心肌頓抑與冬眠

1、1戚文航教授上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院2心肌缺血后心室局限性收縮功能心肌缺血后心室局限性收縮功能喪失或減退的二種情況喪失或減退的二種情況3心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning)1975年年Heyndrick等首先觀察到：等首先觀察到：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物冠狀動(dòng)脈短暫結(jié)扎后開放，可見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物冠狀動(dòng)脈短暫結(jié)扎后開放，可見局部心室壁活動(dòng)消失，隨后室壁活動(dòng)緩慢局部心室壁活動(dòng)消失，隨后室壁活動(dòng)緩慢自行恢復(fù)正常自行恢復(fù)正常 J. Clin. Invest. 56:978, 19754 AMI，血運(yùn)恢復(fù)后，血運(yùn)恢復(fù)后 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心肌缺血后運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心肌缺血后 不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛 心臟手術(shù)后心臟手

2、術(shù)后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,19955特點(diǎn)：特點(diǎn)：心肌嚴(yán)重缺血后，血流已恢復(fù)正常，室壁活心肌嚴(yán)重缺血后，血流已恢復(fù)正常，室壁活動(dòng)動(dòng)外源兒茶酚胺刺激，心肌收縮功能存在外源兒茶酚胺刺激，心肌收縮功能存在收縮功能可自行緩慢恢復(fù)至正常收縮功能可自行緩慢恢復(fù)至正常電鏡檢查：心肌細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常電鏡檢查：心肌細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,19966缺血后再灌注，氧自由基缺血后再灌注，氧自由基心肌細(xì)胞內(nèi)心肌細(xì)胞內(nèi)CaCa2+2+超負(fù)荷超負(fù)荷心肌興奮心肌興奮 收縮偶聯(lián)障礙收縮偶聯(lián)障礙鈣結(jié)合蛋白異常（鈣結(jié)合蛋白異常（S

3、ERCA-2, phospholamban, SERCA-2, phospholamban, colmodulincolmodulin等）等）酶系錯(cuò)位（酶系錯(cuò)位（Translocation of Enzyme SystemsTranslocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,19937心肌冬眠心肌冬眠 (myocardial hibernation)1989年年 Rahimtoola報(bào)導(dǎo)并命名的報(bào)導(dǎo)并命名的一種臨床現(xiàn)象一種臨床現(xiàn)象: 缺血心肌、灌注血缺血心肌、灌注血流低下，持

4、續(xù)性節(jié)段收縮異常，流低下，持續(xù)性節(jié)段收縮異常，經(jīng)血運(yùn)重建后收縮功能顯著改善經(jīng)血運(yùn)重建后收縮功能顯著改善 AHJ 117:211,19898特點(diǎn)：特點(diǎn)：心肌嚴(yán)重缺血或梗死（心肌嚴(yán)重缺血或梗死（Q波），血流低下波），血流低下持續(xù)性梗死節(jié)段心肌無(wú)收縮持續(xù)性梗死節(jié)段心肌無(wú)收縮兒茶酚胺刺激可部分恢復(fù)收縮功能兒茶酚胺刺激可部分恢復(fù)收縮功能血運(yùn)重建后明顯恢復(fù)收縮功能血運(yùn)重建后明顯恢復(fù)收縮功能電鏡檢查有顯著病理異常電鏡檢查有顯著病理異常 肌小節(jié)、肌漿網(wǎng)缺失，線粒體變小，數(shù)量肌小節(jié)、肌漿網(wǎng)缺失，線粒體變小，數(shù)量PET：無(wú)收縮心肌節(jié)段：無(wú)收縮心肌節(jié)段FDG攝取正常或增多攝取正?；蛟龆嗫芍饾u進(jìn)展為凋亡，疤痕形成可逐

5、漸進(jìn)展為凋亡，疤痕形成 MEDICOGRAPHIA 18(2):10.1996.9機(jī)制：機(jī)制：收縮收縮 最大的耗氧過(guò)程最大的耗氧過(guò)程收縮或無(wú)收縮收縮或無(wú)收縮 以最小的氧以最小的氧耗維持細(xì)胞存活耗維持細(xì)胞存活 嚴(yán)重缺氧心肌的自身保護(hù)機(jī)制嚴(yán)重缺氧心肌的自身保護(hù)機(jī)制 10頓抑頓抑冬眠冬眠血流血流正常正常低下低下電鏡檢查電鏡檢查正常正常異常異常機(jī)制機(jī)制再灌注損傷再灌注損傷缺氧保護(hù)缺氧保護(hù)演變演變自行恢復(fù)自行恢復(fù)凋亡凋亡/ /恢復(fù)恢復(fù)共同點(diǎn)：缺血心肌，獲得某種程度的血流灌共同點(diǎn)：缺血心肌，獲得某種程度的血流灌 注，收縮功能喪失。注，收縮功能喪失。11AMI后室壁活動(dòng)后室壁活動(dòng)，短時(shí)恢復(fù)，提示頓，短時(shí)恢復(fù)

6、，提示頓抑抑CAD或梗死后心功能減退、心衰患者或梗死后心功能減退、心衰患者中，估計(jì)中，估計(jì)50%有不同程度冬眠心肌存在有不同程度冬眠心肌存在l必須積極干預(yù)必須積極干預(yù) PTCAPTCA、CABGCABG 藥物？藥物？l治療的時(shí)間窗？治療的時(shí)間窗？12131415心絞痛心絞痛造影：側(cè)支、再通造影：側(cè)支、再通多巴酚丁胺多巴酚丁胺 負(fù)荷心超檢查：負(fù)荷心超檢查： 5g/kg/分分20，30 g/kg/分分 雙相反應(yīng)雙相反應(yīng)PET、無(wú)收縮心肌節(jié)段、無(wú)收縮心肌節(jié)段FDG(18F-deoxy glucose)攝取正?；蛟龆鄶z取正?；蛟龆?葡萄糖代謝標(biāo)志葡萄糖代謝標(biāo)志 提示心肌存活提示心肌存活Thallium

7、 scan16傳統(tǒng)心肌缺血治療藥物傳統(tǒng)心肌缺血治療藥物硝、鈣、硝、鈣、 主要作用：主要作用：室壁張力，室壁張力，收縮，收縮， 氧耗氧耗 缺血缺血 冬眠心肌氧耗已降至最低冬眠心肌氧耗已降至最低=冬眠心肌肌漿網(wǎng)缺失，收縮功能冬眠心肌肌漿網(wǎng)缺失，收縮功能 線粒體變小，數(shù)量線粒體變小，數(shù)量，保持和代償氧化代謝，保持和代償氧化代謝 直接作用于細(xì)胞內(nèi)能量代謝的藥物可能對(duì)冬直接作用于細(xì)胞內(nèi)能量代謝的藥物可能對(duì)冬眠心肌存活或恢復(fù)有利。眠心肌存活或恢復(fù)有利。17降低氧耗量降低氧耗量增加供氧增加供氧硝酸酯類硝酸酯類旁路手術(shù)旁路手術(shù)溶栓治療溶栓治療阻滯劑阻滯劑PTCA藥物冠脈擴(kuò)張藥物冠脈擴(kuò)張(硝硝,鈣鈣)鈣離子拮抗

8、劑鈣離子拮抗劑 激光激光, 旋切旋切, 旋磨旋磨主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏通過(guò)藥物或機(jī)械方法，改變血流動(dòng)力學(xué)，通過(guò)藥物或機(jī)械方法，改變血流動(dòng)力學(xué)， 氧耗，氧耗， 供氧供氧18歐洲心臟病學(xué)會(huì)歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性心絞痛治療指南穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療藥物治療v改善臨床癥狀改善臨床癥狀硝酸酯類硝酸酯類 阻滯劑阻滯劑鈣拮抗劑鈣拮抗劑代謝類藥物：曲美他嗪代謝類藥物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代謝類藥物曲美他嗪是唯一指出的代謝類藥物Ref. ESC, the guideline for treatment of stable angina,19961920一、氧化磷酸化，需氧一、氧化磷酸化，

9、需氧 占總能量占總能量95%以上，其中三酸循環(huán)占以上，其中三酸循環(huán)占70% 代謝過(guò)程中不斷脫氫，氧化（成代謝過(guò)程中不斷脫氫，氧化（成H2O），）， 產(chǎn)生產(chǎn)生ATP二、底物水平磷酸化，不需氧，無(wú)氧酵介二、底物水平磷酸化，不需氧，無(wú)氧酵介（酶）占總能量（酶）占總能量5%ATP的生成的生成 - 磷酸化磷酸化 （ADP ATP）21CH3 CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 活化合成為軟脂酰輔酶活化合成為軟脂酰輔酶A CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 氧化氧化CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C C

10、H3 - CH2 - CH2 - CH2 - C 16C共生成共生成8個(gè)分子乙酰輔酶?jìng)€(gè)分子乙酰輔酶AOOHOSCOASCOASCOAFFA氧化（氧化（16 碳軟脂酸為例）碳軟脂酸為例）OOH+，乙酰CoA22 人體各組織，除成熟紅細(xì)胞（無(wú)線粒人體各組織，除成熟紅細(xì)胞（無(wú)線粒體），均有氧化代謝體），均有氧化代謝 糖、脂肪酸、氨基酸糖、脂肪酸、氨基酸乙酰乙酰COA 三羧循環(huán)（在線粒體內(nèi)進(jìn)行），每循三羧循環(huán)（在線粒體內(nèi)進(jìn)行），每循環(huán)一次，消耗一個(gè)乙?；?，生成環(huán)一次，消耗一個(gè)乙?；?，生成12個(gè)個(gè)ATP 每每1mM ATP產(chǎn)生產(chǎn)生20.93焦耳能量焦耳能量23A、無(wú)氧酵介生成、無(wú)氧酵介生成2ATPB、有

11、氧氧化，需、有氧氧化，需6個(gè)個(gè)O2分子，產(chǎn)生分子，產(chǎn)生36ATP 每每1個(gè)個(gè) O2分子產(chǎn)生分子產(chǎn)生6ATP一個(gè)葡萄糖分子，分子量一個(gè)葡萄糖分子，分子量18024v 氧化，氧化，H+，氧化，產(chǎn)生，氧化，產(chǎn)生35ATP。v 生成生成8個(gè)分子乙酰輔酶?jìng)€(gè)分子乙酰輔酶A，氧化產(chǎn)生，氧化產(chǎn)生 96ATP （8 X 12）共共131-2 = 129ATP每一每一O2分子產(chǎn)生分子產(chǎn)生4.3ATP1個(gè)個(gè)16C軟脂酸，分子量軟脂酸，分子量256。氧化氧化1分子，需分子，需30個(gè)個(gè)O2分子。分子。25每消耗每消耗1個(gè)個(gè)O2分子分子 葡萄糖葡萄糖 Vs 游離脂肪酸游離脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 幾乎為幾乎

12、為1/3.消耗同樣的氧消耗同樣的氧, 葡萄糖氧化供能比游離葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化高脂肪酸氧化高12%-28%(不同不同F(xiàn)FA), 優(yōu)化心肌能量代謝優(yōu)化心肌能量代謝, 治療心肌缺血治療心肌缺血.- 降低脂肪酸氧化降低脂肪酸氧化- 刺激葡萄糖氧化刺激葡萄糖氧化261、無(wú)氧酵介增強(qiáng)、無(wú)氧酵介增強(qiáng)2、動(dòng)員游離脂肪酸、動(dòng)員游離脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加、脂肪酸氧化速度增加 顯著降低葡萄糖氧化顯著降低葡萄糖氧化心肌缺血心肌缺血27-氧化直接抑制劑氧化直接抑制劑 曲美他嗪曲美他嗪(萬(wàn)爽力萬(wàn)爽力) Ranolazine- CPT1抑制劑抑制劑 肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶1抑制劑抑制劑抑制游離脂肪酸

13、代謝的藥物抑制游離脂肪酸代謝的藥物28v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化v 與傳統(tǒng)抗心肌缺血治療藥物不同，不通過(guò)與傳統(tǒng)抗心肌缺血治療藥物不同，不通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制 作用于線粒體水平，直接細(xì)胞保護(hù)作用作用于線粒體水平，直接細(xì)胞保護(hù)作用Direct Cytoprotectionv 減少細(xì)胞酸中毒，減少細(xì)胞內(nèi)鈣減少細(xì)胞酸中毒，減少細(xì)胞內(nèi)鈣 超負(fù)荷，超負(fù)荷， 減少自由基損害減少自由基損害v 是傳統(tǒng)治療的重要補(bǔ)充，可聯(lián)合應(yīng)用是傳統(tǒng)治療的重要補(bǔ)充，可聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪（曲美他嗪（Trimetazidine，萬(wàn)爽力），萬(wàn)爽力）29乙酰輔酶乙酰輔酶A?；；?/p>

14、氫酶脫氫酶3-羥?；u酰基脫氫酶脫氫酶長(zhǎng)鏈長(zhǎng)鏈3-3-酮基?；；o酶輔酶A A硫解酶硫解酶 C-CH2-CO-SCoA CH-CH2-CO-SCoA烯酰烯酰水合酶水合酶線粒體線粒體 CH=CH-CO-SCoAOH=O最新研究最新研究Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580萬(wàn)爽力萬(wàn)爽力-第一個(gè)第一個(gè)3-KAT抑制劑抑制劑30中國(guó)曲美他嗪多中心臨床試驗(yàn)中國(guó)曲美他嗪多中心臨床試驗(yàn)協(xié)作組協(xié)作組31萬(wàn)爽力多中心研究參加醫(yī)院萬(wàn)爽力多中心研究參加醫(yī)院(10個(gè)）個(gè)）v首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京紅十字朝陽(yáng)醫(yī)院v北京安貞醫(yī)院v上海醫(yī)科大學(xué)附屬華

15、山醫(yī)院v上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院v南京軍區(qū)總醫(yī)院v同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院v福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院v第一軍醫(yī)大學(xué)附屬南方醫(yī)院v廣東省人民醫(yī)院v中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院32v開放試驗(yàn)開放試驗(yàn), , 入選中國(guó)穩(wěn)定勞累性心絞痛病人入選中國(guó)穩(wěn)定勞累性心絞痛病人 v評(píng)價(jià)曲美他嗪評(píng)價(jià)曲美他嗪( trimetazidine, TMZ)( trimetazidine, TMZ)與單一與單一傳統(tǒng)抗心絞痛藥物聯(lián)合治療穩(wěn)定勞累性心絞傳統(tǒng)抗心絞痛藥物聯(lián)合治療穩(wěn)定勞累性心絞痛的有效性和安全性痛的有效性和安全性33v3 3個(gè)月以上的勞累性心絞痛病人（其中女性應(yīng)個(gè)月以上的勞累性心絞痛病人（其中女性應(yīng)有冠脈造影陽(yáng)性結(jié)果

16、）有冠脈造影陽(yáng)性結(jié)果） v兩次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，運(yùn)動(dòng)間期變異兩次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，運(yùn)動(dòng)間期變異 = 10%160/95mmHg)v嚴(yán)重的肝腎功能不全35v在治療期間因在治療期間因AMI 而退出而退出1人人v在治療期間因不穩(wěn)定性心絞痛退出在治療期間因不穩(wěn)定性心絞痛退出1人人v在治療期間因口腔潰瘍退出在治療期間因口腔潰瘍退出1人人v失隨訪失隨訪3人人 v因客觀原因未做第三次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后發(fā)生腦梗死因客觀原因未做第三次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后發(fā)生腦梗死1人人故完整資料故完整資料131人人 36 0 周周 12 周周每周心絞痛發(fā)作次數(shù)每周心絞痛發(fā)作次數(shù) 4.51 5.22 1.26 2.16* 每周硝酸鹽的消耗量每周硝酸鹽的消

17、耗量 3.86 5.44 1.52 3.66* *p0.001結(jié)果結(jié)果(2)(2)37P0.001543210用藥前用藥前 1212周周4.511.2638P0.00143.532.521.510.50用藥前用藥前 1212周周3.861.5239P0.0016005505004504003500 0周周 1212周周488.27546.440P0.0010 0周周 1212周周1110.5109.598.589.3810.3141P0.0010 0周周 1212周周440420400380360387.79440.2342P0.0010 0周周 1212周周4003002001000303.