疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言一、前言 人用疫苗包括：含用化學(xué)和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對(duì)人無(wú)毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則僅對(duì)預(yù)防用疫苗的臨床試驗(yàn)提出總的要求，疫苗臨床試驗(yàn)的全過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）進(jìn)行藥品藥品GCP適用嗎適用嗎 其一般原則也適用于疫苗。但疫苗因具有其內(nèi)在和應(yīng)用特殊性，如來(lái)源于活生物體、其組成復(fù)雜，用于健康人群且以兒童為主要接種對(duì)象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的

2、要求,需要有特殊的檢測(cè)方法以保證其批間質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。 疫苗分類疫苗分類 新疫苗是指國(guó)內(nèi)外或國(guó)內(nèi)未上市的疫苗，以及改變已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等藥品注冊(cè)管理辦法中規(guī)定的按新藥管理的其他疫苗。聯(lián)合疫苗是用于預(yù)防由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引起的單一感染性疾病或者預(yù)防多重感染性疾病的疫苗。DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導(dǎo)原則的一般要求外，還應(yīng)符合國(guó)家的特殊要求四期評(píng)價(jià)四期評(píng)價(jià) 期重點(diǎn)觀察安全性，觀察對(duì)象應(yīng)健康，一般為成人。期試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察或者評(píng)價(jià)疫苗在目標(biāo)人群中是否能獲得預(yù)期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。期試驗(yàn)的目的為全面評(píng)價(jià)疫苗的保護(hù)

3、效果和安全性，該期是獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。期臨床試驗(yàn)是疫苗注冊(cè)上市后，對(duì)疫苗實(shí)際應(yīng)用人群的安全性和有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。安全性安全性 1早期臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)通常僅對(duì)初步數(shù)據(jù)進(jìn)行描述，對(duì)進(jìn)一步的評(píng)價(jià)，可用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)以發(fā)現(xiàn)可能與疫苗相關(guān)的不良事件。 2如果大規(guī)模臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菣z測(cè)一些前瞻性的特定的嚴(yán)重不良事件，最好考慮用進(jìn)行多因素的安全性分析和相關(guān)性假設(shè)的檢驗(yàn)。應(yīng)進(jìn)一步觀察與疫苗可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，以便確定因果關(guān)系。 3非劣效性試驗(yàn)的不良反應(yīng)可以通過(guò)測(cè)定不良反應(yīng)差異或比率的結(jié)果來(lái)確定。對(duì)比率而言，試驗(yàn)設(shè)計(jì)要證明新疫苗不良反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)率相對(duì)于對(duì)照不大于一個(gè)特定的比值；對(duì)危險(xiǎn)率差異來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)

4、要證明新疫苗不良反應(yīng)的危險(xiǎn)與對(duì)照相比不大于預(yù)先界定值。術(shù)術(shù) 語(yǔ)語(yǔ) 定定 義義 不良反應(yīng)：在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過(guò)程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng)，通常與疫苗接種有關(guān)。 不良事件：是指臨床試驗(yàn)中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。 嚴(yán)重不良反應(yīng)：是指與死亡、入院治療、住院期延長(zhǎng)、持續(xù)性殘疾或無(wú)自理能力等與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有生命危險(xiǎn)的事件。 優(yōu)效性試驗(yàn)：疫苗優(yōu)效性試驗(yàn)以典型疾病病例為基礎(chǔ)，對(duì)照是安慰劑或?qū)λ芯康募膊o(wú)效的疫苗。試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)接種疫苗后所預(yù)防的疾病的發(fā)病率下降的百分比。 非劣效性試驗(yàn)（單側(cè)等效）:與對(duì)照相比，疫苗效力非劣效性試驗(yàn)的典型設(shè)計(jì)是為說(shuō)明使用新疫苗

5、后疾病、感染的相對(duì)危險(xiǎn)度（或相對(duì)發(fā)病率，或相對(duì)危險(xiǎn)率）不大于事先確定的臨床相關(guān)數(shù)值。 橋接試驗(yàn)：是指在支持某產(chǎn)品從一種組份、人群、接種程序等改變?yōu)槠渌愋偷?，針?duì)其有效性、安全性及免疫原性的研究。 不良反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)的一般評(píng)估原則 對(duì)于上面分級(jí)表中未涉及的臨床異常情況，按照下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)度分級(jí)評(píng)估： 1級(jí) 輕度 短時(shí)間的不適（48小時(shí)），無(wú)需醫(yī)療； 2級(jí) 中度 輕度到中度限制日?；顒?dòng)，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)； 3級(jí) 重度 顯著地限制日?；顒?dòng)，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院； 4級(jí) 危及生命 極度限制日?；顒?dòng)，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院； 嚴(yán)重的或危及生命的不

6、良反應(yīng)嚴(yán)重的或危及生命的不良反應(yīng) 預(yù)防性疫苗的臨床研究中，發(fā)生由臨床醫(yī)師認(rèn)定的嚴(yán)重的或危及生命的臨床事件，其強(qiáng)度均被認(rèn)為是4級(jí)，包括：癲癇、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑、麻痹或癱瘓、急性精神病、嚴(yán)重抑郁癥等樣本量樣本量 疫苗臨床試驗(yàn)樣本的大小取決于方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，同時(shí)是基于所采用的方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床和流行病學(xué)的科學(xué)判定，并且視制品而異。在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的前提下，應(yīng)不低于法規(guī)規(guī)定的樣本量（見藥品注冊(cè)管理辦法）。臨床試驗(yàn)中受試者的數(shù)量必須足夠以確保結(jié)果可靠，疫苗效力試驗(yàn)的樣本量應(yīng)足夠大，以得到精確的效力區(qū)間估計(jì)。通常情況下，不同的判定終點(diǎn)所需的樣本量不同。設(shè)計(jì)

7、方案應(yīng)說(shuō)明每一個(gè)主要判定終點(diǎn)（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計(jì)算，最終估計(jì)值決定了試驗(yàn)所需的受試者數(shù)目，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮對(duì)疫苗獲準(zhǔn)上市審批所需的數(shù)量與可行性之間的平衡。期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 通常期臨床試驗(yàn)是小范圍研究（20-30人），重點(diǎn)是確保臨床耐受性和安全性。期臨床試驗(yàn)應(yīng)在適宜的實(shí)驗(yàn)室條件支持下，仔細(xì)監(jiān)測(cè)和實(shí)施。應(yīng)避免同時(shí)使用其他疫苗或治療藥物。 期臨床試驗(yàn)所需劑量、疫苗接種時(shí)間、接種途徑或疾病發(fā)生的危險(xiǎn)等,可能存在某些方面的差異。原則上應(yīng)在成人中進(jìn)行。必要時(shí)，可采取高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菫樽C明疫苗在目標(biāo)人群中的

8、免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應(yīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，適當(dāng)實(shí)施和分析以從中得出支持大范圍的期效力試驗(yàn)將采用的適宜劑量的結(jié)論。 應(yīng)評(píng)價(jià)與宿主免疫應(yīng)答有關(guān)的多種可變因素，如年齡、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的順序或者間隔、疫苗免疫次數(shù)、接種途徑，有條件時(shí)也應(yīng)考慮基因型。期試驗(yàn)期試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設(shè)計(jì)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。最低試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)不低于500例。血清學(xué)數(shù)據(jù)至少來(lái)自根據(jù)預(yù)定的時(shí)間間隔采集血清樣本，至少收集一個(gè)中心受試者的血清樣品，以及所有確定為疫苗免疫失敗的人。期試驗(yàn)中應(yīng)盡可能采取隨機(jī)對(duì)照雙盲和多中心設(shè)計(jì)。若含相同抗原成分的疫苗已廣泛應(yīng)用，或疫苗相關(guān)疾病的發(fā)

9、病率很低，可考慮用與臨床保護(hù)相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)作為疫苗效力評(píng)價(jià)的替代終點(diǎn)，也可以用其他與保護(hù)作用相關(guān)的參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)。期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 疫苗上市后使用時(shí)，對(duì)其有效性、安全性和質(zhì)量的監(jiān)測(cè)稱為期臨床試驗(yàn)。 期臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)參照SFDA對(duì)藥物的一般規(guī)定，預(yù)防用疫苗應(yīng)至少幾千例，甚至幾萬(wàn)例。 隨訪時(shí)限常為每六個(gè)月報(bào)告一次，共報(bào)告五年。安全性評(píng)價(jià)樣本量安全性評(píng)價(jià)樣本量 常見不良反應(yīng)的比較研究及為發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、不常見不良反應(yīng)事件的隊(duì)列研究通常需要大樣本才足以發(fā)現(xiàn)小的差別。評(píng)價(jià)常見的局部反應(yīng)，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標(biāo)人群的不同，為提供可靠的安全性數(shù)據(jù)，注冊(cè)前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較合適的樣本是5000人以上。人群中的不常見和罕見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)需要對(duì)人群進(jìn)行長(zhǎng)期前瞻性研究，在進(jìn)入市場(chǎng)之前這種試