hypoxia山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室

1、hypoxia王婧婧山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室氧氣的獲得和利用:ventilationgas exchangeinternal respirationexternal respirationairalveoliAlveolar capillaryGas transportTissue cellsConcept運(yùn)送氧或利用氧發(fā)生障礙時(shí)，機(jī)體發(fā)生功能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的病理過(guò)程.Tissue cells cant obtain enough oxygen or cant fully utilize oxygen metabolic, functional and structural cha

2、ngesParameters of blood gas1. Partial pressure of O2 PO22. O2 capacity CO2 max 3. O2 contentCO24. O2 saturation SO2 1. Partial pressure of O2PO2溶解在血液中的氧所產(chǎn)生的張力。The pressure or tension produced by physically dissolved O2 in the blood.Normal: PaO2: 100 mmHg 吸入氣氧分壓Influenced by: the oxygen pressure in t

3、he inhalied air extra-respiration Normal: PvO2: 40 mmHg Influenced by intra-respiration 2. O2 capacity CO2 max100 ml 血液中的Hb被氧充分飽和時(shí)的最大攜氧量 Maximum amount of O2 that can be combined chemically with the Hb in 100 ml blood. Normal: 20 ml/dl (15g Hb/100 ml blood ) Influenced by the amount of quality and q

4、uantity of Hb100 ml Hb的實(shí)際攜氧量 The concentration of O2 in a blood sampleNormal: CaO2: 19 ml/dl, CvO2: 14 ml/dl3. O2 content CO2Influenced by the PO2 and CO2 maxThe difference between CaO2 and CvO2動(dòng)靜脈血氧差: 動(dòng)脈血氧含量 - 靜脈血氧含量19ml/dl14ml/dl5ml/dlO2O2O2O2O2AVCaO2 - CvO2Reflect the oxygen consumption rate of t

5、he tissue.4. O2 saturation SO2 Normal： SaO2 95% SvO2 75%Influenced by the PO2指Hb結(jié)合氧的百分?jǐn)?shù)Amount of oxygen actually combined with Hb, expressed as a percentage of oxygen capacity.CO2 O2 of physical solutionCO2 max100%= 2,3-DPG2,3-DPGP50HypoxiaIntroductionClassification, etiology and pathogenesisFunctio

6、nal and metabolic changesFactors involved in tolerance to hypoxiaOxygen treatment and oxygen toxicityAirGas transport+Hb circulationTissue cellsExternal respirationClassification血液性缺氧Hemic hypoxia循環(huán)性缺氧Circulatory hypoxia低張性缺氧Hypotonic hypoxia組織性缺氧Histogenoushypoxia低張性缺氧Hypotonic hypoxia血液性缺氧Hemic hy

7、poxia循環(huán)性缺氧Circulatory hypoxia組織性缺氧Histogenoushypoxia 1. Hypotonic hypoxia PaO2 Causes : 1) PiO2: high altitude (30004000m)海拔高度 大氣壓 PiO2 PAO2 SO2 (m) (mmHg) (mmHg) (mmHg) %海平面 760 159 105 951000 680 140 90 942000 600 125 70 923000 530 110 62 905000 405 85 45 75 366 74 40 708000 270 56 30 50 氧分壓與氧飽和度的

8、關(guān)系 氧離曲線2040608010020406080100氧飽和度%氧分壓 (mmHg)pH2,3-DPGTemp NO 3000 m呼吸中樞抑制脊髓高位損傷脊髓前角細(xì)胞受損運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損呼吸肌 無(wú)力彈性阻力增加 胸壁損傷氣道狹窄 或阻塞Hypoventilation2) Dysfunction of external respirationNormal lung bronchial asthma Bronchioles normalPAO2 normalPaO2 normalBronchioles constrictedPAO2 lowPaO2 low表面活性物質(zhì)肺泡血液內(nèi)皮細(xì)胞上皮細(xì)胞基膜O

9、2CO2gas exchange disordersDiffusion disordersVentilation-perfusion mismatchingNormal lung pulmonary edema Bronchioles normalPAO2 normalPaO2 normalPAO2 normalIncreased diffusion distancePaO2 low阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS睡時(shí)上氣道塌陷阻塞引起的呼吸暫停和通氣缺乏、伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白

10、天嗜睡等病征。呼吸暫停是指睡眠過(guò)程中口鼻氣流停止10s. 打鼾打呼嚕打鼾是睡眠期間上呼吸道氣流通過(guò)時(shí)沖擊咽部粘膜邊緣和粘膜外表分泌物引起振動(dòng)而產(chǎn)生的聲音；其部位始至鼻咽直至下咽，包括軟腭、懸雍垂、扁桃體及腭咽弓、腭舌弓、舌根、咽部的肌肉和粘膜，超過(guò)60分貝以上稱為鼾癥，伴有不同程度的缺氧病癥時(shí)也就是睡眠呼吸暫停綜合征。治療：減肥超重可以引起胸壁的肥厚和腹部橫膈向下運(yùn)動(dòng)的阻力，肥胖者的粗頸還可以增加氣道的阻力戒酒飲酒后上呼吸道的肌肉會(huì)放松防止平臥位重力使舌根后墜阻塞呼吸道使用齒具抬高軟腭，將舌根向前推，將下腭向前推手術(shù)等。3) Shunt 靜脈血分流入動(dòng)脈室間隔缺損伴肺動(dòng)脈高壓右向左分流肺動(dòng)脈流

11、出道狹窄；室間隔膜部巨大缺損主動(dòng)脈右移，騎跨于室間隔缺損上方右心室高度肥大及擴(kuò)張 Fallot 四聯(lián)癥發(fā)紺活動(dòng)時(shí)喜歡蹲踞 HbO2HHb2.6g/dl正常5g/dl缺氧發(fā)紺 (cyanosis) 毛細(xì)血管中脫氧血紅蛋白5 g/dl，使皮膚、粘膜呈青紫色.發(fā)紺 (cyanosis) 缺氧不一定有發(fā)紺，發(fā)紺不一定有缺氧。當(dāng)血紅蛋白過(guò)多或過(guò)少 時(shí)，發(fā)紺與缺氧常不一致。例如重度貧血患者，血紅蛋白可降至50 g/L(5 g/dl)以下，出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧，但不會(huì)發(fā)生紫紺。紅細(xì)胞增多病患者，血中復(fù)原血紅蛋白超過(guò)50 g/L (5 g/dl)，出現(xiàn)發(fā)紺，但可無(wú)缺氧病癥。紫紺 與 缺氧的關(guān)系Characterist

12、ics of blood oxygenTypes ofhypoxiaPaO2CO2maxCaO2SaO2CO2(a-v)Hypotonic hypoxiaN (or )(or N) 發(fā)紺慢性代償?60mmHg慢性代償. hemic hypoxiaHb量 ，質(zhì)改變血液攜帶氧的能力或Hb結(jié)合的氧不易釋出組織缺氧isotonic hypoxemia1. Causes : (1)Hb量 anemia anemic hypoxia(2)Hb質(zhì)改變- carboxyhemoglobinemiaCO 中毒Hb + COHb-CO PaO2 SaO2正常1/101/2100O2a.b. CO抑制RBC內(nèi)糖酵解

13、2，3-DPG生成氧解離曲線左移Hb + CO Hb和O2的親和力釋放O2COO2O2O2Hb: 22櫻桃紅色Fe3+不能攜氧 Fe2+-O2不能解離 HbFe3+OH高鐵血紅蛋白血癥methemoglobinemia)Hb-Fe2+HbFe3+OH氧化還原 腸源性紫紺(enterogenous cyanosis) 咖啡色 P50：Hb與O2的親和力異常transfusion of depot blood 2，3-DPGOH-pHRBC內(nèi)2,3-DPG含量第七天可由4.8g/ml降至1.2g/ml Types ofhypoxiaPaO2CO2maxCaO2SaO2CO2A-VHypotonic

14、 hypoxiaN or or NHemic hypoxiaN N NN Characteristics of blood oxygenCO， P50 HbFe3+OHP50Color of skinanemia pale Hb-CO 櫻桃紅HbFe+3-OH 咖啡色 腸源性紫紺(enterogenous cyanosis)無(wú)發(fā)紺. circulatory hypoxiacirculation “hypokinetic hypoxia血液循環(huán)發(fā)生障礙，組織供血量 引起的缺氧.Generalized circulatory deficiency: shock, heart failureLoca

15、l circulatory deficiency: embolism, AS, thrombosisIschemic hypoxia :Congestive hypoxia: 缺血: ischemic hypoxia 淤血: Congestive hypoxia動(dòng)脈靜脈毛細(xì)血管內(nèi)壓動(dòng)脈靜脈毛細(xì)血管內(nèi)壓color of skin: palecolor of skin: cyanosis19ml/dl12ml/dl7ml/dlO2O2O2O2O2AVO2O2O2缺血，淤血血流緩慢血液流經(jīng)cap的時(shí)間細(xì)胞攝氧 CO2a-v單位時(shí)間流經(jīng)組織的總血量 彌散入細(xì)胞的總氧量 氧供Circulatoryhyp

16、oxiaNNNNTypes ofhypoxiaPaO2CO2maxCaO2SaO2CO2A-VHypotonic hypoxiaN or or NHemic hypoxiaN N NN Characteristics of blood oxygen. histogenous hypoxiaInability of the cells to utilize the oxygen 組織細(xì)胞利用氧障礙Causes：(1) “Histotoxic hypoxia 抑制細(xì)胞氧化磷酸化: CN-與線粒體中氧化型細(xì)胞色素氧化酶上Fe3+結(jié)合，使其不能復(fù)原，失去傳遞電子的功能，呼吸鏈中斷砷化物抑制細(xì)胞色素氧化

17、酶、呼吸鏈酶復(fù)合物、丙酮酸氧化酶甲醇通過(guò)其氧化產(chǎn)物甲醛與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，導(dǎo)致呼吸鏈中斷(2) Mitochondria injury: endotoxin, radioactive substances, OFR(3) Vitamin deficiency: VitB1, VitPP Result : CvO2 CO2a-vColor of skin:HbO2玫瑰色CirculatoryhypoxiaNNNNTypes ofhypoxiaPaO2CO2maxCO2SaO2CO2A-VHypotonic hypoxiaN or or NHemic hypoxiaN N NN Characte

18、ristics of blood oxygenHistogenoushypoxiaNNNN失血性休克Hb肺淤血、水腫循環(huán)障礙Hemic hypoxiaHypotonic hypoxiaCirculatory hypoxia臨床上常為混合性缺氧HypoxiaIntroductionClassification, etiology and pathogenesisFunctional and metabolic changesFactors involved in tolerance to hypoxiaOxygen treatment and oxygen toxicityHypotonic h

19、ypoxia1.Respiratory systemCompensatory response PaO2 60mmHg peripheral chemoreceptor H+ central chemoreceptor alveolar ventilation PaO2 PaCO2 limit) Respiratory rate and depth 胸內(nèi)負(fù)壓 靜脈回流 心輸出量和肺血流量 有利于氧的攝取和運(yùn)輸?shù)蛷埿匀毖跻鸬姆瓮庾兓c缺氧持續(xù)的時(shí)間有關(guān)4000m高原：當(dāng)天：通氣量?jī)H增加65%低碳酸血癥，呼堿限制2-3天：通氣量增加5-7倍呼堿腎代償久居：通氣量增加15%外周化學(xué)感受器的敏感性

20、肺通氣量增加是急性缺氧最重要的代償性反響但：肺通氣 耗氧量2 Injured Manifestations急性低張性缺氧高原性肺水腫 快速登上4000米以上的高原，可在14天發(fā)生肺水腫，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、血性泡沫痰、肺部有濕羅音、皮膚粘膜發(fā)紺、頭痛等。男性發(fā)病率明顯高于女性。缺氧、寒冷和勞累是主要誘因。輕微高原病病癥如頭疼、惡心及睡眠障礙等多在到達(dá)高原后的第二天至第四天出現(xiàn)。干咳是較早的表現(xiàn)，其發(fā)生可先于肺部羅音的出現(xiàn)。其它常見的臨床表現(xiàn)有心動(dòng)過(guò)速、低熱、胸痛及白色泡沫痰甚至咯血。局部患者病情進(jìn)行性惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難、精神冷淡等HAPE表現(xiàn)，嚴(yán)重者在數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)呼吸窘迫，發(fā)生急性呼

21、吸衰竭甚至死亡?！胺蝿?dòng)脈高壓 ：缺氧呼吸運(yùn)動(dòng) 胸內(nèi)負(fù)壓 缺氧外周血管收縮回心血量，肺血流量缺氧性肺血管收縮肺循環(huán)阻力 局部收縮較輕或不收縮非炎性漏出炎性因子肺泡毛細(xì)血管膜炎性滲出肺動(dòng)脈高壓cap內(nèi)壓肺水腫中樞性呼吸衰竭PaO2 30mmHg 可直接抑制呼吸中樞 呼吸抑制，呼吸的節(jié)律和頻率不規(guī)那么。2. circulatory system (1) Compensatory response CO 氧的運(yùn)輸a.心率(肺牽張SN興奮b. 心肌收縮性缺氧 SN興奮c. 靜脈回流量呼吸 、心臟 pulmonary vasoconstriction “缺氧性肺血管收縮 以調(diào)整肺內(nèi)不同區(qū)域通氣/血流比 氧

22、的攝取 a.缺氧直接對(duì)VSMC作用：KV，KCa，KATP缺氧 KV K+外流 細(xì)胞膜去極化電壓依賴性Ca2+開放Ca2+內(nèi)流 VSMC收縮血管收縮：肺小動(dòng)脈胞漿游離Ca2+ Kca開放ATP KATP開放 b. 體液因素：縮血管物質(zhì)Ang，ET，TXA2占優(yōu)勢(shì)。c. 交感神經(jīng)作用：肺血管-腎上腺受體密度較高，交感神經(jīng)興奮時(shí)肺小動(dòng)脈收縮。K+外流 血管舒張：心、腦 blood redistribution 保證重要器官的氧供皮膚、腹腔臟器血流交感興奮，受體密度高心、腦血流 局部代謝產(chǎn)物，擴(kuò)血管 心腦血管平滑肌細(xì)胞膜的KCa和KATP開放,鉀外向電流增加，細(xì)胞膜超極化，Ca2+內(nèi)流 。 cajp

23、illary proliferation 長(zhǎng)期缺氧 缺氧誘導(dǎo)因子-1HIF-1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF)基因表達(dá)，尤其是心、腦、骨骼肌毛細(xì)血管增生 氧彌散距離，供氧量2 Injured Manifestations Pulmonary arterial hypertension a. 慢性缺氧 肺血管收縮 肺循環(huán)阻力 肺動(dòng)脈高壓： 抑制肺動(dòng)脈Kv通道m(xù)RNA和蛋白質(zhì)的表達(dá) Kv通道 鈣內(nèi)流 b.鈣內(nèi)流 肺血管重塑：血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞肥大、增 生 血管硬化 持續(xù)的肺動(dòng)脈高壓右心肥大、右心衰 Decreased myocardial contractility and extensibi

24、lity a.缺氧 ATP b.缺氧 ATP 心肌細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙c. 慢性缺氧 RBC ，血粘度d. 嚴(yán)重缺氧心肌收縮蛋白破壞，心肌攣縮或斷裂 Arrhythmia 嚴(yán)重缺氧 細(xì)胞內(nèi)外離子分布異常心動(dòng)過(guò)緩、期前收縮、室顫等 decreased venous return a. 嚴(yán)重缺氧 呼吸中樞受抑制 胸廓運(yùn)動(dòng)減弱 b. 嚴(yán)重而持久的缺氧乳酸、腺苷等擴(kuò)血管產(chǎn)物積累 Hypertension OSAHS睡眠呼吸暫停綜合征引起的高血壓可達(dá) 45% 48% 兒茶酚胺，呼吸暫停，睡眠紊亂血壓升高與 打鼾的嚴(yán)重程度和呼吸暫停時(shí)間呈正比關(guān)系；血壓失去正常的晝夜節(jié)律性變化規(guī)律，出現(xiàn)夜間血壓比白

25、天高，早晨血壓比入睡前高，優(yōu)以舒張壓升高為著，脈壓差減小，白天活動(dòng)后改善了缺氧狀態(tài)，血壓反而降低了；白天伴有嗜睡、頭痛頭暈、乏力、記憶力減退，夜尿增多等； 多見于中老年肥胖男性和更年期婦女； 單純降壓藥物治療很難奏效，必須有效治療 鼾癥后血壓才可能降低或恢復(fù)正常。 3. Hemic system(1) Compensatory response1 Increase of RBC and Hb 急性缺氧：交感神經(jīng)興奮，血液重分布肝、脾儲(chǔ)血釋放 慢性缺氧 腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素 RBC、 Hb 血液的CO2 max和CaO2 組織的供氧量2Rightward shift of oxyhemoglo

26、bin dissociation curve 缺氧 糖無(wú)氧酵解 2, 3-DPG 氧離曲線右移RBC向組織釋放O2的能力 組織的供氧量 原因(1) 2,3-DPG生成缺氧糖酵解HHb結(jié)合 2,3-DPG 游離 糖酵解抑制2,3-DPG原因(2) 2,3-DPG分解pH 2,3-DPG磷酸酶 2,3-DPG分解1122HbO21122HHb2,3-DPG不能結(jié)合2,3-DPG結(jié)合部位2 Injured ManifestationsPO2 0.5 atm 1.肺型氧中毒 (puImonary type of oxygen intoxication) 臨床表現(xiàn)類似支氣管肺炎。正常人吸83、100、2

27、00kPaO2分別在6、4、3h就可出現(xiàn)病癥。開始為鼻粘膜充血，有發(fā)癢感覺。在2OOkPaO2下5一6h即可出現(xiàn)口干、咽痛、咳嗽、胸骨后不適;78h發(fā)生頻繁咳嗽、吸氣時(shí)胸骨后灼痛;910h吸氣時(shí)胸骨后劇痛、難以控制的咳嗽，肺活量(VC)已出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降;l0h以后兩肺可聞及哮鳴音，氣體交換障礙，彌散能力下降16%19%，出現(xiàn)呼吸困難。X線檢查肺紋理明顯增加，進(jìn)而可見片狀陰影;繼之可出現(xiàn)類似大葉性肺炎的嚴(yán)重肺部病變。氧壓愈高這些病癥體征出現(xiàn)的潛伏期愈短。2.腦型 (驚厥型)氧中毒 (cerebral or convulsive type of oxygen intoxication)23

28、個(gè)大氣壓，主要表現(xiàn)為間歇性癲癇樣大發(fā)作。3.眼型氧中毒 (ophthalmo-retinae type of oxygen intoxication)長(zhǎng)時(shí)間吸入708OkPaO2可十分緩慢地發(fā)病，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮。不成熟的組織對(duì)高分壓氧特別敏感，早產(chǎn)嬰兒在恒溫箱內(nèi)吸高分壓氧時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，視網(wǎng)膜有廣泛的血管阻塞、成纖維組織浸潤(rùn)、晶體后纖維增生，可因而致盲。在901OOkPaO2，72h可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離、萎縮，視覺細(xì)胞破壞;隨時(shí)間延長(zhǎng)，有害效應(yīng)可積累。 生理角度看，健康人吸氧是沒(méi)有必要的。氧不能益智，它僅是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)糖氧化代謝的“助燃劑。強(qiáng)度腦力勞動(dòng)時(shí)，腦耗氧量有所增加，但很有限，通過(guò)自主調(diào)節(jié)增加血

29、液即能滿足。對(duì)于健康人來(lái)說(shuō)，要想讓自己更健康，可以經(jīng)常性地進(jìn)行一些有氧運(yùn)動(dòng)，比方游泳、跑步等，以加強(qiáng)心肺功能的鍛煉，提高自己的肺功能，而不是盲目吸氧。 謝謝%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w

30、&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZngOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMa

31、I7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u

32、$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ

33、8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%

34、r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK91A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H

35、5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#

36、pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYjRfOcK9H2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2

37、A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+yrZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQ

38、eNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcG4D1As!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$q

39、YnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G

40、4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qY