自免肝慕尼黑肝病中心教學(xué)文案

1、自免肝慕尼黑肝病中心自身免疫性肝病Modified according to C. Rust; histopathologic images courtesy of C. MakeschinAIH界面炎PBC旺熾性膽管病變PSC膽管周圍同心性纖維化肝細(xì)胞Bile ductsAIH自身免疫性肝炎肝細(xì)胞膽管Modified according to C. Rust; histopathologic image courtesy of C. Makeschin發(fā)病率1 - 2 / 100,000 / 年患病率11 17 / 100,000主要累及女性3.6 : 1 任何種族任何年齡中位生存期3.3

2、年10年存活率 27 %Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213; Kirk et al. Gut 1980; 21: 78-83自身免疫性肝炎流行病學(xué)自身免疫性肝炎預(yù)后Kirk et al. Gut 1980; 21: 78-83Modified according to C. Rust 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10PrednisoloneControlSurvival (%)Follow-up (years)100 80 604020ALT或 or AST ALPIgG,血清總球蛋白 或者 g-球蛋白升高自身抗體: ANA, A

3、SMA, LKM, (SLA)肝組織學(xué):界面炎 ，漿細(xì)胞浸潤, 玫瑰花結(jié)無其他肝病自身免疫性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)Alvarez et al. J Hepat 1999; 31: 929-938自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis診斷標(biāo)準(zhǔn)Diagnostic Criteria Alvarez et al. J Hepat 1999; 31: 929-938; Clinic Guideline Med. Klinik II 2005 ANA or ASMA 1:401分 ANA or ASMA 1:80 or LKM 1:402 分 or SLA陽性 (自身抗體最大可獲得2分的積分) I

4、gG升高 1 分 1,1 x ULN2 分組織學(xué) (診斷必需): 符合自身免疫性肝炎 1分 典型的自身免疫性肝炎 2 分無病毒性肝炎 2分 6 分: 可能診斷AIH 7 分: 確定診斷AIH自身免疫性肝炎簡化的診斷標(biāo)準(zhǔn)Hennes et al. Hepatology 2008; 48: 169-1761型自身免疫性肝炎 (80%):ANA和 / 或ASMA, (SLA抗可溶性肝抗原抗體)2型自身免疫性肝炎: 尤其兒童LKM-1 和/或LC-1 和/或LKM-3, (SLA)（抗肝腎微粒體抗體-1 和 / 或 LC-1 和/ 或抗肝腎微粒體抗體-3， (抗可溶性肝抗原抗體)）自身免疫性肝炎分類M

5、anns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213自身免疫性肝炎治療指征免疫抑制劑的絕對(duì)適應(yīng)癥：存在顯著的活動(dòng)性炎癥 (ALT 或 AST 10倍正常上限; 5 倍正常上限 + g-球蛋白 2倍正常上限 )或者 融合性或多小葉壞死。生化學(xué)和組織學(xué)輕度異常的患者評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-獲益比后考慮是否給予免疫抑制劑治療。無活動(dòng)的肝硬化患者以及疾病沒有活動(dòng)或輕度活動(dòng)的患者不需要免疫抑制劑治療。Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213自身免疫性肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療激素: 潑尼松（龍） 起始劑量 40 60 mg /天 治療 2周 ，然后每周減

6、量10mg到劑量為 30 mg, 然后每周減量5mg到維持劑量或者在減量的過程中聯(lián)用硫唑嘌呤.硫唑嘌呤: 1 2 mg / kg 體重 / d,激素治療1-2周后開始使用Manns et al. Hepatology 2010; 51: 2193-2213; Clinic guideline Med. Klinik II 2005自身免疫性肝炎其它治療選擇布地奈德 (劑量可達(dá)到3 x 3 mg / d)6-巰基嘌呤霉酚麥考酸酯MMF(劑量可達(dá)到2 x 1 g / d)環(huán)孢素A他克莫司甲氨蝶呤熊去氧膽酸 (難治性AIH使用利妥昔單抗)Manns et al. Hepatology 2010; 5

7、1: 2193-2213; Burak et al. Can J Gastroenterol 2013; 27: 273-280 原發(fā)性膽汁性肝硬化PBC膽管I期IV期Modified according to C. Rust; histopathologic images courtesy of C. Makeschin原發(fā)性膽汁性肝硬化流行病學(xué)發(fā)病率1.1 / 100,000 /年 患病率 13.2 / 100,000主要累及女性 10 : 1中年Boonstra et al. Liver Int 2014; doi: 10.1111/liv.12434; Parikh-Patel et

8、al. Hepatology 2001; 33: 16-21原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)ALP升高至少6個(gè)月和AMA 1 : 40 ( 90 %) 和/ 或AMA-M2陽性 (anti-PDC-E2 （2-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體）組織學(xué)旺炙性膽管病變EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267Histopathologic image courtesy of C. Makeschin原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床表現(xiàn)血清IgM升高 血清膽固醇升高存在特異性抗核抗體: anti-Sp100, anti-gp210 (特異性高, 敏感性低)黃色瘤皮膚瘙癢EASL CPG. J H

9、epatol 2009; 51: 237-267特殊表現(xiàn)：AMA陰性-PBCALP升高至少6個(gè)月AMAs檢測不到和組織學(xué)旺熾性膽管病變或者存在特異性抗核抗體:抗-Sp100, 抗-gp210EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267免疫介導(dǎo)的膽管損傷毒性膽汁酸加重膽管損傷毒性膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)淤積肝細(xì)胞損傷，凋亡，壞死，纖維化，硬化慢性肝衰竭發(fā)病機(jī)制原發(fā)性膽汁性肝硬化治療UDCA (13-15 mg/kg/d)肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453

10、熊去氧膽酸的歷史 Beuers, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318-328UDCA 由中國人發(fā)現(xiàn)自唐朝起(公元前618-907 )，從中國黑熊膽汁內(nèi) 提取出的含UDCA的中藥就用于各種疾病的治療. UDCA作用的分子機(jī)制Ca2+NtcpBsepMrp2Ca2+iCa2+PKCaPKCaaModified according to U. Beuers; Beuers, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318-328Erk1/2膽汁淤積TUDCATUDCARasRasSrc

11、p38Ca2+PKAUDCA是PBC的治療選擇早期PBC患者接受UDCA治療后生存率與健康人群相似UDCA可以改善對(duì)UDCA有較好生化應(yīng)答的進(jìn)展期PBC患者的生存率挪威的一項(xiàng)研究表明，182例PBC患者經(jīng)UDCA治療生存率延長2年，具有較好的成本-效益比 (151.403歐元vs. 157.741 歐元醫(yī)療花費(fèi)).Boberg et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 794-803; Kuiper et al. Gastroenterology 2009; 136: 12811287; EASL CPG. J Hepatol 2009; 51:237-2

12、67UDCA is the Treatment of Choice in Primary Biliary CirrhosisUDCA 對(duì)早期PBC患者生存率的影響PBC (I-II期)Modified according to C. Rust巴黎 II標(biāo)準(zhǔn) : 經(jīng)UDCA治療1年后膽紅素正常, ALP 和 AST 1.5Corpechot et al. J Hepatol 2011; 55: 1361-1367UDCA是PBC治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)劑量13 15 mg / kg 體重 /天EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267什么是治療有應(yīng)答？血清膽紅素 1 mg/

13、dl, ALP 3 ULN, AST 2 ULN (巴黎標(biāo)準(zhǔn))OrALP較基線下降40%或者恢復(fù)正常 (巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn))經(jīng)過一年的UDCA治療EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267毒性膽汁酸加重膽管損傷毒性膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)淤積肝細(xì)胞損傷，凋亡，壞死，纖維化，硬化慢性肝衰竭發(fā)病機(jī)制原發(fā)性膽汁性肝硬化治療UDCA肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453Gong et al., Cochrane Database Syst Rev 2007,CD005

14、526 & CD006000Giljaca et al. Cochrane Database Syst Rev 2010,CD004385硫唑嘌呤環(huán)孢素霉酚麥考酸酯免疫介導(dǎo)的膽管損傷免疫介導(dǎo)的膽管損傷毒性膽汁酸加重膽管損傷毒性膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)淤積肝細(xì)胞損傷，凋亡，壞死，纖維化，硬化慢性肝衰竭發(fā)病機(jī)制原發(fā)性膽汁性肝硬化治療肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453布地奈德UDCA(13-15 mg/kg/d)對(duì)UDCA無應(yīng)答的PBC患者使用布地奈德聯(lián)合UDCA治療EASL C

15、PG. J Hepatol 2009; 51: 237-267 布地奈德6 9 mg / d 警告: 禁用于肝硬化患者 (存在門靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)!)未來： Obeticholic膽酸 (6-乙基-鵝去氧膽酸) ?Nevens et al. J Hepatol 2014; 60: S525-526EASL 2014: Obeticholic 膽酸可改善對(duì)UDCA無應(yīng)答的PBC患者的生化和臨床指標(biāo) 主要的副作用: 皮膚瘙癢 作用機(jī)制:核受體法尼酯衍生物X受體 （FXR） 激動(dòng)劑未來：貝特類藥物？Cuperus et al. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 279

16、-286 體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝特類藥物具有抗膽固醇、抗炎和抗纖維化的作用。 其推測的作用機(jī)制為：激活過氧物酶增殖活性受體 目前缺乏已完成的大規(guī)模臨床試驗(yàn)原發(fā)性硬化性膽管炎Modified according to C. Rust; ERCP image courtesy of J. SchirraPSC肝細(xì)胞膽管原發(fā)性硬化性膽管炎流行病學(xué)Lutz et al. Dtsch rztebl Int 2013; 110: 867874; Lindkvist et al. Hepatology 2010; 52: 571-577 發(fā)病率 1.2 / 100,000 / 年, 上升趨勢患病率4 16 /

17、 100,000主要累及男性62 70 %中年常伴隨慢性炎癥性腸病 (尤其是潰瘍性結(jié)腸炎, 60 80 %)原發(fā)性硬化性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)膽汁淤積的指標(biāo)升高 (ALP, GGT)和影像學(xué)膽管系統(tǒng)膽汁淤積性改變(ERCP, MRCP: 多病灶狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張)除外其他膽汁淤積性疾病EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267原發(fā)性硬化性膽管炎的特點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)ERCPERCP images courtesy of J. Schirra狹窄狹窄部位前的擴(kuò)張?jiān)l(fā)性硬化性膽管炎的特點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)狹窄狹窄部位前的膽管擴(kuò)張MRCPMRCP images courtesy of H. Kr

18、amer原發(fā)性硬化性膽管炎的特點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)MRCPERCP image courtesy of J. Schirra, MRCP image courtesy of H. KramerERCP原發(fā)性硬化性膽管炎的特點(diǎn)可選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn) 非典型性核周型抗中心粒細(xì)胞包漿抗體 (pANCA) (2694%) 組織學(xué):膽管周圍同心性纖維化EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267Histopathologic images courtesy of C. Makeschin特殊類型：小膽管-PSCEASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267有PS

19、C的表現(xiàn) (生化學(xué), 組織學(xué))但影像學(xué)無特征性膽管改變免疫介導(dǎo)的膽管損傷膽管狹窄毒性膽汁酸淤積肝細(xì)胞損傷，凋亡，壞死，纖維化，硬化慢性肝衰竭發(fā)病機(jī)制原發(fā)性硬化性膽管炎治療肝移植Modified according to C. Rust; Beuers et al. Hepatology 1998; 28: 1449-1453UDCA(15-20 mg/kg/d)?ERCP擴(kuò)張治療用于嚴(yán)重狹窄UDCA治療PSC安慰劑對(duì)照研究Munich Heidelberg Mayo Oxford Scandinavia(1992) (1994) (1997)(2001) (2005)13-15 10-12 1

20、3-15 20 17-23(n=14) (n=20) (n=105) (n=24) (n=219)1 0.25 (1-4) 2.2 2 5- - - - -+ + + + -+ (+) +Beuers et al. Hepatology 1992; 16: 707-714Stiehl et al. J Hepatol 1994; 20: 57-64Lindor et al. New Engl J Med 1997; 336: 691-695Mitchell et al. Gastroenterology 2001; 121: 900-907Olsson et al. Gastroenterol

21、ogy 2005; 129: 1464-1472 劑量劑量療程療程癥狀癥狀 肝臟生化指標(biāo)肝臟生化指標(biāo) 組織學(xué)組織學(xué) Courtesy of C. RustUDCA治療PSC? Cullen et al. J Hepatol 2008: 30 mg / kg / d UDCA 改善PSC患者風(fēng)險(xiǎn)指數(shù) (31 例, 2 年)Lindor et al. Hepatology 2009:28 30 mg / kg / d UDCA 沒有改善PSC患者的生存率同時(shí)伴有并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加 (150 例patients, 停藥6年)Wunsch et al. Hepatology 2014: 停用UDCA (1

22、0 15 mg / kg / d)3個(gè)月后肝臟生化指標(biāo)和Mayo風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)惡化，瘙癢增加 (42 % 的患者) (26 例)Optional Treatment of PSC with UDCA“1. 目前的數(shù)據(jù)表明 UDCA (1520 mg/d)可以改善肝臟生化指標(biāo)和反應(yīng)疾病進(jìn)展的替代 (I/B1),但是對(duì)生存率的改善無明確證據(jù) (III/C2)。 由于數(shù)據(jù)有限，因此目前無法明確推薦UDCA廣泛用于PSC治療。2.目前有限的證據(jù)提示UDCA可用于PSC患者結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防治療(II-2/C2).對(duì)高危人群尤其要考慮UDCA治療，包括結(jié)直腸癌腫瘤家族史，既往結(jié)直腸瘤樣病變，或者長期存在廣泛結(jié)

23、腸炎(III/C2).“EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267未來： norUDCA ? NUC-3/PSC-研究 norUDCA (3 doses) vs.安慰劑II期臨床試驗(yàn), 12周重疊綜合征自身免疫性肝炎/ 原發(fā)性膽汁性肝硬化: 8 9 %常見于成年患者自身免疫性肝炎/原發(fā)性硬化性膽管炎: 1.4 17 %常見于兒童，青少年，和年輕成人患者Rust and Beuers. World J Gastroenterol 2008; 14: 3368-3373 原發(fā)性膽汁性肝硬化/自身免疫性肝炎重疊綜合征根據(jù)Chazouilleres 等的診斷標(biāo)準(zhǔn).:PB

24、C: AP 2 ULN 或者 GGT 5 ULN AMA 1:40 組織學(xué)有旺熾性膽管病變AIH: ALT 5 ULN IgG 2 ULN 或者存在ASMA組織學(xué)匯管區(qū)周圍或小葉間隔周圍淋巴細(xì)胞碎屑樣壞死/界面炎PBC和AIH分別滿足各自3條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少2條時(shí)，可確定診斷，其中組織學(xué)中界面炎具有非常重要的診斷意義。EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267原發(fā)性硬化性膽管炎/自身免疫性肝炎重疊綜合征EASL CPG. J Hepatol 2009; 51: 237-267無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn):有自身免疫性肝炎的表現(xiàn)（組織學(xué)），影像學(xué)具有典型的PSC樣膽管改變UD

25、CA after Liver TransplantationWang et al. Digestion 2012; 86: 208-217; Charatcharoenwitthaya et al. Liver Transpl 2007; 13: 1236-1245; Assy et al. Transplantation 2007; 83: 1571-1576; Fleckenstein et al. Liver Transpl Surg 1998; 4: 276-279; Barnes et al. Hepatology 1997; 26: 853-857; Clavien et al.

26、Clin Transplant 1996; 10: 658-662 Wang et al.: 112例患者肝移植后使用UDCA治療4周肝臟生化指標(biāo)改善，術(shù)后1年膽管鑄型發(fā)生率下降，但是肝移植術(shù)后5年預(yù)后并沒有改善。 Charatcharoenwitthaya et al.: 154例接受肝移植的PBC患者，其中52例PBC復(fù)發(fā)。UDCA對(duì)長期生存率的改善作用微小。UDCA可改善肝臟生化指標(biāo)但對(duì)是否能延緩組織學(xué)進(jìn)展尚不清楚。 UDCA是否具有抗急性移植物排異的作用? 2013年5月12日血清生化指標(biāo)(1) : Total總膽紅素 1.1* mg/dl ( 1.0 mg/dl) AST (37 C

27、) 158* U/l ( 50 U/l) ALT (37 C) 245* U/l ( 50 U/l) GGT (37 C) 747* U/l ( 60 U/l) ALP (37 C) 234* U/l (40 130 U/l) 25歲女性患者M(jìn)odified according to C. Rust 白蛋白 5.1* g/dl 3.5 5.0 g/dl 膽堿酯 7.70 kU/l 4.62 11.50 kU/l Quick 75 % 70 130 % 血清銅 145 g/dl 76 152 g/dl 銅藍(lán)蛋白 0.35 g/l 0.2 0.6 g/l 鐵蛋白 111 ng/ml 30 300 ng/ml 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 22 % 15 45 % Anti-HCV陰性 HBsAg陰性 Anti-HBc 陰性 無乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、血色病、或者肝豆?fàn)詈俗冃缘谋憩F(xiàn)無肝衰竭血清生化指標(biāo)(2):25歲女性患者M(jìn)odified according to C. RustANA 1:240 AMA 未檢測到 ASMA 1:480 LKM1 5.00 IU/ml SLAAk 陽性 IgG 35.1* g/l IgA 3.5 g/l IgM 4.4* g/l