臨床試驗中常用統(tǒng)計分析方法

1、臨床試驗中常用統(tǒng)計分析方法-統(tǒng)計分析的質(zhì)量是與臨床試驗的設(shè)計、實施和數(shù)據(jù)管理密切相關(guān)的。就統(tǒng)計分析本身而言，其指導(dǎo)思想是使偏差最小和避免I類錯誤的增大。定性資料的統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計學(xué)試驗設(shè)計：包括確定樣本量的大小、試驗設(shè)計方法（盲法/開放）（具體見有關(guān)章節(jié)）1. 定性資料的概念：-統(tǒng)計資料中按品質(zhì)和屬性分組計數(shù)所得的資料，由定性變量和頻數(shù)兩部分組成。定性變量可分為名義變量（如治療方法分甲、乙、丙等）和有序變量（如療效結(jié)果分治愈、顯效、有效、無效）。-新藥臨床研究中，定性資料常用的統(tǒng)計檢驗方法有卡方檢驗、校正的卡方檢驗、Fisher精確檢驗及Ridit檢驗、秩和檢驗。2. 定性資料的統(tǒng)計描述計算率

2、、比等指標(biāo)，如試驗組和對照組的有效率，并可用各種統(tǒng)計圖來表示。3. x2檢驗-治療前年齡、性別、病程、病情等一般情況組間均衡性比較，治療后計數(shù)資料的改善情況比較均為雙向無序RXC表資料，用x2檢驗。當(dāng)表中理論頻數(shù)小于5的格子數(shù)超過全部格子數(shù)的1/5時，應(yīng)用Fisher精確檢驗。-如果為2X2表資料，當(dāng)總樣本含量n240，且理論頻數(shù)T均大于5時，用x2檢驗；當(dāng)總樣本含量n240，單有理論頻數(shù)滿足1WTV5時，用校正的x2檢驗；當(dāng)總樣本含量n<40或有理論頻數(shù)Vl時，用Fisher精確檢驗。-目前，各種計算機統(tǒng)計軟件的應(yīng)用(如SAS)使統(tǒng)計學(xué)分析中復(fù)雜得運算過程簡單化，有條件將雙向無序RXC

3、表資料均進(jìn)行Fisher精確檢驗。4. 秩和檢驗-進(jìn)行組間療效比較或?qū)α炕陌Y狀、體征的改善進(jìn)行組間比較以及考察療效與年齡、性別等相關(guān)性分析時，這些資料屬于單向有序RXC表資料，應(yīng)采用與有序性有聯(lián)系的秩和檢驗或Ridit檢驗。-秩和檢驗的優(yōu)勢在于它不僅可判斷各組間是否有顯著性差異，而且可說明對比各組的效果優(yōu)劣和強弱是x2檢驗無法做到的。對于單向有序RXC表資料，Ridit檢驗和秩和檢驗的意義完全相同，根據(jù)試驗者的習(xí)慣及熟練程度選一種即可。5. 定性資料統(tǒng)計分析注意事項(1) 不可用x2檢驗分析一切列聯(lián)表資料，要根據(jù)列聯(lián)表中定性變量的性質(zhì)決定統(tǒng)計分析方法。(2) x2檢驗中資料要滿足公式的要求，

4、不可盲目套用。定量資料的統(tǒng)計分析1. 定量資料的概念：-定量資料是指對觀察對象測量一項或多項指標(biāo)的數(shù)值大小所得的資料。2. 定量資料的統(tǒng)計描述-計算定量指標(biāo)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值、最小值等。用直方圖和累計頻數(shù)分布圖等統(tǒng)計圖來表示。3. 定量資料假設(shè)檢驗的選擇：(1) 根據(jù)數(shù)據(jù)的分布決定選用參數(shù)檢驗還是非參數(shù)檢驗。-若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，且滿足方差齊性(即兩組或多組總體方差相等)，一般選擇參數(shù)檢驗，如t檢驗、U檢驗、方差分析；若數(shù)據(jù)分布類型不明確，或不滿足參數(shù)檢驗的前提條件，可選用非參數(shù)檢驗，如秩和檢驗等；若數(shù)據(jù)經(jīng)某種變量變換后滿足參數(shù)檢驗的前提條件，可對變換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)檢驗。(2)

5、選用參數(shù)檢驗時，要根據(jù)試驗因素的個數(shù)和水平?jīng)Q定是采用t檢驗還是方差檢驗。若資料為單因素兩水平，用t檢驗，若屬單因素K水平(K>3)或兩個及兩個以上因素的設(shè)計,必須用方差檢驗。4. t檢驗：-II、III期新藥臨床試驗中，定量資料的分析基本用t檢驗。(1) 成組設(shè)計定量資料：如比較試驗組與對照組某項定量指標(biāo)治療情況，為成組設(shè)計定量資料，用t檢驗。-但當(dāng)資料符合正態(tài)分布而方差不齊時，用t'檢驗，若樣本數(shù)n較大時，用U檢驗。(2) 配對設(shè)計定量資料：如比較試驗組或?qū)φ战M各組中某項指標(biāo)治療前后的改善情況，即為配對設(shè)計定量資料，用配對的t檢驗。(3) 單組設(shè)計定量資料：在臨床試驗研究中少用

6、。5. 方差分析：-I期臨床試驗中分析受試者用藥后各觀察時點的體溫、血壓、呼吸、心率等指標(biāo)的變化有無顯著性差異，這種資料為方差分析中配伍組設(shè)計類型，需選擇方差分析。若各時間點總體均數(shù)之間的差別有顯著性時，再用q檢驗等進(jìn)行多個均數(shù)之間的兩兩比較。6. 定量資料統(tǒng)計分析中注意事項(1) 不可忽視t檢驗和方差分析的前提條件;進(jìn)彳丁t檢驗時,資料一定要服從正態(tài)分布并滿足方差齊性。這是因為必須在這樣的前提下所計算出的t統(tǒng)計量才服從t分布。而t檢驗正是以t分布作為其理論依據(jù)的檢驗方法。-方差分析與t檢驗的前提條件相同。(2) 根據(jù)不同的試驗設(shè)計類型選擇相應(yīng)的檢驗統(tǒng)計量：若資料為單因素兩水平，就有配對設(shè)計和

7、成組設(shè)計之分，相應(yīng)地其t檢驗的公式也不同，而單因素K水平的設(shè)計(K>3)、隨機化區(qū)組設(shè)計、析因設(shè)計、正交設(shè)計、拉丁方設(shè)計等均有與其相應(yīng)的方差分析模型，要正確選用。(3) 不可用t檢驗代替方差分析：-若錯誤地用t檢驗代替方差分析，不僅無法分析因素之間交互作用的大小，而且由于選用的數(shù)學(xué)模型與設(shè)計類型不匹配，易得出錯誤結(jié)論。統(tǒng)計分析的質(zhì)量控制-統(tǒng)計資料的質(zhì)量是進(jìn)行正確的統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到統(tǒng)計推斷的科學(xué)性和可靠性。1. 資料的完整性和準(zhǔn)確性-嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)得臨床試驗方案、完善得臨床試驗觀察表格以及良好的臨床試驗監(jiān)督和質(zhì)量控制是保證資料完整、準(zhǔn)確的前提，資料統(tǒng)計階段科學(xué)、妥善地處理數(shù)據(jù)是保證資

8、料完整和準(zhǔn)確的關(guān)鍵。(1)缺失值和異常值的處理：-當(dāng)數(shù)據(jù)過分地偏大或偏小時，不可盲目舍棄，要查明原因，如果屬于過失誤差，立即校正，若非過失誤差，可用統(tǒng)計方法(X±3S)檢查，決定是否應(yīng)當(dāng)舍棄。用統(tǒng)計方法舍棄數(shù)據(jù)的前提是該指標(biāo)的取值在總體中呈正態(tài)分布，且樣本數(shù)n10。若原始記錄中數(shù)據(jù)有遺漏，要如實反應(yīng)，不可隨意添加。(2)不可任意取舍病例:-要嚴(yán)格按病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)判斷病例是否納入統(tǒng)計，不得根據(jù)研究結(jié)果是否符合研究者的主觀愿望而取舍病例。對于失訪病例，要查明原因，判斷是否與藥物的有效性及安全性有關(guān)。2. 組間均衡性的考察：-組間均衡性是指試驗組與對照組除處理因素外，其它與疾病有關(guān)

9、的重要臨床特征及可能影M向疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的因素保持一致，這是用統(tǒng)計方法分析、比較試驗藥與對照藥療效和安全性優(yōu)劣的前提。因為統(tǒng)計學(xué)的顯著性檢驗是建立在樣本的隨機性和資料的均衡性的基礎(chǔ)上的。在對試驗藥與對照藥的療效進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析時，必須進(jìn)行療前均衡性的比較。所采用的統(tǒng)計分析方法要根據(jù)分析變量是定性資料還是定量資料來確定，方法同前述。3. 統(tǒng)計結(jié)果的解釋與表達(dá)要準(zhǔn)確：(1)了解PV0.01與PV0.05的真正含義：-統(tǒng)計學(xué)上根據(jù)假設(shè)檢驗原理推算出來的P值，表示拒絕特定的零假設(shè)可能犯陽性錯誤的概率的理論值，它的大小不反映對比的兩者之間差別的程度大小。如比較甲、乙兩種藥物的療效時(假定甲優(yōu)于乙)，若

10、得到PV0.01,則認(rèn)為甲藥非常顯著地優(yōu)于乙藥，若得到PV0.05,則認(rèn)為甲藥顯著地優(yōu)于乙藥，這是錯誤的。(2) 選擇標(biāo)準(zhǔn)差(S)還是標(biāo)準(zhǔn)誤(Sx)-當(dāng)資料符合正態(tài)分布時，X土S或X土Sx均可表達(dá)定量資料的結(jié)果，但含義是不同的。X土S反映觀察值在樣本均值附近波動的大小，而x土Sx即可信區(qū)間反映樣本均值于整體均值的接近程度，并且隱含著總體均值會以一定的概率落入x土Sx的范圍。當(dāng)資料服從偏態(tài)分布時，為了使結(jié)果看起來誤差較小，特意選用X土Sx是不對的。(3) 表達(dá)假設(shè)檢驗結(jié)果的正確方法：-完整地表達(dá)假設(shè)檢驗結(jié)果的正確方法包括所選用的統(tǒng)計方法，統(tǒng)計量的具體值及自由度，假設(shè)檢驗的具體P值及統(tǒng)計學(xué)結(jié)論、臨床意義。這樣統(tǒng)計分析結(jié)果才完善、清晰、透徹。(4) 選擇分析對象的數(shù)據(jù)集來進(jìn)行統(tǒng)計分析包括:全