療其他治療病例分享病例分享治療經(jīng)過（一）治療經(jīng)過（一） 2015.8.17開始SOX（XOA 130mg/m2 +250ml葡萄糖注射液 d1 ivg，S-1 早60mg 晚40mg d1-14 Q21d）方案化療 化療3周期，末次日期2015.10.18 于2015.10.5行腹部CT，評效SD 化療后患者骨髓抑制I度，胃腸道反應(yīng)I度病例分享病例分享化療前化療前VSVS化療化療2 2周期后周期后 評效評效SDSD化療前化療前化療后化療后病例分享病例分享下一步治療選擇下一步治療選擇繼續(xù)原方案化療或更改方案化療手術(shù)治療其他治療病例分享病例分享治療經(jīng)過（二）治療經(jīng)過（二） 2015.11全麻下行根