T∕CHATA 021-2022 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級別肝損傷的藥物治療指南

1、 ICS 11.020中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)指南CCS C 05團體標(biāo)準(zhǔn)T/CHATA 0212022抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級別肝損傷的藥物治療指南Guidelines for drug treatment of different levels of liver injury caused by anti-tuberculosis drugs2022-02-24發(fā)布2022-02-24實施 T/CHATA 0212022目次前言.II抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級別肝損傷的藥物治療指南.11范圍.12術(shù)語和定義.13抗結(jié)核藥物肝損傷臨床分級.13.10級（無肝損傷）.13.21級（輕度肝損傷）.13.

2、32級（中度肝損傷）.13.43級（重度肝損傷）.13.54級（肝衰竭）.23.65級（致命）.24抗結(jié)核藥物肝損傷保肝治療原則.24.1去除病因.24.2對癥處理.24.3保肝治療.25常用保肝藥物.35.1肝細胞膜修復(fù)保護劑.35.2解毒保肝類藥物.35.3抗炎抗氧化保肝類藥物.35.4利膽類藥物.35.5基礎(chǔ)代謝類藥物.46不同級別肝損傷保肝藥物治療原則.47肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則.48肝損傷的風(fēng)險評估與監(jiān)測.58.1抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險評估.58.2抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測.5附錄A（資料性）不同級別藥物性肝損傷用藥原則表.6參考文獻.8I T/CHATA 0212022前言

3、本文件按照GB/T1.1-2020標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定起草。II T/CHATA 0212022抗結(jié)核藥物導(dǎo)致不同級別肝損傷的藥物治療指南1范圍本文件規(guī)定了抗結(jié)核藥物肝損傷的分級、常用保肝藥物、抗結(jié)核藥物肝損傷保肝藥物分級治療原則及方案，抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則和肝損傷的監(jiān)測。本文件適用于各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)診斷的結(jié)核病患者或結(jié)核潛伏感染者抗結(jié)核治療或預(yù)防性治療導(dǎo)致的藥物性肝損傷的處置。2術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。2.1 抗結(jié)核藥物肝損傷 anti-tuberculosis drugs induced liver injury，ATB-DILI指由

4、人體使用抗結(jié)核化學(xué)藥物引起的肝細胞毒性損傷或藥物及其代謝產(chǎn)物所致的變態(tài)反應(yīng)對肝臟的病理損傷。2.2 保肝藥物 liver protection medicine具有改善肝臟功能，促進肝細胞再生和細胞膜修復(fù)，增強肝臟解毒功能的藥物。3抗結(jié)核藥物肝損傷臨床分級3.1 0 級（無肝損傷）患者對使用藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。3.2 1 級（輕度肝損傷）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）<2.5倍正常值上限（ULN）（2.5mg/dL或42.75mol/L），且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭

5、食、腹痛、黃疸等癥狀。3.3 2 級（中度肝損傷）血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5倍正常值上限，或雖無TBil升高但INR1.5。上述臨床癥狀加重。3.4 3 級（重度肝損傷）血清ALT和/或ALP升高，TBil5倍正常值上限（5mg/dL或85.5mol/L），伴或不1 T/CHATA 0212022伴INR1.5。臨床癥狀進一步加重，或出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增加等，需要住院治療，或住院時間延長。3.5 4 級（肝衰竭）血清ALT和（或）ALP水平升高，總膽紅素10倍ULN（171mol/L）或每日升高1mg/dL或17.1mol/L，INR2.0或凝血酶原活動度（PTA）&

6、lt;40%?？赏瑫r出現(xiàn)腹水、肝性腦病或與藥物性肝損傷相關(guān)的其他器官功能衰竭。3.6 5 級（致命）因抗結(jié)核藥物性肝損傷導(dǎo)致死亡，或需接受肝移植才能存活。4抗結(jié)核藥物肝損傷保肝治療原則4.1 去除病因停用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物。4.2 對癥處理4.2.1 積極處理消化道癥狀臥床休息、補充消化酶、增強胃腸蠕動、酸化結(jié)腸，可用乳酶生、西沙必利、乳果糖等藥物治療。4.2.2 加強支持治療補充足夠的液體和熱量、維生素；補充蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、必要電解質(zhì)。4.2.3 促進黃疸的消退如患者同時出現(xiàn)黃疸，則應(yīng)積極促進黃疸的消退，防止因膽汁淤積造成肝細胞進一步缺氧性壞死。4.2.4 解毒對癥治療因異煙肼導(dǎo)致的肝

7、損傷，必要時應(yīng)用大劑量的維生素B6來解毒。用法：維生素B6100mg靜脈滴注，一日一次。4.2.5 對于抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)引起的嚴(yán)重肝損傷可短期（一般 3d-7d）應(yīng)用激素對癥治療。4.3 保肝治療針對各種藥物對肝細胞產(chǎn)生損傷的機制，應(yīng)用保護肝細胞的藥物治療，加速肝細胞解毒。2 T/CHATA 02120225常用保肝藥物5.1 肝細胞膜修復(fù)保護劑常用肝細胞膜修復(fù)保護劑：多烯磷脂酰膽堿。多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取的磷脂精制得到的，可直接影響膜結(jié)構(gòu)，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常。推薦治療藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎。5.2 解毒保肝類藥物常用的解毒保肝類藥物如下：a)還原性谷胱

8、甘肽。是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合的含有巰基的三肽，對藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、乙肝等均有療效。b)葡醛內(nèi)酯。葡萄糖醛酸可使肝糖原含量增加，脂肪儲量減少而發(fā)揮解毒作用。c)硫普羅寧。硫普羅寧是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物，能與自由基可逆性結(jié)合為二硫化合物，抑制氧自由基和脂質(zhì)過氧化物對肝臟細胞的損傷。5.3 抗炎抗氧化保肝類藥物常用抗炎抗氧化保肝類藥物如下：a)雙環(huán)醇。雙環(huán)醇片推薦用于治療伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常的輕、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。b）水飛薊素制劑。對病毒性肝炎、藥物性肝損傷和酒精性肝損傷都有明顯的療效。c)甘草酸制劑。包括：復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨S、

9、甘草酸二胺、異甘草酸鎂等。甘草酸制劑的抗炎作用機制為通過作用于多條炎癥相關(guān)代謝通路，抑制如IL-6、IL-8、TNF-等炎性因子和一些炎癥物質(zhì)的生成，從而減輕肝臟的炎癥與纖維化程度。對脂肪性肝病、慢性病毒性肝病等有很好的保肝效應(yīng)。d)聯(lián)苯雙酯。有明顯的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）作用,該藥對病毒性肝炎病人ALT有迅速明顯的降低作用,為治療慢性肝炎的有效藥物,對化學(xué)性肝臟損傷亦有明顯的保護作用。5.4 利膽類藥物常用的利膽類藥物如下：a）熊去氧膽酸。可促進內(nèi)源性膽汁酸的分泌并減少其重吸收，同時拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞，廣泛應(yīng)用于各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療，效果明確。b）腺苷蛋氨

10、酸。對妊娠期、肝硬化所致膽汁淤積有良好的治療效果。c）其他。茵梔黃、丹參等，也常應(yīng)用于各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療。3 T/CHATA 02120225.5 基礎(chǔ)代謝類藥物基礎(chǔ)代謝類藥物是通過影響肝細胞的能量代謝過程，從而發(fā)揮保護肝細胞的作用的藥物。常用藥物如下：a）前列腺素E1。具有穩(wěn)定肝細胞膜及改善肝功能的作用。臨床對于慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝腎綜合征等都顯示較好的輔助治療作用。b）門冬氨酸/鳥氨酸。門冬氨酸/鳥氨酸在體內(nèi)可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，直接參與肝細胞的能量代謝，促進損傷肝細胞的修復(fù)和再生，最早用于解酒和肝性腦病的治療。c）其他基礎(chǔ)代謝類藥物。如：維生素C、復(fù)合維生素B

11、、輔酶A、輔酶Q10、肌苷等。6不同級別肝損傷保肝藥物治療原則根據(jù)患者抗結(jié)核藥物肝損傷分級情況給予保肝治療，治療期間監(jiān)測肝臟酶學(xué)功能、凝血功能、膽紅素代謝等指標(biāo)，觀察肝功能恢復(fù)情況調(diào)整保肝治療方案，同時密切觀察保肝藥引起的相關(guān)不良反應(yīng)。不同級別藥物性肝損傷用藥原則見附錄A。嚴(yán)重肝損傷，需要其他方式治療者，參照相關(guān)指南。7肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、利福布汀、利福噴丁頻率較高。肝損傷患者的抗結(jié)核藥物治療調(diào)整原則如下：a）TBil正常，ALT3倍ULN，患者無相關(guān)癥狀和體征，在保肝治療的基礎(chǔ)上，酌情停用

12、肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。b）TBil正常，或升高但2.5mg/dL，3倍ULNALT5倍ULN，停用引起肝損傷的相關(guān)藥物。c）TBil正常，ALT5倍ULN，停用引起肝損傷的相關(guān)藥物。d）血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5mg/dL，或雖無TBil升高但INR1.5，停用影響肝功能的藥物。e）血清ALT和/或ALP升高，TBil5mg/dL，伴或不伴INR1.5，停用所有與肝損傷相關(guān)的藥物。f）血清ALT和/或ALP升高，TBil10mg/dL,或每日上升1.0mg/dL，INR2.0或凝血酶原活動度40%，應(yīng)立即停用所有與肝損傷相關(guān)的藥物。g）其他：肝損傷程度已符合停用

13、抗結(jié)核藥的原則，但結(jié)核病病情危及生命時，應(yīng)在保4 T/CHATA 0212022肝基礎(chǔ)上，選用肝損傷小的藥物繼續(xù)治療，同時密切關(guān)注肝臟功能變化。肝損傷停藥患者，肝功穩(wěn)定后，可以重新恢復(fù)抗結(jié)核治療。8肝損傷的風(fēng)險評估與監(jiān)測8.1 抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險評估抗結(jié)核藥物治療前的風(fēng)險評估包括：a）既往有無藥物性肝損傷病史。b）基礎(chǔ)性疾?。翰《拘愿窝住⒅靖?、酒精性肝炎、營養(yǎng)不良等。c）其他高危因素：高齡、孕婦、正在服用其他可能引起肝損傷的藥物等。8.2 抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測抗結(jié)核治療期間的監(jiān)測包括：a）癥狀監(jiān)測。包括發(fā)熱、乏力、消化道癥狀、鞏膜黃染情況或尿色加深等。b）實驗室檢測。包括血清ALT、AS

14、T、ALP，TBil、INR、凝血酶原活動度等。開始治療至少每月兩次，以后每月一次。如是高風(fēng)險人群，治療開始應(yīng)每周一次，甚至一周兩次。5 T/CHATA 0212022附錄A（資料性）不同級別藥物性肝損傷用藥原則表不同級別藥物性肝損傷用藥原則表A.1。表A.1不同級別藥物性肝損傷用藥原則表肝損傷分級1級推薦保肝藥物類型常用藥物給藥途徑口服用藥原則肝細胞膜修復(fù)保護劑多烯磷脂酰膽堿三類藥中任選一類或兩類解毒保肝類藥物葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊素制劑、甘草酸制劑口服抗炎抗氧化保肝類藥物口服2級肝細胞膜修復(fù)保護劑多烯磷脂酰膽堿口服聯(lián)合使用兩種不同作用機制藥物，必要時靜脈用藥。解毒保肝類藥物葡

15、醛內(nèi)酯、谷胱口服甘肽、硫普羅寧、抗炎抗氧化保肝類藥物水飛薊素制劑、甘草酸制劑、聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、茵梔黃、丹參口服利膽類藥物口服3級肝細胞膜修復(fù)保護劑多烯磷脂酰膽堿口服/靜脈注射兩到三種不同作用機制的藥物，可以是靜脈用藥（如果膽汁淤積，使用利膽類藥物，出現(xiàn)以下三種癥狀中的兩種使用糖皮質(zhì)激素：發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細胞升高）解毒保肝類藥物葡醛內(nèi)酯、谷胱口服/靜脈注射甘肽、硫普羅寧抗炎抗氧化保肝水飛薊素制劑、口服/靜脈注射類藥物甘草酸制劑、聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇利膽類藥物熊去氧膽酸、腺口服/靜脈注射苷蛋氨酸4-5級肝細胞膜修復(fù)保護劑多烯磷脂酰膽堿靜脈注射至少三種不同作用機制的藥物，以靜脈用藥為主。（如果膽汁解毒保肝類藥物谷胱甘肽、N-乙靜脈注射酰半胱氨酸6 T/CHATA 0212022抗炎抗氧化保肝水飛薊素制劑、除甘草酸制劑，淤積，使用利膽類藥物，使用糖皮質(zhì)激素）類藥物甘草酸制劑、聯(lián)其他靜脈注射苯雙酯、雙環(huán)醇利膽類藥物基礎(chǔ)代謝類藥物糖皮質(zhì)激素熊去氧膽酸