臨床醫(yī)學進展回顧參考模板

1、年臨床醫(yī)學進展回顧 風濕病學 北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科 栗占國 栗占國， 現(xiàn)任北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科主任、博士生導師。澳大利亞悉尼大學博士，美國哈佛大學博士后。長期從事風濕病臨床工作，主要研究方向為類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制及免疫治療。為年國家杰出青年基金獲得者。在中華內(nèi)科雜志、中華醫(yī)學雜志、中華風濕病雜志、 及 等雜志發(fā)表中英文論著余篇。主編（譯）或參與編寫了本風濕病及免疫學專著。年以來，風濕病學在臨床診治和基礎研究兩方面均有很大的進展。在臨床上，美國風濕病學會的類風濕性關節(jié)炎治療指南和歐洲干燥綜合征分類標準的提出，以及中華風濕病學會對種風濕病診治指南的制定等均十分引人注目。與此同時，國

2、內(nèi)外在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕性關節(jié)炎等風濕病的發(fā)病機制及治療方法的研究中均有不少新的發(fā)現(xiàn)和進展。本文僅對上述諸方面進行簡要的回顧。一、類風濕性關節(jié)炎 基礎研究類風濕性關節(jié)炎（）基礎研究中的主要進展之一是證明了 細胞在本病發(fā)病機制中的作用。 細胞是維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定的主要調(diào)節(jié)性細胞（）。這種細胞除表達（）外，還顯示、。 細胞不是通過細胞因子發(fā)揮效應，而是通過和靶細胞的直接接觸影響其功能。美國哈佛大學等的研究發(fā)現(xiàn)，患者滑液中的 細胞遠高于外周血。而且，這些 細胞可抑制體外培養(yǎng)和外周血中 細胞的增殖。這種抑制作用與細胞因子的參與無關，而是通過細胞細胞直接作用的結果。該研究提示，這種 細胞可能是患者免

3、疫應答中的一種新的調(diào)節(jié)性細胞。這種細胞與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及細胞分化中的 細胞的作用一致。目前，已有不少研究致力于探討 細胞在患者細胞激活及免疫治療中的作用。 克羅地亞等的一項研究提示，陰性的患者多攜帶*及*基因亞型，并發(fā)現(xiàn)*與的發(fā)病及病情程度有關。最近，國內(nèi)賈園等的研究證明，患者*及*頻率增加。而且，患者的表現(xiàn)為*與*連鎖不平衡，其意義尚待進一步研究。 等對個家系進行了一項大規(guī)模多中心的研究，發(fā)現(xiàn)染色體，及在的頻率增加。這項研究提示，除及之外，其他基因可能也參與了的發(fā)病。 瑞典等的研究提示，型膠原（）肽段的賴氨酸羥基化和糖基化與患者的細胞識別有關。與國外近年來研究的結論類似。這些結果說明蛋白翻

4、譯后修飾可能使的抗原性增強或改變。可以預見，蛋白翻譯后修飾對抗原性的影響將是近年內(nèi)風濕免疫病發(fā)病機制研究中的一個重要領域。國內(nèi)周強及李學義等通過型膠原細胞增殖反應證明，膠原性關節(jié)炎動物及患者體內(nèi)存在反應性細胞，并由此介導了的細胞激活及自身免疫反應。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，去除多肽序列中的被細胞受體識別的氨基酸則可減弱或消除多肽的細胞激活能力。這些結果提示，這種細胞受體特異性氨基酸替換的變構肽可能在抑制 細胞激活中發(fā)揮作用。 臨床診治最近，等在患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種新的自身抗體，稱為抗體。該抗體在患者的陽性率為，特異性為。是一種巨噬細胞特異性蛋白，在滑膜中該蛋白的表達增強，但是，其在發(fā)病機制中的意義尚不

5、清楚。國內(nèi)宣天明等利用雙向電泳結合以及肽指紋譜技術對抗原進行了分析，發(fā)現(xiàn)抗原為至少種蛋白質(zhì)的混合物，其中種與鋅指蛋白有關，種與蛋白激酶有關。由此，為進一步研究在發(fā)病中的作用奠定了基礎。 臨床研究中的主要進展之一是年美國風濕病學會（）發(fā)表修訂的治療指南。與年發(fā)表的第一版類風濕性關節(jié)炎治療指南相比，年治療指南的最突出特點是： （）增加了種二線治療藥物，包括來氟米特、環(huán)孢素、 、米諾環(huán)素。（）將免疫吸附治療作為一種新的方法列入治療指南。從而肯定了免疫吸附在治療中的重要性。 表對年第一版和年修訂的類風濕性關節(jié)炎治療指南進行了比較，以供參考。 表年與年類風濕性關節(jié)炎治療指南的比較1996年2002年藥物

6、維持量藥物維持量HCQ0.2 BidHCQ0.2 BidSSZ1.0 Bid or TidSSZ1.0 Bid or TidMTX7.5-15mg/WMTX7.5-20 mg/WAza50-150mg/dLeflunomide20 mg/d or 10 mg/dD-pen250-750mg/dEtanercept25 mg 2/WGold3 mg BidInfliximab3-10 mg/4-8WMinocycline0.1 BidCyclosporine2.5-4 mg/kg/dImmunoadsorption1/W12Aza50-150 mg/dD-pen250-750 mg/dGold3

7、 mg Bid紅色加粗部分為2002年修訂版中新增加的治療藥物和方法。HCQ，羥氯喹； SSZ，柳氮磺胺吡啶； MTX，甲氨喋呤；Leflunomide，來氟米特；Minocycline，米諾環(huán)素； Cyclosporine，環(huán)孢素； Aza，硫唑嘌呤；D-pen，青霉胺；Gold，金制劑；Immunoadsorption，免疫吸附。 年以來，來氟米特作為二線治療藥物的研究進一步深入。、及等的多項臨床觀察在肯定其療效的同時，發(fā)現(xiàn)來氟米特與、等合用有協(xié)同效果；該藥可能有一定的抗、的作用；療程之初的沖擊量（ 天），在療效上可能并無顯著意義，卻使撤藥率明顯增加；有研究證明每周次給藥，對的療效確切；此

8、外，來氟米特可能無致肺間質(zhì)纖維化作用，與相比是其突出的優(yōu)點。但是，該藥仍是一種新 型免疫抑制劑，其安全性及藥效特點尚需進一步的評價。 英國利茲大學的等的研究發(fā)現(xiàn)，對活動性有明顯的治療效果，其，和的有效率均顯著高于正常對照。隨著療程的延長，療效更加明顯。此外，、，及等新型生物制劑對的治療作用進一步得到肯定，并發(fā)現(xiàn)這些藥物與及來氟米特等可能有協(xié)同治療作用。等進行的一項多中心雙盲對照試驗表明，人化抗受體單抗對有顯著療效，在治療周時的關節(jié)腫脹及疼痛的緩解率分別為和，無嚴重的不良反應。 新型抑制劑如（）及（）等相繼上市或進入臨床試驗階段。大量臨床研究表明，這些藥物療效肯定，不良反應較少，是一類應用前景廣

9、闊的非類固醇類抗炎藥。二、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 基礎研究 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的研究中，英國等報告，基因缺陷可能與部分的發(fā)病有關，這類患者大多數(shù)病情頑固。但是，經(jīng)替代治療可使病情緩解。等發(fā)現(xiàn)鏈表達缺陷或減低可能參與了的發(fā)生及病情演變。但是，表達減低的原因尚不清楚。表達異常是否介導發(fā)病的始動因素尚待研究。 此外，最近的不少研究提示、及基因的過度表達或缺陷可能與的發(fā)生有關。有研究發(fā)現(xiàn)，抗抗體的產(chǎn)生與和基因有關。國內(nèi)沈南等的研究證明，染色體，位點、及等在患者存在連鎖不平衡或缺陷。由此可見，多種基因異?；蛉毕菥赡芘c的發(fā)病有關。但是，這些基因在發(fā)病中的作用機制仍不清楚。 最近的不少研究提示，核小體及雙鏈

10、可能與的發(fā)病及病理變化直接相關，并成為一年多來研究中最為活躍的領域。及等發(fā)現(xiàn)，患者細胞凋亡異常導致的核小體過度釋放很可能是本病免疫異常的主要誘發(fā)環(huán)節(jié)之一。核小體內(nèi)組蛋白可刺激患者的細胞增殖。由此證明，患者體內(nèi)攜帶核小體（組蛋白）反應性細胞。等發(fā)現(xiàn)抗體免疫球蛋白重鏈區(qū)的精氨酸與分子結合及其致病特性密切相關。而且，核小體抗體及抗體的產(chǎn)生是細胞（如角質(zhì)細胞）內(nèi)凋亡異常及凋亡產(chǎn)物清除障礙的結果。 臨床診治最近，國內(nèi)外的多項研究提示，抗核小體抗體（）在的特異性為，敏感性為，該抗體與病情活動性及狼瘡性腎炎的發(fā)生明顯相關。在抗體、抗體、抗體及組蛋白抗體陰性的患者中，的陽性率分別達到，和。因此，與上述抗體同時

11、測定可以明顯提高患者的抗體檢出率。 臨床上，環(huán)磷酰胺小劑量沖擊治療腎炎是逐漸被認可的一種有效治療方法。最近，澳大利亞等對例腎炎患者進行了隨機開放性小劑量沖擊治療研究，其中例采用 ，靜脈注射每周次，連續(xù)個月，然后改為每周次，連續(xù)個月。另外例則常規(guī)給予 ，每周次。連續(xù)個月。療程結束時對評分及不良反應等進行評價。結果表明，兩組患者的評分均有明顯改善，兩組間無明顯差異。但是，小劑量沖擊組不良反應（如惡心、食欲下降、脫發(fā)、白細胞減少、血小板減少及轉氨酶升高等）的發(fā)生率顯著低于常規(guī)（ ）治療組。由此可見，小劑量沖擊對腎炎的治療效果與常規(guī)治療類似，不良反應明顯減少。研究者認為，小劑量沖擊是一種值得推薦的治療

12、方法。 等應用環(huán)孢素（）對例狼瘡性腎炎的患者進行了治療，的平均劑量為 ，同時并用潑尼松 漸減至 ，療程為個月。治療個月時，例患者病情緩解。個月時，例患者完全緩解。研究者認為，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的一種有效的治療藥物，尤其對治療無效或不能耐受者較為適用。這一結果與近年來多數(shù)研究的結論一致。（未完待續(xù)） 年臨床醫(yī)學進展回顧老年性疾病 中國中醫(yī)研究院老年醫(yī)學研究所 李立志 陳可冀李立志，中國中醫(yī)研究院老年醫(yī)學研究所副主任醫(yī)師。年留學日本。曾參加國家“九五”科技攻關研究項目，現(xiàn)師承中國科學院院士、中國中醫(yī)研究院陳可冀教授，從事老年性心血管疾病的臨床及研究工作。 一、老年期癡呆 年沒有進一步全國范圍老年

13、期癡呆的患病率調(diào)查資料發(fā)表。一項調(diào)查顯示例歲及以上北京城鄉(xiāng)老年人中患癡呆者例占標化患病率為。老年期癡呆中阿爾茨海默病（ ）占血管性癡呆（）占混合型為其他癡呆占。利用原子吸收光譜法對缺血性腦卒中不論有無癡呆病人腦脊液中鋁含量進行測定并用韋氏智力量表及長谷川簡易量表檢測病人智能，其結果表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)鋁中毒可能是及的共同病因之一。 采用放射免疫分析法（）檢測臨床診斷為、及缺血性腦血管病患者的血清淀粉樣蛋白（）、轉化生長因子和胰島素樣生長因子的水平同時與健康對照組比較，結果顯示，水平增高可能是和發(fā)病的危險因素；和增多可能與引起和的神經(jīng)元毒性作用進而導致癡呆有關；與、密切相關在老年斑形成過程中可能起

14、重要作用。 另外，一項探討型糖尿病患者水平及其與胰島素抵抗的關系研究發(fā)現(xiàn)：患者明顯高于健康人；患者組與空腹血糖、空腹胰島素及糖化血紅蛋白水平呈正相關分別 、和；與胰島素敏感指數(shù)呈顯著負相關；與病程、總膽固醇、甘油三酯無明顯相關性均。此結果提示型患者存在表達增加，可能起促發(fā)作用型與可能有一個共同的病理機制，參與了此機制。 在的診斷方面，腦單光子體層攝影術及磁共振顯像的應用價值受到重視。有人認為該項技術在臨床上可闡釋的部分病理機制，并能對其進行有效的疾病程度分類。有研究者采用測定、多發(fā)性梗死性癡呆及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者腦脊液中蛋白含量，證實腦脊液蛋白的升高有助于的診斷和鑒別診斷。例患者的局部腦血流

15、灌注顯像結果證實，與無癡呆老年人相比患者出現(xiàn)大腦各葉的血流灌注減少其左側顳葉的灌注不良重于右側。因此提示在診斷中具有一定輔助意義。 關于的治療研究，利用體外培養(yǎng)的表現(xiàn)出神經(jīng)細胞的特性，用誘導細胞凋亡建立神經(jīng)細胞毒性作用的模型的研究中研究者探索了堿性成纖維細胞生長因子（）對作用和治療的機制，并認為能抑制對神經(jīng)細胞的毒性作用其機制可能是通過調(diào)控凋亡相關基因及的表達而得以實現(xiàn)。另外，吲哚美辛被證實能顯著抑制大鼠炎癥病理模型中誘導的海馬炎癥損傷反應，因而支持的抗炎治療假說。 在的中西醫(yī)結合研究領域，人們注意到應用中藥復方補腎益智方可以減輕細胞對的神經(jīng)毒性反應表明該方能拮抗的病理發(fā)展并通過提高神經(jīng)遞質(zhì)釋

16、放能力發(fā)揮對的治療作用。一項觀察對培養(yǎng)引致的神經(jīng)元毒性損傷及大黃素的保護作用的研究，支持大黃素是一種重要的抗老年癡呆中藥單體的假說。 今年，在改進研究方法方面也取得了不少成績。如半乳糖致原代培養(yǎng)神經(jīng)元損傷模型、疊氮鈉致神經(jīng)細胞損傷模型的建立等，使的模型更穩(wěn)定、觀察指標更敏感、更符合相關的病理改變；銀染色法在及其他變性型癡呆病人的病理診斷上的應用能提高其病理診斷水平。 二、老年性心血管系統(tǒng)疾病 在老年冠心病診療方面取得的主要進展有：一項關于高齡老年冠心病患者冠狀動脈病變的造影特點研究得出結論，高齡老年組（年齡歲）以左主干病變?yōu)橹?，且側枝循環(huán)較豐富；高血壓、糖尿病及心肌梗死的病程對冠狀動脈病變程度

17、具有重要影響。應用高分辨超聲檢測技術觀察老年冠心病患者的頸動脈內(nèi)中膜厚度及高脂餐后肱動脈舒張功能的研究提示，老年冠心病患者存在著嚴重的頸動脈粥樣硬化與血管舒張功能失調(diào)，高脂餐后血管舒張功能的進一步減弱，可能是急性冠狀動脈事件的重要原因之一。 有學者通過研究，探討了非體外循環(huán)冠脈搭橋術（），在歲及以上老年冠心病患者中的可行性及優(yōu)越性，認為手術對歲老年冠心病患者同樣安全可行，臨床效果好。另有人評價了老年急性心肌梗死患者急診冠狀動脈支架置入術的臨床應用療效和安全性，提示急診支架置入術對老年患者有理想的即刻和長期療效。 關于老年性高血壓研究表明，動態(tài)血壓監(jiān)測有助于老年性高血壓的早期診斷、嚴重程度的判定

18、和指導高血壓治療。尿微量蛋白在老年性高血壓病腎功能受損時較腎功能指標如血尿素氮、肌酐改變出現(xiàn)早，是診斷腎功能早期損害的敏感指標。 對老年性高血壓吲達帕胺和比索洛爾被證實系有效而安全的治療藥物，而對肥胖的老年高血壓病人，尼群地平效果較好，因其能減少胰島細胞釋放及，且可改善老年肥胖高血壓患者的胰島素敏感性。 多篇文獻介紹了彩色多普勒超聲心動圖診斷老年性退行性心瓣膜病的結果研究者發(fā)現(xiàn)老年退行性心瓣膜病的患病年齡有提前傾向，常伴發(fā)高血壓、高血脂及冠心病。隨著年齡增長老年心瓣膜退行性病變發(fā)病率越高瓣膜鈣化程度越嚴重累及瓣膜越多瓣膜鈣化以主動脈瓣及二尖瓣環(huán)發(fā)生率最高單純?nèi)獍戥h(huán)及肺動脈瓣受累較少均與其它瓣

19、膜受累并存。老年性瓣膜退行性病變起病隱匿臨床缺乏特征性的癥狀和體征易漏診其臨床診斷現(xiàn)主要依賴超聲心動圖檢查。三、老年性骨質(zhì)疏松癥 中國人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥建議診斷標準已經(jīng)制定。結合年我國第五次人口普查的結果推測原發(fā)性骨質(zhì)疏松人數(shù)約為萬人約占總人口的。關于老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因，一項老年性骨質(zhì)疏松患者松質(zhì)骨中骨形成蛋白（）及骨形成蛋白 基因表達的研究發(fā)現(xiàn)，老年性骨質(zhì)疏松癥患者松質(zhì)骨中及表達明顯降低這可能是老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一。 對老年性骨質(zhì)疏松癥患者 在傳統(tǒng)的正位腰椎骨密度測定的基礎上，應加作腰椎側位骨密度測定以減少漏診。 在治療方面，有報道稱，脈沖電磁場可使所有患者疼痛明顯減輕，患者

20、骨密度提高以上。另外，阿侖膦酸鈉聯(lián)合用鈣爾奇 ，連續(xù)服用個月，可使腰椎獲顯著性的進行性上升。四、老年性白內(nèi)障 目前尚缺乏全國老年性白內(nèi)障的分布資料。據(jù)對成都城鄉(xiāng)例歲及其以上老年人的問卷調(diào)查和體檢結果，老年性白內(nèi)障城市患病率為農(nóng)村患病率為女性患病率高于男性且患病率隨年齡增加而上升。既往診斷率低于現(xiàn)患率農(nóng)村尤為顯著。 文獻報道，老年性白內(nèi)障超聲乳化摘除并置入人工晶體術的臨床療效術后天、個月及個月視力者能達、及左右。說明超聲乳化手術給患者造成的痛苦小手術順利術后恢復快視力提高理想不會對角膜上皮造成損傷。 在超聲乳化白內(nèi)障吸除手術的切口選擇上，有學者經(jīng)臨床研究認為，“”形鞏膜隧道切口超聲乳化白內(nèi)障吸除

21、術與鞏膜隧道切口手術的療效基本相同而且操作簡便、安全手術費用低廉。此外，小切口線切核非超聲乳化白內(nèi)障摘除術被認為是一種更為有效的非超聲乳化小切口治療白內(nèi)障術式，具有切口小、創(chuàng)傷小、視力恢復快等優(yōu)點還具有對眼角膜內(nèi)皮組織損傷小和能夠摘除各種硬核白內(nèi)障的特點。無論何種手術方式，有效保護角膜內(nèi)皮均十分重要。術前作角膜內(nèi)皮顯微鏡檢查及術前術后的角膜內(nèi)皮細胞測定對掌握手術適應證及評判手術預后有意義。 圍繞老年性白內(nèi)障摘除術，一些新技術、新儀器的應用對減少手術并發(fā)癥有益。如灌注液加深前房替代縮瞳藥物用于人工晶狀體置入術可明顯減輕虹膜反應；光學相干生物測量儀在測量人工晶體度數(shù)上的應用具有非接觸性、高準確性、

22、安全而病人易于接受的特點；光學相干斷層成像術用于觀察超聲乳化白內(nèi)障吸除術后黃斑變化，可更好地預測術后視功能的恢復。 五、老年性黃斑變性 老年性黃斑變性（是老年人最常見的致盲眼病之一，在我國的發(fā)病率逐年升高其確切的發(fā)病機制尚不清治療手段有限。一項圖形視誘發(fā)電位、定量靜態(tài)視野在早期診斷中應用的研究得出結論，視力、電生理學、視野等檢查方法可從不同側面揭示視功能損害的程度三種檢查結果相關。多種檢查方法聯(lián)合應用有助于早期診斷電生理方法檢查在早期診斷中可通過改變刺激條件提高診斷的敏感性。應用多焦視網(wǎng)膜電圖（）觀察視網(wǎng)膜功能對評價后極部尤其是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能有獨特作用其優(yōu)越性大于全視野。 患者行眼底熒光血管

23、造影，可反映活體視網(wǎng)膜大血管至毛細血管水平的病變特征、位置、大小、形態(tài)，對早期診斷有一定的價值。在的治療上，有人證實施圖倫滴眼劑可改善眼血流動力學，部分病人視力可獲提高。年臨床醫(yī)學進展回顧肺癌綜合治療 中山大學肺癌研究中心 吳一龍 作者簡歷 吳一龍，男，中山大學腫瘤學教授、肺癌研究中心主任、附屬三院院長、循證醫(yī)學雜志主編。 曾在德國進修肺癌、乳腺癌的診斷與外科治療，主要研究方向為以手術為主的肺癌多學科綜合治療。年當選為中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會主任委員，為全國該領域的學術帶頭人之一。對篩查發(fā)現(xiàn)早期肺癌的治療 最近應用低劑量螺旋掃描篩查技術，使肺癌的早期診斷成為可能。由此發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤位于肺外

24、周、直徑小于，的腫瘤可通過充分的手術切除治愈。對這些腫瘤是使用肺葉切除，還是選擇更局限的切除或其它無創(chuàng)性模式如放射治療尚有待確定。然而，即使是的腫瘤，也有約的患者出現(xiàn)了淋巴結轉移，因此，超過的腫瘤不適于局部切除和放射治療，需行解剖性切除以保證徹底清除。 腫瘤越小，采用非手術方法局部完全控制的機會越大。隨著立體定向放射治療和三維適形放射治療的臨床應用，可以將體外極高劑量的放射線精確地照射在腫瘤上，而對正常的肺組織無明顯損害。近年來，也有于術中或經(jīng)皮射頻消融治療小腫瘤的報告。應對這些治療方法進行研究，以明確這些治療手段對早期腫瘤、尤其是篩查發(fā)現(xiàn)小于的腫瘤的治療效果。 早期的近端氣管支氣管原位癌確實

25、無須外科治療。應用電凝療法、：激光凝固治療，以及通過血卟啉反應破壞腫瘤，這些方法都相當成功，而且腫瘤復發(fā)率也很低。但必須對患者進行密切觀察以防局部復發(fā)。同樣，支氣管內(nèi)近距離放射治療，尤其是周以上、分次治療的、高劑量近距離放射治療，也能成功治療早期浸潤性肺癌。當然，病變范圍超過原位肺癌，治療的金標準仍然是外科手術。大多數(shù)這些早期腫瘤是鱗狀細胞癌，完全性外科切除的年生存率幾乎可達。值得注意的是，在這些患者中，進一步觀察發(fā)現(xiàn)，這些局部癌變具有發(fā)生多原發(fā)癌的危險，因此，保守而又能夠治愈這類腫瘤的手段就具有特別意義。肺癌縱隔淋巴結清掃 關于非小細胞肺癌是否需要進行行系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃術的爭論，在本年度

26、有了較為一致的意見。吳一龍等進行的隨機對照研究，將例肺癌病人隨機分為系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃術和縱隔淋巴結采樣術，前者是將氣管支氣管周圍縱隔內(nèi)的淋巴結連同脂肪組織作整塊切除；后者是僅對肉眼可見的、有可疑轉移的淋巴結施行切除。結果顯示，系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃術的中位生存時間為個月，采樣術為個月，年生存率在期分別為和； 期為和；期為和，差別均有統(tǒng)計學上的意義。楊浩賢等人收集了文獻上所有有關縱隔淋巴結系統(tǒng)清掃與否的臨床隨機對照研究，并做了詳盡的薈萃分析，總樣本量達例，其中縱隔淋巴結清掃組例，死亡例，縱隔淋巴結采樣組例，死亡例，合并，的可信區(qū)間為，其結論是，與肺葉全肺切除加縱隔淋巴結采樣術相比，肺葉全肺切除

27、加縱隔淋巴結清掃術可以延長患者的生存期，降低的死亡危險。這兩篇可信度高的文獻提示，在臨床實踐中，肺葉全肺切除加縱隔淋巴結清掃術應成為肺癌外科治療的標準術式。最近美國腫瘤外科組 ，也啟動了這一項目的多中心臨床期研究，相信其結果將會給我們提供可信度更高的證據(jù)，來回答早期非小細胞肺癌是否需要進行系統(tǒng)的縱隔淋巴結清掃術的爭論。 肺癌的術前術后輔助治療 在早期可切除的非小細胞肺癌（）的綜合治療上，很多學者嘗試通過術后輔助和術前新輔助化療或放療來提高可切除的患者的生存率。但術后放化療的隨機臨床對照試驗至今令人失望，大多數(shù)的試驗都證實它們沒有帶來生存的益處。繼去年日本和德國在美國臨床腫瘤學會（）大會上報道了

28、肺癌術后輔助化療失敗的期臨床研究結果后，年意大利的 也發(fā)表了他們的期臨床研究最后結果：例（）、 、 期非小細胞肺癌病人，被隨機分為術后個周期的化療組絲裂霉素第天；長春地辛 第和第天；順鉑第天，周重復和單獨手術組，經(jīng)過隨訪中位數(shù)個月，化療組死亡例，單獨手術組死亡例。兩組病人的中位生存期和無瘤生存期均無統(tǒng)計學意義上的差別。多次出現(xiàn)的術后輔助化療隨機對照研究的陰性結果，確實值得我們深思，將第二代化療方案用于完全切除術后的肺癌病人，應考慮是否存在過度治療的問題。 術前化療或放療則有助于改善期患者的生存狀態(tài)。法國等完成的例早期非小細胞肺癌術前化療的、期臨床隨機對照試驗，比較了術前個周期的方案手術與單獨手

29、術在臨床、和期患者中的作用。應用術前化療其中位生存期有所提高個月對個月，而且術前化療組的無病進展期明顯延長。、期患者的死亡危險明顯下降危險比為 （為）。其他早期誘導化療的研究日前仍在進行中。肺腫瘤組進行的一個期臨床試驗，評估了術前泰素伯爾定化療的可行性及安全性，以進一步提高生存率。幾乎所有的病人都完成了計劃的誘導化療，而不到一半的病人完成了術后化療?；谝陨腺Y料，美國西南腫瘤學研究組（）正在進行的“”試驗，比較了例、和 患者，術前接受個周期的紫杉醇卡鉑誘導化療，與單獨手術的臨床隨機對照研究，這個以第三代肺癌化療方案為新輔助化療方案的試驗，將有助于明確化療在、和期患者中的作用。NSCLC個體化化

30、療的分子預測 通過檢測肺癌組織標本中的某些基因突變，可以預測肺癌對某些化療藥物的敏感性。西班牙的通過定量（聚合酶鏈反應）分析肺癌石蠟包埋組織切片中交叉補償基因（）、微管蛋白的表達，發(fā)現(xiàn) 高表達者，抵抗鉑類化療，生存率低于低表達者。微管蛋白高表達則對紫杉醇的敏感性下降，微管蛋白的水平影響了用紫杉醇或卡鉑方案的疾病進展時間。目前正在進行的一個名為“基因型國際肺癌實驗” ，很有意思地設計了根據(jù)和微管蛋白的表達，來選擇化療方案的臨床隨機對照研究：將晚期隨機分為兩組，對照組為多烯紫杉醇順鉑組，研究組根據(jù)情況細分為組，如果和微管蛋白均呈陽性的，選擇吉西他濱伊立替康方案；如果兩者均呈陰性的，選擇多烯紫杉醇順

31、鉑方案；如果陽性而微管蛋白陰性，選擇多烯紫杉醇吉西他濱；如果陰性而微管蛋白陽性，選擇吉西他濱順鉑。這一實驗結果，將告訴我們個體化化療分子預測的可行性，也將為術前或術后輔助化療的方案選擇提供強有力的證據(jù)。ZD1839（Iressa）的新結果 是一種口服的、選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，在臨床前的研究中已被發(fā)現(xiàn)可抑制許多類型腫瘤細胞的生長，特別是在患者中，與化療聯(lián)用增加了療效。 年年會首次報告了有關治療病人的研究。是一個關于至少曾接受過一個含鉑方案化療的病人的隨機研究。研究把曾接受過兩個方案至少一個含鉑，另一個必須包括紫杉特爾化療的病人隨機化分組。兩個研究中的病人都分別隨機地給予每天或的

32、。這兩個研究均進行生活質(zhì)量評價。（結果見表） 表 對曾治療過的肺癌的研究 劑量病人數(shù)目期癥狀控制有效率生存期中位數(shù)個月個月個月個月 研究意義重大，一項對例患者的研究結果顯示，癥狀改善的時間中位數(shù)為天，腫瘤控制率高于；生存時間中位數(shù)為個月；年生存率為。這兩個研究確定了的最佳劑量為每日口服，也確定了在難治性治療上的效果。但在歐洲腫瘤內(nèi)科年會上公布的和研究，卻否定了萬眾期待的和化療聯(lián)合應用的效果。這兩個大規(guī)模的期臨床試驗，將紫杉醇、卡鉑或吉西他濱、順鉑和或安慰劑聯(lián)合應用，結果顯示，在中位生存期和年生存率上的差異均無統(tǒng)計學上的意義。這項納入例病例的全球性大合作臨床研究，為我們提出了肺癌靶向治療乃至化療

33、的許多問題。就目前的研究結果看，適合于難治性的線甚至線治療，不適于和化療聯(lián)合應用。至于單獨用藥的鞏固治療，包括術后的輔助治療則在繼續(xù)研究中。 年臨床醫(yī)學進展回顧毒癮醫(yī)學 寧波戒毒研究中心 楊國棟 楊國棟，男，年出生，籍貫泰州市。浙江醫(yī)科大學畢業(yè)，研究員、博士生導師。寧波戒毒研究中心主任，寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所所長，中國藥物濫用防治協(xié)會常務理事，中國中西醫(yī)結合學會常務理事，中國藥物濫用防治雜志主編，中華內(nèi)科雜志編委。從事莨菪類藥和戒毒研究余年。 一 吸毒的流行病學 上世紀年代中、后期，在我國毒品以海洛因為主。年代中期以來，冰毒、搖頭丸等苯丙胺類興奮劑（）從無到有，迅速蔓延，已播及全國個省市

34、。年登記在冊的吸毒人數(shù)已達萬，年間增長了倍。年月間，公安部抓獲的吸毒者就達萬人，吸食的各類毒品中，海洛因占。最近劉志民等發(fā)表的一項隨機調(diào)查結果顯示，在全國個地區(qū)名治療的吸毒者的平均年齡為歲，其中女性吸毒者占，無業(yè)吸毒者占。主要毒品是海洛因（曾用過占），以燙吸（占）和注射（占）為主。吸毒對家庭經(jīng)濟和婚姻產(chǎn)生嚴重負面影響。戒毒后回到社會，自感最大苦惱的前位因素分別是心理上擺脫不掉“毒癮”、得不到家庭的理解和幫助、毒友引誘、沒有工作和社會歧視。 毒品問題近年巳變成“全球化”問題。我國毒潮猶如脫韁野馬，狂妄不羈，巨額利潤引誘毒品走私集團挺而走險。公安部毒品犯罪發(fā)展趨勢與遏制對策課題研究組認為，我國毒品

35、泛濫尚未越過高峰，就總體而言，至年我國還難從根本上消除毒品禍害。禁毒斗爭難以在短期內(nèi)取得決定性勝利。 目前吸毒具有如下特點：毒品已擴散到社會各個階層，個體經(jīng)營者和低文化者比例較大；各年齡組均波及，呈低齡化趨勢；婦女比重日趨增加；一開始便濫用強作用毒品，并采取危險的靜脈給藥；同時濫用多種毒品的現(xiàn)象較普遍，嚴重損害健康；吸毒者心理脆弱，脫毒后復吸率高；吸毒者為艾滋病病毒感染的高危人群。二 毒癮醫(yī)學研究進展 我國近年毒癮醫(yī)學發(fā)展迅速。國外有學者認為，吸毒是一種腦病，近來有學者又以吸毒成癮與高血壓、哮喘、型糖尿病三個公認的慢性病相比，在遺傳性、個人責任、反復發(fā)作、治療反應等方面有許多相似之處。因此藥物

36、依賴是一種需要醫(yī)藥治療的慢性疾病，這些觀點耐人尋味。藥物依賴研究的熱點和進展主要有：阿片受體及其亞型的發(fā)現(xiàn)和成功地克隆及基因打靶技術；新的內(nèi)源性阿片肽和抗阿片肽的發(fā)現(xiàn)；從受體介導的神經(jīng)信號傳遞途徑和調(diào)控機制入手，部分揭示了阿片類易成癮的分子機制；蛋白激酶、谷氨酸、多巴胺轉運蛋白在成癮中作用的研究；學習和記憶過程在藥物精神依賴中的影響；物質(zhì)依賴有關的中樞位點和神經(jīng)投射回路，從早期的藍斑核研究到近幾年中腦邊緣、腹側被蓋區(qū)和其他腦區(qū)的研究；急性強化效應涉及中樞獎賞通路的分子基礎；覓藥行為動物模型研究和標準化探索，為復吸的研究提供了有力的支持；腦成像技術（、）被用于觀察成癮過程中腦內(nèi)受體和遞質(zhì)的動態(tài)變

37、化，揭示高級神經(jīng)活動的腦內(nèi)通路和定位，促進傳統(tǒng)心理學長足進步；成癮藥物急性期興奮獎賞通路，長期使用則損害這一系統(tǒng)，并激活腦的應激系統(tǒng)，導致腦功能紊亂；應激與許多神經(jīng)心理疾病有關，長期應激使糖素增加，損害海馬記憶系統(tǒng)，促進神經(jīng)元凋亡，導致認知能力下降。 遺傳因素與藥物依賴有一定關系。我們實驗室已完成例海洛因依賴者和其正常同胞對照者的第、號染色體，以短串聯(lián)重復序列為遺傳標記的基因掃描分析，結果發(fā)現(xiàn)，號染色體上存在海洛因依賴的易感基因。選擇性地研究有關基因的單核苷酸多態(tài)性，能初步確定海洛因依賴易感的遺傳風險。吸毒僅發(fā)生在一些易感者，與神經(jīng)系統(tǒng)具有高度可塑性有關，基因組的決定因素受個體的影響巨大。海洛

38、因海綿狀白質(zhì)腦?。ǎ┦悄暧傻仁状伟l(fā)現(xiàn)的，我國陸兵勛等在年報告了例。有如下特點：（）有燙吸海洛因史；（）都有戒毒史，例在戒毒過程中發(fā)病，例在戒毒后個月發(fā)病，例在戒毒后個月發(fā)病；（）多數(shù)患者急性起病，以小腦受損為首發(fā)癥狀，如小腦性共濟失調(diào)（例），構音障礙（例）；（）錐體束受損常見，感覺正常；（）腦脊液正常；（）頭部和示大腦、小腦白質(zhì)廣泛對稱性受累；（）主要病理改變?yōu)槟X白質(zhì)海綿狀空泡變性。其發(fā)病機制可能與海洛因成分不純有關，也可能與戒毒過程中某些因素影響了阿片受體構型有關。 在臨床脫毒方法改進方面，徐國柱報告，在年進行大樣本丁丙諾啡舌下含片用于海洛因依賴脫毒的期臨床研究，結果顯示，其控制戒斷癥狀與美

39、沙酮相當，并發(fā)現(xiàn)用藥量要足夠。丁丙諾啡第日劑量 日，從日起逐漸減量，天為一療程。國外有學者認為每日丁丙諾啡 與美沙酮 等效。 復吸是吸毒的重要特征，也是治療難點，高復吸率是毒癮醫(yī)學面臨的最大挑戰(zhàn)。預防復吸在于完善后續(xù)的康復和回歸社會，找出其危險因素，如遷徙性戒斷癥狀、某些條件刺激、不良的社會環(huán)境及人際關系等，使病人掌握應付的方法。結合藥物與心理、社會、行為治療，達到全面康復。三 毒蕈堿受體：治療藥物依賴的新靶點 近年寧波戒毒研究中心采用東莨菪堿為余例次海洛因成癮者成功脫毒，并對治療的藥理學基礎進行了研究。該中心用抗毒蕈堿乙酰膽堿受體（抗受體）的東莨菪堿拮抗嗎啡依賴大鼠，他們給大鼠鞘內(nèi)注射受體激

40、動劑，產(chǎn)生類似的阿片戒斷癥狀，并且用阿片受體拮抗劑激發(fā)的戒斷癥狀進行藥效試驗。結果顯示，外周給藥或鞘內(nèi)注射受體拮抗劑東莨菪堿能明顯減輕各種嗎啡戒斷癥狀。利用逆轉錄聚合酶鏈反應（）以 為內(nèi)標，檢測嗎啡依賴大鼠脊髓和腦干的前腦啡肽原（）和前強啡肽原（）的表達，結果發(fā)現(xiàn)東莨菪堿在嗎啡戒斷反應時，增加和基因表達，這可能是有效控制嗎啡戒斷癥狀的機制之一。在獼猴建立嗎啡靜脈自身給藥以及反映恢復行為的模型上，可觀察到不同濃度的東莨菪堿急性處理，可以減弱程序控制下的嗎啡靜脈自身給藥行為，不僅表現(xiàn)為總用量和反應速率的降低，而且還可延遲自身給藥行為的啟動，同時對自身給藥的行為模式有較大的影響。小劑量東莨菪堿可使急

41、促的用藥行為變緩慢，大劑量（ ）幾乎可以完全阻斷動物的踏板反應。表明東莨菪堿急性處理可延遲淬滅后踏板反應的恢復，慢性處理可降低動物的踏板反應率及總的強化次數(shù)。提示東莨菪堿對復吸行為可能有一定的治療作用。 最近等撰文為毒蕈堿受體參與阿片獎賞機制的調(diào)控提供了最直接的證明。作者使用基因打靶技術造成受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)受體基因缺失的小鼠嗎啡獎賞效應位置偏愛行為大大地減弱，嗎啡的鎮(zhèn)痛效應以及對嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生沒有絲毫影響，推測受體可能作為阿片成癮新的治療靶點。該發(fā)現(xiàn)是基于以下事實，即受體是黑質(zhì)和腹側被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元中唯一的受體，而從到伏隔核的多巴胺投射是目前公認的介導自然和藥物獎賞的重要神經(jīng)通路。阿片

42、通過調(diào)節(jié)該通路的多巴胺神經(jīng)元活動是其獎賞效應和戒斷癥狀的主要機制。獎賞效應也是由于基底前腦多巴胺大量釋放的結果。下丘腦電刺激獎賞主要通過膽堿能系統(tǒng)激活的多巴胺神經(jīng)元，橋腦被蓋背外側膽堿能神經(jīng)元是主要興奮性傳入，電刺激激發(fā)快速的多巴胺釋放，伴隨數(shù)分鐘后多巴胺長時間的釋放，而后者在缺失小鼠中看不到，與東莨菪堿微注射入類似。 東莨菪堿的藥用在西方可以追溯到遠古時代，當時只有草藥如莨菪、顛茄、曼陀羅。這些草藥的主要有效生物堿是東莨菪堿、阿托品、天仙子胺，這些都是受體拮抗劑。從世紀初的文獻中可以看出，當時的醫(yī)師已知道用莨菪治療阿片相關疾病。在書中提到曼陀羅的適應證包括阿片癖；（）也提到顛茄是阿片的解毒劑

43、。當今的東莨菪堿戒毒，就是吸取了中藥洋金花靜脈復合麻醉的經(jīng)驗。四 有關毒癮醫(yī)學的幾個概念 毒品、吸毒和戒毒及毒癮醫(yī)學 毒品是指被濫用的有依賴性或成癮性的物質(zhì)或藥物。這種使用與醫(yī)療目的無關，其結果使濫用者對該物質(zhì)產(chǎn)生依賴，迫使他們無止境地追求用藥，即強制性覓藥行為，由此造成健康損害，并帶來嚴重的社會、經(jīng)濟、甚至政治問題。年版現(xiàn)代漢語大詞典的釋義：毒品，指作為嗜好品的鴉片、嗎啡、海洛因等。我國法津?qū)Α岸酒贰钡亩x，在關于禁毒的決定年是指阿片、海洛因、嗎啡、大麻、可卡因以及國務院規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品。年全國人大修訂的新刑法第條又補充了甲基苯丙胺冰毒。 從上述概念可見毒品有三要素，

44、即依賴性、危害性、非法性。煙酒目前是依賴性非毒品物質(zhì)，即所謂合法毒品。吸毒（吸食毒品）就是藥物濫用，既通俗、準確，又將危害寓于其中。戒毒是指脫毒治療全過程，包括脫毒、康復和回歸社會，毒癮醫(yī)學就是基于上述概念。 藥物依賴（）、藥物（或物質(zhì)）濫用（ ）顯然是外來詞，非專業(yè)人員難于掌握。按漢語習慣包涵有毒品成癮，即毒癮之意，與依賴性不同。為了便于溝通和檢索，毒癮醫(yī)學也暫用 。最終如何英文定義，有待名詞專家定奪。 年臨床醫(yī)學進展回顧骨科學 北京協(xié)和醫(yī)院骨科 邱貴興作者簡歷 邱貴興，畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學（八年制），現(xiàn)任中國協(xié)和醫(yī)科大學、北京協(xié)和醫(yī)院骨科主任、教授、博士生導師，享受政府特殊津貼，中華醫(yī)學

45、會骨科學分會主任委員，中華醫(yī)學會北京分會骨科學分會主任委員，中華骨科雜志主編、中國脊柱脊髓雜志名譽主編，中華創(chuàng)傷骨科雜志、衛(wèi)生部國際交流與合作中心理事會理事，中華醫(yī)學會北京分會醫(yī)療事故技術鑒定專家?guī)斐蓡T。 隨著正式啟動年“骨關節(jié)十年”的全球戰(zhàn)略，世界各國政府及醫(yī)療衛(wèi)生部門對骨髓肌肉疾病所造成的巨大危害表示了極大關注。我國政府也在年月正式加入了“骨關節(jié)十年”活動。無疑，這項國際性行動將對我國骨骼肌肉疾病的研究起到巨大的促進作用。 在過去的一年中，由于細胞和分子生物學、組織工程學、材料學、影像學技術等基礎領域的進展，骨科臨床實踐在許多方面取得了重大的進展。 骨關節(jié)炎（Osteoarthritis,

46、OA） 隨著我國人口老齡化，中老年人群中的發(fā)病率逐年上升。我國約有萬人患不同程度的。歲以上的人群中有的線改變，其中有臨床表現(xiàn)。針對上述日益嚴峻的現(xiàn)實，中華醫(yī)學會骨科學分會和風濕病學分會在衛(wèi)生部的組織下，分別制定了骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的診治指南。強調(diào)對于患者首先是非藥物治療，包括自我保健、改變生活方式、注意關節(jié)保護、減少負重、正確的關節(jié)功能鍛煉等。其次是藥物治療，對輕中度可選用對乙酰氨基酚，次，每天次，中重度可選擇抑制劑或非選擇性制劑同時加用受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護劑米索前列醇。同時可服用關節(jié)軟骨保護性藥物如鹽酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖，以延緩的病理過程。對治療周無效或不能耐受

47、藥物治療，持續(xù)疼痛，炎癥明顯者，可行關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，每年最多不超過次。此外，部分患者可以行關節(jié)腔注射粘彈性補充劑，如透明質(zhì)酸鈉等。當癥狀嚴重，非手術治療無效時，可以考慮手術治療，包括關節(jié)鏡下沖洗清理術、截骨術、關節(jié)置換術等。關節(jié)軟骨缺損修復技術是近年來新發(fā)展的方法，可分為促進軟骨再生和組織移植兩大類。組織移植技術又包括自體軟骨移植、同種異體軟骨移植、自體軟骨細胞加骨膜移植、骨髓或干細胞移植等。這些新技術的初步臨床觀察顯示良好的效果，但尚需長期隨訪并對修復的軟骨行生物力學測定，以客觀的評價這些新技術的臨床價值。脊柱外科領域 腰椎間盤退行性疾病 是引起慢性下腰痛最常見的原因。近年來隨著對其發(fā)病機制的進一步認識，除了進一步對頸腰椎采用經(jīng)椎弓根內(nèi)固定系統(tǒng)、前后路椎間融合重建穩(wěn)定性并獲得長期良好隨訪結果外，治療上