離子通道病PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1離子通道病離子通道病 定義定義: 離子通道結(jié)構(gòu)的缺陷所引起的疾病離子通道結(jié)構(gòu)的缺陷所引起的疾病.又稱又稱離離子通道缺陷性疾病子通道缺陷性疾病。 與信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的離子通道獲得性或遺傳性的結(jié)與信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的離子通道獲得性或遺傳性的結(jié)構(gòu)和功能改變構(gòu)和功能改變,均可能導(dǎo)致響應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)異常均可能導(dǎo)致響應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)異常,引起引起某種疾病或參與疾病的發(fā)病過(guò)程。如；某種疾病或參與疾病的發(fā)病過(guò)程。如；肌肉型肌肉型nAch受體自身免疫性損害受體自身免疫性損害-重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力；CI-通道通道CIC1基因缺陷基因缺陷-先天性肌強(qiáng)直先天性肌強(qiáng)直：Ryarodine受體缺陷受體缺陷-惡性高熱易感性惡性高熱

2、易感性第1頁(yè)/共22頁(yè) 細(xì)胞膜上電壓調(diào)控性鈉、鈣、鉀和氯離子通道細(xì)胞膜上電壓調(diào)控性鈉、鈣、鉀和氯離子通道功能改變與先天性和后天性疾病發(fā)生之間的關(guān)系，對(duì)功能改變與先天性和后天性疾病發(fā)生之間的關(guān)系，對(duì)于離子通道基因缺陷、功能改變與某些疾病關(guān)系的研于離子通道基因缺陷、功能改變與某些疾病關(guān)系的研究，將可更新在離子通道生理學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳究，將可更新在離子通道生理學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)等方面的知識(shí)，有助于開(kāi)辟離子通道病治療新途徑學(xué)等方面的知識(shí)，有助于開(kāi)辟離子通道病治療新途徑。第2頁(yè)/共22頁(yè)通道病類(lèi)型通道病類(lèi)型 部位部位 基因表達(dá)基因表達(dá) 病名病名 鈉通道病鈉通道病 心臟心臟 hH1 第第3型先天性

3、型先天性Q-T延長(zhǎng)綜合癥延長(zhǎng)綜合癥 骨骼肌骨骼肌 高血鉀周期性麻痹高血鉀周期性麻痹 SKm-1 鉀惡化性肌強(qiáng)直鉀惡化性肌強(qiáng)直 先天性肌強(qiáng)直先天性肌強(qiáng)直 鈣通道病鈣通道病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) P型型 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) Q型型 家族性半身不遂伴偏頭痛家族性半身不遂伴偏頭痛 骨骼肌骨骼肌 L型型Ca2+通道通道 低血鉀周期性麻痹低血鉀周期性麻痹 鉀通道病鉀通道病 心臟心臟 KvLQT1和和HERG 第第1、2型先天性型先天性Q-T延長(zhǎng)綜合延長(zhǎng)綜合癥癥 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) KCNA1 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴痙攣發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴痙攣 氯通道病氯通道病 骨骼肌骨骼肌 CIC-1 隱性和顯性先

4、天性肌強(qiáng)直隱性和顯性先天性肌強(qiáng)直病病 腎臟腎臟 CIC-5 先天性鈣質(zhì)沉淀癥先天性鈣質(zhì)沉淀癥 配體門(mén)控配體門(mén)控 nACh受體自身免疫性損害受體自身免疫性損害 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 通道疾病通道疾病 Ryanodine受體缺陷受體缺陷 惡性高熱易感性惡性高熱易感性90年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)的主要離子通道病年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)的主要離子通道病第3頁(yè)/共22頁(yè)第一節(jié)第一節(jié) 鈉通道病鈉通道病 鈉通道基因突變所引起的心律失常，其原因可鈉通道基因突變所引起的心律失常，其原因可分為：分為： 基于基于通道活動(dòng)的失活異常通道活動(dòng)的失活異常（不完全失活）；（不完全失活）； 基于基于通道激活異常通道激活異常（InaIna降低）；降低

5、）； 基于基于細(xì)胞膜上通道的數(shù)量減少細(xì)胞膜上通道的數(shù)量減少（合成、運(yùn)輸及（合成、運(yùn)輸及表達(dá)障礙。表達(dá)障礙。 鈉通道分子結(jié)構(gòu)上的有關(guān)部門(mén)位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)鈉通道分子結(jié)構(gòu)上的有關(guān)部門(mén)位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)嚴(yán)重影響鈉通道的正?；顒?dòng)，而出現(xiàn)致命性，就會(huì)嚴(yán)重影響鈉通道的正?；顒?dòng)，而出現(xiàn)致命性心律失常。心律失常。第4頁(yè)/共22頁(yè) 所有鈉通道基因突變所引起的疾病主要與所有鈉通道基因突變所引起的疾病主要與-亞單位的基因亞單位的基因改變有關(guān)。在心肌細(xì)胞，位于染色體改變有關(guān)。在心肌細(xì)胞，位于染色體3p21-24上的上的SCN5A基因基因與鈉通道（與鈉通道（hH1）的組成有關(guān)。）的組成有關(guān)。該基因突變是造成人類(lèi)第該基因突

6、變是造成人類(lèi)第3型長(zhǎng)型長(zhǎng)Q-T綜合癥（綜合癥（LQT3）的根本原因。）的根本原因。先天性長(zhǎng)先天性長(zhǎng)Q-T綜合癥是一種綜合癥是一種罕見(jiàn)且致死的心臟電復(fù)極化過(guò)程異常延長(zhǎng)性心律失常，罕見(jiàn)且致死的心臟電復(fù)極化過(guò)程異常延長(zhǎng)性心律失常，心電圖心電圖上上QT間期延長(zhǎng)，出現(xiàn)室性心律失常、暈厥和瘁死的一種綜合間期延長(zhǎng)，出現(xiàn)室性心律失常、暈厥和瘁死的一種綜合癥。與正常結(jié)構(gòu)相比，癥。與正常結(jié)構(gòu)相比，在由突變?cè)谟赏蛔僑CN5A形成的鈉通道形成的鈉通道亞單位亞單位上，位于上，位于和和結(jié)構(gòu)域之間的結(jié)構(gòu)域之間的4和和5號(hào)片段有脯氨酸、賴氨酸和號(hào)片段有脯氨酸、賴氨酸和谷氨酰胺缺失現(xiàn)象。破壞了通到連接攀與通道的相互作用，使谷氨

7、酰胺缺失現(xiàn)象。破壞了通到連接攀與通道的相互作用，使部分通道變?yōu)榉鞘Щ畹男问?，通道失活的延遲導(dǎo)致持續(xù)的部分通道變?yōu)榉鞘Щ畹男问?，通道失活的延遲導(dǎo)致持續(xù)的Na+內(nèi)流，延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致內(nèi)流，延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。間期延長(zhǎng)。第5頁(yè)/共22頁(yè) LQT LQT與一些基因的突變或缺失有關(guān)，這些基因分與一些基因的突變或缺失有關(guān)，這些基因分別命名為別命名為L(zhǎng)QT1-LQT4LQT1-LQT4。 LQT1LQT1，LQT2LQT2是主要的心臟鉀通道病。是主要的心臟鉀通道病。 LQT3LQT3是心臟的鈉通道病。是心臟的鈉通道病。 LQT4LQT4已經(jīng)定位，但尚未克隆成功。該基因缺陷已經(jīng)定位，但尚

8、未克隆成功。該基因缺陷會(huì)引起心肌細(xì)胞復(fù)極異常，伴有明顯的竇性心動(dòng)過(guò)緩會(huì)引起心肌細(xì)胞復(fù)極異常，伴有明顯的竇性心動(dòng)過(guò)緩。LQT4LQT4與一種與一種Ca2+Ca2+或鈣調(diào)蛋白的蛋白酶或鈣調(diào)蛋白的蛋白酶有關(guān)，后者有關(guān)，后者在胞漿中在胞漿中Ca2+Ca2+升高時(shí)被激活。發(fā)生遺傳性變異后可改升高時(shí)被激活。發(fā)生遺傳性變異后可改變復(fù)極時(shí)的正常電流，導(dǎo)致變復(fù)極時(shí)的正常電流，導(dǎo)致LQTLQT綜合征。綜合征。第6頁(yè)/共22頁(yè) LQT亞型亞型 染色體染色體 變異基因變異基因 通道蛋白質(zhì)通道蛋白質(zhì) 遺傳形態(tài)遺傳形態(tài) LQT1 11p15.5 KVLQT1 K+通道通道 常染色體顯常染色體顯性性 LQT2 7q35-3

9、6 HERG K+通道通道 常染色體顯常染色體顯性性 LQT3 3q21-24 SCN5A Na+通道通道 常染色體顯常染色體顯性性 JLN ? ? ? 常染色常染色體隱性體隱性遺傳性遺傳性LQTS的分類(lèi)與特性的分類(lèi)與特性IKsminkHERGIKr第7頁(yè)/共22頁(yè) 肌強(qiáng)直和周期性麻痹肌強(qiáng)直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis 肌強(qiáng)直與周期性麻痹（肌強(qiáng)直與周期性麻痹（myotonia and periodic paralysis）是一組遺傳性肌病，其先天性功能缺陷為）是一組遺傳性肌病，其先天性功能缺陷為肌纖維的電生理改變。肌纖維的電生理改變。骨骼肌鈉離子骨

10、骼肌鈉離子亞單位的突變亞單位的突變會(huì)引起肌強(qiáng)直和周期性麻痹。會(huì)引起肌強(qiáng)直和周期性麻痹。第8頁(yè)/共22頁(yè)肌強(qiáng)直和周期性麻痹肌強(qiáng)直和周期性麻痹 根據(jù)發(fā)作時(shí)的血清鉀濃度，臨床上將周期性麻痹分為：根據(jù)發(fā)作時(shí)的血清鉀濃度，臨床上將周期性麻痹分為：高鉀性周期性麻痹高鉀性周期性麻痹（Hyper PP）：臨床表現(xiàn)多樣。）：臨床表現(xiàn)多樣。低鉀性周期性麻痹低鉀性周期性麻痹（Hypo PP）：因編碼）：因編碼DHP受體受體亞單位的亞單位的基因點(diǎn)突變引起，與肌強(qiáng)直無(wú)關(guān)?；螯c(diǎn)突變引起，與肌強(qiáng)直無(wú)關(guān)。 先天性肌強(qiáng)直先天性肌強(qiáng)直（paramyotonia congenita,PMC）的特征為）的特征為因重運(yùn)動(dòng)而加劇的肌強(qiáng)

11、直以及因寒冷而惡化的肌僵硬，屬于因重運(yùn)動(dòng)而加劇的肌強(qiáng)直以及因寒冷而惡化的肌僵硬，屬于Hyper PP-PMC綜合癥。原因：綜合癥。原因：SCN4A或鄰近的某些基因的或鄰近的某些基因的遺傳缺陷所致。遺傳缺陷所致。第9頁(yè)/共22頁(yè)第二節(jié)第二節(jié) 鈣通道病鈣通道病 鈣通道廣泛存在于機(jī)體的不同類(lèi)型組織細(xì)胞中鈣通道廣泛存在于機(jī)體的不同類(lèi)型組織細(xì)胞中，通常由，通常由1、2、五個(gè)亞單位構(gòu)成。五個(gè)亞單位構(gòu)成。鈣通道鈣通道病了解較多的是先天性低血鉀性周期性肌麻痹癥。病了解較多的是先天性低血鉀性周期性肌麻痹癥?；颊呷旧w患者染色體12P13.2-pter上上CACNL1A1基因突變，基因突變， 1亞單位中結(jié)構(gòu)域亞單

12、位中結(jié)構(gòu)域的的S4片段（片段（4）和結(jié)構(gòu)域）和結(jié)構(gòu)域的的S4片段（片段（I4）上原有的精氨酸被組氨酸所取代，最終）上原有的精氨酸被組氨酸所取代，最終造成由該突變基因所形成的造成由該突變基因所形成的L型鈣通道的失活功能異型鈣通道的失活功能異常而引起骨骼肌興奮常而引起骨骼肌興奮-收縮偶聯(lián)過(guò)程減弱，產(chǎn)生肌肉收縮偶聯(lián)過(guò)程減弱，產(chǎn)生肌肉收縮無(wú)力而麻痹。收縮無(wú)力而麻痹。第10頁(yè)/共22頁(yè)第三節(jié)第三節(jié) 鉀通道病鉀通道病 在在先天性心肌復(fù)極延長(zhǎng)綜合癥（先天性心肌復(fù)極延長(zhǎng)綜合癥（LQ-T綜合癥）綜合癥）中，第中，第1型和第型和第2型（型（LQT1或或LQT2）病人心肌細(xì)胞中）病人心肌細(xì)胞中，位于染色體，位于染色

13、體11p15.5和和7q35-36上的上的KvLQT1基因基因和和HERG基因基因發(fā)生突變，分別與發(fā)生突變，分別與IKr和和IKs兩種延遲型整兩種延遲型整流外向鉀電流的通道功能低下有關(guān)。流外向鉀電流的通道功能低下有關(guān)。第11頁(yè)/共22頁(yè) LQT1和和LQT2是主要的心臟鉀通道病。是主要的心臟鉀通道病。在心肌復(fù)在心肌復(fù)極化過(guò)程過(guò)度延長(zhǎng)時(shí)，心臟可出現(xiàn)一種由早后去極化極化過(guò)程過(guò)度延長(zhǎng)時(shí)，心臟可出現(xiàn)一種由早后去極化異常電活動(dòng)而誘發(fā)的致死性異常電活動(dòng)而誘發(fā)的致死性 轉(zhuǎn)型室性心律失常。轉(zhuǎn)型室性心律失常。 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣是迄今已知的神經(jīng)系統(tǒng)是迄今已知的神經(jīng)系統(tǒng)鉀離子通道病。由細(xì)

14、胞染色體鉀離子通道病。由細(xì)胞染色體12p13上形成上形成Kv1.1有關(guān)有關(guān)的的KCNA1基因缺陷所致。在神經(jīng)元細(xì)胞，基因缺陷所致。在神經(jīng)元細(xì)胞，Kv1.1功能功能低下或喪失可使膜復(fù)極電流減弱，細(xì)胞容易出現(xiàn)反復(fù)低下或喪失可使膜復(fù)極電流減弱，細(xì)胞容易出現(xiàn)反復(fù)放電，從而造成神經(jīng)放電，從而造成神經(jīng)-肌肉運(yùn)動(dòng)失調(diào)。肌肉運(yùn)動(dòng)失調(diào)。第12頁(yè)/共22頁(yè)1 1、LQT1LQT1 KVLQT1KVLQT1和和MinKMinK（膜上存在的鉀通道調(diào)節(jié)蛋白，（膜上存在的鉀通道調(diào)節(jié)蛋白，本身不產(chǎn)生鉀電流成分）兩基因共同調(diào)控心室肌復(fù)本身不產(chǎn)生鉀電流成分）兩基因共同調(diào)控心室肌復(fù)極化過(guò)程中起重要作用的延遲整流鉀電流（極化過(guò)程中

15、起重要作用的延遲整流鉀電流（I IK K）的）的緩慢激活成分緩慢激活成分I IKsKs。LQT1LQT1是由于是由于KVLQT1KVLQT1基因突變，使基因突變，使心肌心肌KVLQT1KVLQT1蛋白失去和蛋白失去和MinKMinK蛋白的相互作用，心室蛋白的相互作用，心室復(fù)極減慢，造成復(fù)極減慢，造成QTQT延長(zhǎng)。延長(zhǎng)。第13頁(yè)/共22頁(yè)2 2、LQTLQT2 2 與與LQT1LQT1同屬鉀通道病，但同屬鉀通道病，但由由HERGHERG基因突變引起基因突變引起，與與心室肌主要復(fù)極鉀電流心室肌主要復(fù)極鉀電流I IKrKr通道形成有關(guān)通道形成有關(guān)。 LQT2LQT2病病人心肌人心肌HERGHERG基

16、因突變引起基因突變引起I IKrKr通道蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異通道蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)域跨膜段常，結(jié)構(gòu)域跨膜段S1S1和和S3S3上多個(gè)氨基酸缺失，造成心上多個(gè)氨基酸缺失，造成心肌復(fù)極化過(guò)程延長(zhǎng)。肌復(fù)極化過(guò)程延長(zhǎng)。第14頁(yè)/共22頁(yè)繼發(fā)性繼發(fā)性LQTSLQTS： 繼發(fā)性繼發(fā)性LQTSLQTS和遺傳性和遺傳性LQTSLQTS有相同的發(fā)病機(jī)制：有相同的發(fā)病機(jī)制：即由任何導(dǎo)致外向延遲鉀電流減小和即由任何導(dǎo)致外向延遲鉀電流減小和/ /或內(nèi)向鈉電流或內(nèi)向鈉電流增強(qiáng)的因素所致。增強(qiáng)的因素所致。 臨床上，臨床上，類(lèi)抗心律失常藥物索他樂(lè)爾、類(lèi)抗心律失常藥物索他樂(lè)爾、E-E-40314031，類(lèi)抗心律失常藥物奎尼

17、丁、普魯卡因酰胺類(lèi)抗心律失常藥物奎尼丁、普魯卡因酰胺，其主要心肌不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致后天獲得性，其主要心肌不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致后天獲得性QTQT延延長(zhǎng)綜合癥。長(zhǎng)綜合癥。第15頁(yè)/共22頁(yè) KVLQT1 KVLQT1、HERGHERG、SCN5ASCN5A基因突變的分子機(jī)制不同基因突變的分子機(jī)制不同，但在心肌細(xì)胞上產(chǎn)生的結(jié)果是相同的。，但在心肌細(xì)胞上產(chǎn)生的結(jié)果是相同的。不適時(shí)鈉不適時(shí)鈉通道再次開(kāi)放（增強(qiáng)內(nèi)向電流）和延遲整流鉀電流通道再次開(kāi)放（增強(qiáng)內(nèi)向電流）和延遲整流鉀電流下降都導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極化過(guò)程延遲。下降都導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極化過(guò)程延遲。因此，先天因此，先天性性LQTSLQTS是由于多基因突變導(dǎo)致心

18、肌細(xì)胞膜離子通道是由于多基因突變導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道功能障礙而產(chǎn)生的心室復(fù)極延長(zhǎng)的一組癥侯群。功能障礙而產(chǎn)生的心室復(fù)極延長(zhǎng)的一組癥侯群。 先天性先天性LQTSLQTS致病基因的發(fā)現(xiàn)，為在分子水平上致病基因的發(fā)現(xiàn)，為在分子水平上研究心律失常開(kāi)辟了新紀(jì)元，并為在臨床、細(xì)胞和研究心律失常開(kāi)辟了新紀(jì)元，并為在臨床、細(xì)胞和分子水平的聯(lián)合研究提供了機(jī)會(huì)，它將對(duì)某些心律分子水平的聯(lián)合研究提供了機(jī)會(huì)，它將對(duì)某些心律失常發(fā)生機(jī)制和治療研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。失常發(fā)生機(jī)制和治療研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。第16頁(yè)/共22頁(yè)第四節(jié)第四節(jié) 氯離子通道氯離子通道病病 目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的氯通道病主要在骨骼肌和腎臟部位氯通道病主要

19、在骨骼肌和腎臟部位。CLCN1CLCN1是染色體中與形成骨骼肌細(xì)胞氯通道有關(guān)的是染色體中與形成骨骼肌細(xì)胞氯通道有關(guān)的基因，其突變是引起先天性顯性和隱性肌強(qiáng)直的另基因，其突變是引起先天性顯性和隱性肌強(qiáng)直的另一原因。一原因。 腎結(jié)石癥也與腎氯通道基因突變有關(guān)腎結(jié)石癥也與腎氯通道基因突變有關(guān)。隱性腎隱性腎結(jié)石、高鈣腎結(jié)石、低血磷性佝僂病是由于染色體結(jié)石、高鈣腎結(jié)石、低血磷性佝僂病是由于染色體的遺傳特性改變所致。的遺傳特性改變所致。高鈣腎結(jié)石是一種先天性腎高鈣腎結(jié)石是一種先天性腎鈣質(zhì)沉積病，它與一種鈣質(zhì)沉積病，它與一種CICN5CICN5的腎臟氯通道基因突變的腎臟氯通道基因突變而造成通道功能失調(diào)有關(guān)，從而引起腎臟對(duì)水及多而造成通道功能失調(diào)有關(guān)，從而引起腎臟對(duì)水及多種陰陽(yáng)離子的調(diào)節(jié)障礙種陰陽(yáng)離子的調(diào)節(jié)障礙。第17頁(yè)/共22頁(yè) 在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也證明在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也證明了了囊性纖