核苷酸代謝修改

1、第第 十十 一一 章章核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)l組成輔酶組成輔酶l活化中間代謝物活化中間代謝物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMPl核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收概概 述述食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo sy

2、nthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。合成核苷酸的途徑。l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。核苷酸的從頭合成概況核苷酸的從頭合成概況5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAM

3、PGMPIMPGlnGlyGln一碳單位一碳單位一碳單位一碳單位CO2Asp第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝Metabolism of Purine Nucleotidesl嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑( (de novo synthesis pathway) )l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑( (salvage synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等

4、簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 肝肝是體內(nèi)是體內(nèi)從頭合成嘌呤從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小腸小腸和和胸腺胸腺，而，而腦、骨髓腦、骨髓則無法進(jìn)行此則無法進(jìn)行此合成途徑。合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義定義合成部位合成部位嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚０坊０坊└拾弊虚g，谷氮站兩邊，左手開天門，頭頂二氧碳。甘氨坐

5、中間，谷氮站兩邊，左手開天門，頭頂二氧碳。過程過程1. IMP的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶1. IMP的合成過程的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM

6、合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程N(yùn)10-CHOFH4N10-CHOFH4腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的PRPP是是5-磷酸核糖的活性供體磷酸核糖的活性供體先合成先合成 IMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成 AMP或或GMP IMP的合成需個(gè)的合成需個(gè)ATP分子，

7、個(gè)高能磷酸鍵分子，個(gè)高能磷酸鍵 AMP或或GMP的合成又需或個(gè)的合成又需或個(gè)ATP 嘌呤核苷酸從頭合成嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)特點(diǎn)從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)l 既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。l 維持維持ATP與與GTP濃度的平衡。濃度的平衡。調(diào)節(jié)的意義調(diào)節(jié)的意義 利用體內(nèi)游離

8、的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶( (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (ade

9、nosine kinase)參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP自毀容貌征自毀容貌征（Lesch-Nyhan綜合癥）綜合癥）臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，攻擊性性格，肌肉痙攣，強(qiáng)攻擊性性格，肌肉痙攣，強(qiáng)制性自咬唇舌和指尖，尿中制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量過量，尿酸排出量過量，50mg/kg體重體重/24hr。分子基礎(chǔ)：分子基礎(chǔ)：HG

10、PRT先天缺陷先天缺陷（隱性（隱性X性鏈鎖遺傳）性鏈鎖遺傳） 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3l體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸還原還原

11、生成的。生成的。l這種還原反應(yīng)是由這種還原反應(yīng)是由核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDPNDP）水平）水平上進(jìn)行的。上進(jìn)行的。（四）（四） 脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基）dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS硫氧

12、化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成（五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)(MTX)等等次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)嘌呤類似物：主要有嘌呤類似物：主要有6-巰基嘌呤巰基嘌呤 ( 6-Me

13、rcaptopurine，6-MP) 6-MP6-MP核苷酸核苷酸從頭合成途徑從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP 和和 GMP- - - - - - 6-MP 核苷酸是核苷酸是 IMP的類似物的類似物氨基酸類似物：氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 (AS) 是是 Gln的類似物的類似物.葉酸類似物：葉酸類似物： 氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)葉葉 酸酸甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（F

14、GAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸合成小結(jié)嘌呤核苷酸合成小結(jié)dATPdGTPAMPGMPADPGDPdADPdGDPIMPATPGTP二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷

15、酸化酶Pi嘌呤堿磷酸戊糖途徑R-1-PR-5-P補(bǔ)救途徑氧化尿酸嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶痛風(fēng)：痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤次黃嘌呤第二節(jié)第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of Pyrimidine Nu

16、cleotidesl嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。先合成先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成dTMP和和CTP。特點(diǎn)特點(diǎn)嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln合成過程合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸

17、 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS CPS 分布分布 線粒體線粒體 (肝肝) 胞液胞液 (所有細(xì)胞所有細(xì)胞) 氮源氮源 NH3 Gln 變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑 AGA 無無 變構(gòu)抑制劑變構(gòu)抑制劑無無UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的區(qū)別的區(qū)別 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3. dTMP或或 TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原

18、酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP（主要途徑）（主要途徑）脫氨脫氨從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-CTP嘧啶核苷酸合成小結(jié)嘧啶核苷酸合成小結(jié)UDPUTPCDPdUDPdCDPdUMPdCMPdTMPUMPdTDPdTTPdCTP（二）（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶

19、核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物嘧啶類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的類似物。是胸腺嘧啶的類似物。HNNHOOFHNNHOOCH3thymine5-FU5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破壞破壞 RNA的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 氨基酸類似物

20、氨基酸類似物如氮雜絲氨酸抑制如氮雜絲氨酸抑制 CTP的合成。的合成。如甲氨喋呤抑制如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。的合成。 葉酸類似物葉酸類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 H2OH2OH2N CH2CH2COOHH2NCH2CHCOOHCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHOOCHNNHOOCH3CH2CHNH2NHOHOOCCH3胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶-脲基丙酸CO2 + NH3-丙氨酸-氨基異丁酸-脲基異丁酸胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨