設備設施GMP化管理化管理與維護、校準、確認

1、設備設施GMP化管理與 維護、校準、確認 焦紅江2021年06月29日 上海 目錄：1、GMP在制藥企業(yè)管理中的地位2、設備的生命周期管理模式概述3、工程部主要管理SOP文件構架與實施要點4、設備的用戶需求分析URS與DQ要點5、FAT驗收要點與設備說明書編制要點6、設備的COM試車與確認的關系7、設備的使用、維修、預維護體系的建立與文件要點8、計量校準體系的建立與管理流程要點2021年06月29日 上海目錄9、 設備GMP狀態(tài)標識管理要點10、設備技術檔案與符合GMP要求的文件記錄管理11、設備的清潔、消毒、滅菌管理要點12、設備的驗證與確認要點13、無菌生產中HVAC驗證及日常監(jiān)測、在線監(jiān)

2、控要點 14、歐美及CFDA對設備的GMP檢查要點與迎檢準備2021年06月29日 上海GMP是藥品生產質量管理標準。比較先進的生產管理模式是：1、精益化生產Lean Manufacturing2、PMC管理Production Material Control比較先進的質量管理模式是：1、ISO90002、TQM管理Total Quality Management比較先進的設備管理模式：1、設備的生命周期管理2、TPM管理Total Productive Maintenance2021年06月29日 上海1、企業(yè)組織管理2、企業(yè)方案與決策管理3、企業(yè)戰(zhàn)略管理4、企業(yè)市場營銷管理5、人力資源管

3、理6、企業(yè)文化管理企業(yè)管理：方案、組織、指揮、協調、控制。7、生產與運行管理8、質量管理9、設備管理10、物流管理11、財務管理12、現代企業(yè)創(chuàng)新管理第一局部 GMP在制藥企業(yè)管理中的地位2021年06月29日 上海美國cGMP六大體系1.質量管理體系Quality 2.設施和設備體系(Facilities and Equipment)3.物料管理(Materials)4.生產管理Production 5.包裝和標簽系統(tǒng)Packaging and Labeling 6.實驗室管理(Laboratory Controls)中國GMP六大體系1.機構與人員體系 2.廠房設施設備體系3.物料體系 4

4、.生產體系 5.質量保證體系6.實驗室控制體系2021年06月29日 上海中國GMP章節(jié)1、總那么2、質量管理3、機構與人員4、廠房與設施5、設備6、物料與產品7、確認與驗證8、文件管理9、生產管理10、質量控制與質量保證11、委托生產與委托檢驗12、產品發(fā)運與召回13、自檢14、附那么2021年06月29日 上海總結：1、GMP不是企業(yè)管理的全部 但卻是企業(yè)管理的核心2、GMP不是企業(yè)管理的目的 但卻是企業(yè)管理過程的重要組成局部3、把GMP管理融入企業(yè)管理的大背景下 GMP的實施將變得更加簡單、實效。2021年06月29日 上海第二局部 設備的生命周期管理模式概述更 新 選 型購 置安 裝使

5、 用維 護維 修改 造報 廢規(guī) 劃設 計制 造設備生命周期示意圖前 期 管 理運行維修管理輪換報廢管理2021年06月29日 上海IQ確認DQ確認URSPV工藝驗證CV清潔驗證采購合同招投標設計圖紙資料設備制造安裝調試COM與SAT試生產URS或選型表FAT驗收操作維護清潔SOP計量與校準OQ確認PQ確認投入使用預防性維護與維修改造更新報廢偏差變更設備的GEP與GMP管理模式2021年06月29日 上海第三局部 設備主要管理SOP文件構架與實施要點?工程部管理SOP文件構架?2021年06月29日 上海第四局部 設備的用戶需求分析URS與DQ要點1、只有用戶才最清楚自己想要什么。2、有時候用戶

6、也不清楚自己到底想要什么。3、在現有的認知水平下，從現有的條件出發(fā)，根據自己現 有的目標，設定用戶需求。4、和供給商或者設計方溝通之后，隨著用戶認識的提高、自身條件的變化、自己的要求也會發(fā)生很大的變化。5、最適合自己的，才是自己最需要的。6、前瞻性需求，設計現在，規(guī)劃未來。2021年06月29日 上海URS根本要求：1、符合生產工藝需求： 研究工藝過程對設備的相關參數要求。2、符合GMP法規(guī)對設備的相關要求。3、符合E環(huán)保、H健康、S平安等法規(guī)要求。4、符合商業(yè)要求。2021年06月29日 上海一切設備都是為工藝效勞的，也許用戶不懂設備，但是用戶必須懂自己的工藝。用戶只要知道自己想把什么“物料

7、以“什么方式通過“什么設備轉化成“什么產品，把物料、產品的特性及生產工藝過程說清楚就可以了。設備的規(guī)格檔次、各局部材質要求、生產能力、關鍵運行參數、機械局部要求、電控局部要求、公用介質條件、安裝條件、驗證、維護、保養(yǎng)、清潔、消毒、滅菌要求。2021年06月29日 上海URS：提供你所知道的要求你想得到的?大家一起學寫URS?2021年06月29日 上海設備的DQ確認要點：1、根本工藝描述2、容量或產量3、設計原那么4、各局部結構設計5、各局部材質選擇6、各局部功能設計7、對公用介質的要求8、技術參數2021年06月29日 上海9、平安聯鎖、健康、環(huán)保措施10、各局部自控功能11、在線檢測、自動

8、剔廢要求12、工藝流程PID圖、設備平面布局圖、機械、電氣 氣動原理圖13、關鍵部件清單核查14、技術標準與方案、報告2021年06月29日 上海供給商所提供的硬件設計圖紙與相關資料清單2021年06月29日 上海DQ確認總結：1、工藝符合性2、GMP法規(guī)符合性3、EHS法規(guī)及各專業(yè)法規(guī)符合性4、關鍵運行參數確認5、審核所有關于設計的文件、資料、圖紙6、偏差與變更7、DQ確認結論8、由DQ方案形成DQ報告！2021年06月29日 上海第五局部：FAT驗收要點與設備說明書編制FAT檢查要點1、設備文件資料的檢查2、設備配置的檢查3、設備外觀、結構及材質檢查4、運行檢查：a、開關機權限設置 b、參

9、數設置與修改 c、平安聯鎖與保護測試 d、程序運行、手動測試e、空載運行f、 負載運行g、更換不同品種規(guī)格件的測試。2021年06月29日 上海5、不符合項清單，缺陷整改。6、再檢查、測試。7、現場培訓。8、清潔、涂油、裝箱檢查。因為藥廠的機械加工條件的限制，所以：必須把任何微小缺陷消滅在出廠之前。2021年06月29日 上海?制藥設備FAT驗收細那么?2021年06月29日 上海設備說明書的組成及其重要性1、設備說明書是指導用戶了解設備 使用設備、維護設備的寶典2、應包括： 中、英文版的設備使用說明書 機械總裝圖、結構原理圖 安裝平面布置圖 電氣系統(tǒng)原理圖、接線圖 液壓系統(tǒng)原理圖、接管圖 氣

10、動系統(tǒng)原理圖、接管圖 其它介質原理圖、接管圖2021年06月29日 上海關鍵元器件包括電氣、氣動、液壓清單、材質證明請全部選用有CE認證或3C認證標志的產品所有PLC、人機界面的程序、編程軟件光盤。所有外購件的資料說明書、合格證、材質報告。潤滑系統(tǒng)圖。機械元件清單。電氣元件清單。易損件清單。更換規(guī)格件清單。2021年06月29日 上海一、系統(tǒng)描述設備原理與特征技術參數結構與功能圖文結合機械局部控制局部安裝環(huán)境運輸平安說明噪音信息 、推薦使用的個人防護裝置警告信息剩余風險 設備說明書內容2021年06月29日 上海二、安裝與調試一般要求操作需要的空間設備安裝系統(tǒng)調試三、操作指南預防與警告緊急措施

11、自動操作指南手動操作指南一般操作信息2021年06月29日 上海四、維護保養(yǎng)按照維護保養(yǎng)周期詳列五、故障查找故障現象故障原因糾正措施更換部件清單六、附件：機械總裝圖電氣原理圖潤滑系統(tǒng)圖.2021年06月29日 上海設備說明書案例：?F8安瓿灌封機使用說明書中文?2021年06月29日 上海第六局部 設備的COM試車與確認的關系 6、COM方案 7、單機試車 8、聯動生產線試車 空載試車 負載試車 最大生產能力 最小生產能力 極限運行參數設備安裝調試與試車：1、安裝方案的制定2、安裝標準的執(zhí)行3、安裝過程的控制4、調試程序的標準5、過程記錄的完整2021年06月29日 上海確認/Qualific

12、ation：用于證明任何廠房設施、設備、系統(tǒng)能夠正確運行并實際上可到達預期結果的活動。它強調的是結果的正確性。驗證/Validation：用于證明任何程序/方法、生產工藝、設備、物料、行為或系統(tǒng)確實能導致預期結果的一系列活動。它強調的是過程和結果的同時正確性。2021年06月29日 上海實際上嚴格按照GEP體系的實施，從URS、招投標、采購、設計、制造、FAT、安裝、調試、COM、試生產 設備、系統(tǒng)應該完全可以到達預期結果。確認與驗證，只是為了從GMP實施的角度進一步證明確實能夠到達預期結果。最終的設計結果，設計院簽字蓋章后做DQ最終的安裝調試結果，階段性驗收、整改后做IQ最終的試車結果，階段

13、性驗收、整改后做OQ試生產或工業(yè)批次的生產結束，所有問題都得到解決后，進行PV，同步進行工藝設備的PQ2021年06月29日 上海試車與確認可以參閱ISPE Baseline Guide: Volume 5 - Commissioning and Qualification2021年06月29日 上?？偨Y1、安裝/調試/試車/試生產，不能代替IQ/OQ/PQ/PV 但是良好的GEP過程記錄，可以為確認與驗證提供足 夠的證據鏈，可以簡化確認與驗證，降低確認與驗證 的工作量。2、IQ/OQ/PQ/PV，不能代替安裝/調試/試車/試生產 因為安裝/調試/試車/試生產中允許存在問題、發(fā)現問 題、解決問

14、題，IQ/OQ/PQ/PV中那么應盡可能減少偏差 的發(fā)生。2021年06月29日 上海第七局部 設備的使用、維修預維護體系的建立與文件要點2021年06月29日 上海設備的操作SOP內容要點1、每一家的文件格式不一樣，但是內容應該符合要求。2、操作平安本卷須知3、設備原理與系統(tǒng)概述4、開機前的檢查5、送電、開機操作6、停機、斷電操作7、自控操作畫面解釋2021年06月29日 上海8、正常運行操作程序9、異常情況應急操作10、必要的機械調整與更換規(guī)格件11、常見故障應急處理一覽表12、日常維護與潤滑13、運行記錄格式與填寫14、記錄歸檔要求2021年06月29日 上海設備操作SOP案例：?XXX

15、XXXXXXXX?2021年06月29日 上海1、維護平安本卷須知2、設備原理與系統(tǒng)概述3、維護指令4、日常維護5、每周維護6、半月或每月維護7、 2月或每季度維護8、半年度維護9、年度維護10、常見故障處理一覽表11、維護記錄格式與填寫12、維護記錄歸檔要求設備與系統(tǒng)的維護SOP要點2021年06月29日 上海設備維護SOP案例：?XXXXXXXXXXXX?2021年06月29日 上海設備預防性維護方案與維護周期的評估1、根據供給商的說明書推薦周期制定維護SOP2、維護工程列表，并進行風險評估：評估部件的關鍵性、 故障或失效對產品質量的影響、維修活動對生產的影響、 是否需要確認或驗證？3、各

16、部件使用壽命的預估、使用條件、使用頻次。4、維護活動的相關性：生產、維護、故障處理、計量校準。5、制定年度預防性維護方案2021年06月29日 上海6、制定月度預防性維護方案7、月度維護報告與年度回憶性報告。8、預防性維護方案的制定、下達、實施流程9、記錄填寫與歸檔。10、故障報修程序11、潔凈區(qū)設備維修本卷須知2021年06月29日 上海?糾正性維修流程圖?預防性維修流程圖?2021年06月29日 上海?設備系統(tǒng)PM評估與 PM指令PM方案編寫規(guī)程?2021年06月29日 上海第八局部計量校準體系的建立與管理流程操作要點一、計量：為實現單位統(tǒng)一和量值準確可靠的活動。二、計量器具：計量器具是指

17、能用以直接或間接測出被測對象量值的裝置、儀器儀表、量具和用于統(tǒng)一量值的標準物質。三、計量標準：為了定義 、實現、保存或復現量的單位或一個或多個量值，用作參考的實物量具、測量儀器、參考物質或測量系統(tǒng)。如：1kg質量標準，100標準電阻。2021年06月29日 上海四、檢定：查明和確認計量器具是否符合法定要求的程序。包括檢查、測試、加標記和(或)出具檢定證書。五、強制檢定公司使用的最高計量標準器具，以及用于貿易結算、平安防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測四個方面的列入強制檢定目錄的工作計量器具，由法定的計量檢測機構實行定點、定期的檢定。六、非強制檢定法制檢定中相對于強制檢定的另一種形式，是由使用單位自己對除

18、了強制檢定計量器具以外的其他計量標準和工作計量器具依法進行的定期校準或檢定。2021年06月29日 上海六、校準：在規(guī)定條件下，為確定測量儀器儀表或測量系統(tǒng)所指示的量值，或實物量具或參考物質所代表的量值，與對應的由標準所復現的量值之間關系的一組操作。其目的是通過與標準比較，確定測量裝置的示值。校準結果既可給出被測量示值，也可確定示值的修正值。校準也可以確定其它計量特性，如影響量的作用。校準結果可以記錄在校準證書或校準報告中。檢定只要結果不符合法定標準要求，就判定為不合格。校準沒有合格與否，只要校準結果符合用戶預期的使用要求，就可以繼續(xù)使用，或者雖然校準的結果誤差很大，但是加上誤差修正值，還是可

19、以使用的。GMP法規(guī)要求的是校準，而不是檢定。2021年06月29日 上海計量確認：是為確保測量設備符合預期使用要求的一組操作，通常有校準、驗證、必要的調整與維修、再校準、與預期使用的計量要求相比較、確認其是否符合使用要求的操作。 ?GMP關于計量校準管理?2021年06月29日 上海計量器具的管理，參考設備的生命周期管理。與相關設備配套設計、選型、驗收、安裝、調試、確認、使用、維護、定期校準作為設備不可分割的一局部來進行管理。單獨購置的計量器具，按照設備管理流程，采購、入庫、保管、發(fā)放、周期性校準、降級使用、轉移、更換、封存、啟封、報廢 ?計量器具臺賬格式?2021年06月29日 上海計量器

20、具分級原那么 級別的劃分應考慮計量檢測設備的以下因素：1、所測量參數的準確度2、所測量參數的可靠性3、使用頻繁程度4、對生產工藝參數控制的重要性5、對產品質量屬性的影響程度2021年06月29日 上海A級強制檢定，按照國家規(guī)定周期公司內部用于量值傳遞的最高計量標準。直接用于貿易結算、平安防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測等方面屬國家強制檢定目錄范圍內的計量設備。用于成品檢驗、成品包裝計量的計量器具。B級 一般每年校準或根據計量器具特點評估制定用于關鍵工藝參數控制的計量器具。用于關鍵質量屬性檢測的計量器具。使用頻率較高且在生產工藝、質量檢測中的較關鍵參數用的計量器具。用于計量數據準確度要求高且使用頻繁的計

21、量器具。用于企業(yè)內部經濟核算、重要物料管理的計量器具。2021年06月29日 上海C級至少2年校準或隨設備大修周期拆校生產過程的非關鍵工藝參數用計量器具。準確度要求不高，使用頻次低，性能穩(wěn)定的計量器具。作為工具使用的計量器具。成套設備上不能拆卸的指示儀表、盤裝儀表。D級首次校準終生使用，用壞即更換在設備上僅起指示作用，沒有準確度要求的計量器具。使用環(huán)境惡劣、壽命短、低值易耗的無嚴格準確度要求的計量器具。性能穩(wěn)定且不易改變的低值易耗計量器具。其它與質量、EHS等無直接關系的較低準確度的儀表，只作入賬管理，失準或損壞更換。2021年06月29日 上海?計量器具分級管理?注意：周期性校準，不能代替日

22、常檢查與維護2021年06月29日 上海計量器具校驗周期確定應考慮的因素：對生產中與質量、平安、環(huán)保的影響程度產生故障修復的難易程度穩(wěn)定性與失控失準的質量影響情況準確度與測量范圍之比使用頻繁程度維護保養(yǎng)情況環(huán)境對計量器具的影響溫度、濕度、震動、清潔部件松動或磨損的程度測量設備的耐用性核查、校準的頻次和方法2021年06月29日 上海國家規(guī)定強檢的計量器具，按照國家規(guī)定的周期強檢。對于使用頻率高且在生產工藝、質量檢測中屬于關鍵參數用的計量器具，可適當縮短校驗周期。對于使用頻繁，穩(wěn)定性差的計量器具，可適當縮短校驗周期。對于使用環(huán)境舒適、性能穩(wěn)定、且只作指示作用的計量器具，可以適當延長校驗周期。對一

23、些準確度無嚴格要求、性能不易改變的低值易耗計量器具，檢查制造計量器具許可證標志和出廠合格證明后，使用前安排一次性校準。2021年06月29日 上海?計量器具校準周期評估?2021年06月29日 上海公司內部校準資質1、配置一定素質的計量人員。2、配置高出一個等級的標準計量器具標準、標準物質、標準器。3、配備必要的校準環(huán)境校準如在現場進行，那么環(huán)境條件以能滿足儀表現場使用的條件為準。4、編制相應計量器具的校準規(guī)程，規(guī)定校準周期。 公司的?校準操作規(guī)程SOP?主要依據國家?校準標準?及?檢定規(guī)程?等編寫。5、無法定依據或其它計量機構均無能力檢定/校準的計量器具，使用部門可以根據該儀器的出廠說明及國

24、內外相關的權威資料等，建立合理的校準方法進行內校。2021年06月29日 上海計量器具與檢測設備臺賬。計量器具與檢測設備年度校準方案。計量器具與檢測設備月度校準方案。強檢、非強檢分開。內校、外校分開。分批次發(fā)放檢定/校準通知到使用部門。使用部門配合工作，并監(jiān)督執(zhí)行。送校清單、校準確認清單。外校單位資質確認。內、外校流程。計量校準結果的檢查與確認。推遲校準、停用通知、校準偏差。2021年06月29日 上海?計量器具校準管理流程? ?計量器具校準結果確認?2021年06月29日 上海第九局部 設備GMP狀態(tài)標識管理要點一、廠區(qū)道路與廠房建筑物命名1、走向命名：經X路、緯X路2、創(chuàng)意命名：向陽路、柳

25、蔭路3、排序命名：1號路、2號樓、一車間、二車間4、功能命名：原料車間、制劑車間、配電室、鍋爐房5、代碼編號：TQ、API、WJ、GT二、房間編號1、建筑物車間代碼+樓層+工序崗位或潔凈級別+流水號。2、別的房間編號方式：數字+英文字母+數字等。2021年06月29日 上海三、廠房設施編號與標識1、人凈物凈設施： 更衣柜、更鞋柜、衣服掛鉤、洗手池、手消毒器、烘手器、吸塵器、潔具、滅蠅燈、擋鼠板、毒鼠屋、2、電氣開關、插座、配電箱、控制柜、3、廠房設施上的儀器儀表：壓差計、溫濕度計4、編號規(guī)那么：建筑物車間代碼+分類+流水號。5、物品定置暫存標識：可移動物品、設備、工具、容器、物料，除了編號外，

26、要有定置區(qū)域標識。2021年06月29日 上海四、設備編號與設備狀態(tài)標識1、設備編號：設備名稱標識或標簽，便于操作。2、管理狀態(tài)：操作人、維護人、管理人、完好標志。3、運行狀態(tài)與性能標識：正常運行、正常待運行、 禁止啟動、故障/待維修、維修中、封存狀態(tài)。4、驗證狀態(tài)標識：標明驗證有效期。5、標識標牌要有編號標識 如部門代號+分類號+流水號。2021年06月29日 上海五、工藝管道編號與工藝管道標識1、標識管道內容物的名稱及流向，或者標識管道內容物的來源及去向。 參考?工業(yè)管路的根底識別色和識別符號?。2、工藝用水使用點、取樣點標識3、公用介質使用點、取樣點標識4、閥門標識、操作部件標識。202

27、1年06月29日 上海六、器具編號與狀態(tài)標識1、容器、生產工具、清潔工具2、編號規(guī)那么：車間工序代碼+分類+流水號。3、內容物、批號、數量、合格標識。4、清潔狀態(tài)標志： 已清潔標明有效期、簽名、待清潔。2021年06月29日 上海七、物料簽與貨位卡1、物料簽：是用于標志每一件物料或中間產品的產品名稱、批號和數量的卡片，用于識別單獨一件物料或中間產品的依據和標識。2、貨位卡：是用于標志一個貨位一單批物料的產品名稱、規(guī)格、批號、數量和來源、去向的卡片，識別貨垛的依據，記載和追溯貨位的來源、去向。3、待驗、合格、不合格，并采用黃、紅、綠標簽。2021年06月29日 上海八、計量校準狀態(tài)標識1、合格：

28、計量器具名稱、編號、校準日期、校準單位、下次校準日期、簽名。2、限制使用：同上，標明限制事項。3、禁止使用：標明禁止使用原因。2021年06月29日 上海九、生產狀態(tài)、清潔狀態(tài)1、工序/崗位/操作間編號或代碼。2、生產狀態(tài)卡：工序/崗位/操作間正在生產的產品 名稱、批號、數量信息、生產階段，標明生產狀態(tài)。3、清場/清潔狀態(tài)：工序/崗位/操作間的清場/清潔狀態(tài)，標識崗位或操作間的名稱、上批所生產的產品/物料/批號、擬下批生產的產品/物料/批號、清場/清潔日期、有效期、簽名等信息。2021年06月29日 上海十、EHS等標識危險源、防爆、消防、平安2021年06月29日 上海第十局部設備技術檔案與

29、符合GMP要求的文件記錄管理1、工程檔案：廠房/設施的建筑、裝修、改造等工程活動中所產生的文件資料，如工程設計、施工、報建、報批、工程驗收記錄等。2、設備檔案：設備從URS請購或制作開始，到使用、維護、閑置、報廢等整個生命周期產生的所有資料，如URS、FDS、DDS、申購單、采購合同、設備說明書、裝箱單、開箱驗收記錄、運行維護記錄等。3、計量檔案：計量器具從選型、請購，到報廢處理的生命周期產生的所有資料，主要有申購單、選型表、驗收記錄、巡檢記錄、校準記錄、校準報告等。4、綜合檔案：日常管理體系產生的非技術類資料。2021年06月29日 上海設備管理的根本內容：一、憑證管理1設備前期管理憑證2設

30、備使用期管理憑證二、數據管理1、設備臺賬和設備卡片2、設備運行管理數據匯總3設備備件臺帳4設備資產變動數據匯總5、數據統(tǒng)計：資產狀況、技術狀況、運營狀況 維修狀況2021年06月29日 上海三、定額管理、1、設備日常維護時間定額2、設備故障維修時間定額3、設備修理停歇時間定額4、設備維修材料消耗定額5、設備維修費用定額6、設備配件儲藏定額2021年06月29日 上海四、檔案資料管理1、設備技術檔案： 在設備管理的全過程中形成，并經整理應歸檔保存的圖紙、圖表、文字說明、計算資料、照片、錄像、錄音等技術文件與資料，通過不斷收集、整理、鑒定等工作歸檔建立的設備檔案2、設備資料： 是指設備選型安裝、調

31、試、使用、維護、修理和改造所需的產品樣本、圖紙、規(guī)程、技術標準、技術手冊，以及設備管理的法規(guī)、SOP和工作制度等。2021年06月29日 上海設備檔案與資料的區(qū)別：1、檔案具有專有的特征，資料具有通用的特征。2、檔案是從實際工作中積累聚集形成的原始材 料，具有喪失不可復得的特征。3、資料是經過加工、提煉形成的，往往是經正式 公布和出版發(fā)行的。4、設備檔案也是一種資料，是特殊的資料。2021年06月29日 上海五、規(guī)章制度管理1、管理類：包括管理制度和方法。2、技術類： 包括技術標準、工作規(guī)程和工作定額。3、起草、審核、批準、發(fā)布、執(zhí)行、修訂 廢 止2021年06月29日 上海?設備管理根底工作

32、概要?2021年06月29日 上海第十一局部設備的清潔、消毒、滅菌管理要點一、設備的外外表：程度等同于潔凈環(huán)境的清潔、消毒、滅菌清潔劑：1、D、C級：純化水。2、B、A級：無菌過濾注射用水。消毒劑：1、75%乙醇或70%異丙醇2、1%季銨鹽溶液3、0.1%度米芬溶液滅菌：與環(huán)境空間滅菌同時進行，VHP滅菌。2021年06月29日 上海清潔消毒程序：清潔消毒清潔75%乙醇或70%異丙醇消毒后可不進行清潔。先內后外、先上后下，從最干凈的區(qū)域向最臟的區(qū)域進行清潔消毒。生產結束至清潔，不超過8小時。清潔至消毒，消毒至清潔，均不超過4小時。ABC消毒有效期，48小時。D級消毒有效期，7天。2021年06

33、月29日 上海清潔消毒頻次日常清潔消毒：1、批生產、人員和物料活動后，對相關設備、設施外外表進行消毒。2、C、D級生產時每批，A、B生產時每批、每班或每天、不生產時每周。全面清潔消毒：1、空間VHP消毒2、A、B級每半月，C、D級每月?？山邮軜藴剩悍享憫沫h(huán)境的清潔、消毒、滅菌的可接受標準。2021年06月29日 上海二、設備的內外表：1、PCC清潔：建造后的清潔，或者說投產前的清潔，不需要清潔驗證。2、培養(yǎng)基模擬灌裝后的清潔，不需要清潔驗證。3、批與批之間的清潔，需要清潔驗證。4、最差條件的選擇清潔程序與清潔驗證的評估：關鍵部位、最難清洗的部位確定殘留物或污染物APIs、中間體、制劑的可溶

34、性殘留物或污染物的劑量/毒性/效價 設備的設計構造與外表特性、清潔難度專用/非專用的設備設備的關鍵部件 無菌/非無菌要求微生物風險工藝時間和清潔周期產品數量與生產批量2021年06月29日 上海1、清洗劑選擇與清洗方法選擇。2、手工清潔：操作者使用特定的清潔設備、工具，手動進行清洗。根據設備的特性使用不同的清潔方法。因受人員操作水平的影響較大，可驗證性較差。3、拆卸清潔：對可拆卸的設備、部件進行手工清洗或清洗機清洗。4、在線清潔：對不可拆卸的設備用清洗劑按照工藝流程路線進行循環(huán)清洗或循環(huán)沖洗。手工清潔、粗洗、精洗、最后淋洗為取樣分析等操作。當CIP結束后，設備用于另一個產品的生產時，如有必要可

35、進行使用前的淋洗。制定設備清潔程序SOP2021年06月29日 上海5、生產后沖洗：生產結束后，用經確認的清潔劑水、溶劑或酸堿溶液進行沖洗。6、使用前淋洗：在生產前，用清潔劑對設備外表進行最后一次淋洗。7、粗洗：用經確認的清潔劑水、溶劑或酸堿溶液通過批準的清潔程序進行人工清洗，目測到達規(guī)定的可接受標準。8、精洗： 用經確認的清潔劑水、溶劑或酸堿溶液通過批準的清潔程序進行CIP清洗，精洗結束，將最后一次淋洗液經取樣分析，殘留限度應符合可接受標準，也可進行擦拭取樣。2021年06月29日 上海清潔可接受標準1、目測清潔，無肉眼可見殘留顆粒。2、化學殘留可接受量高毒性組分高致敏性/抑制劑/激素等：前

36、批產品在下批產品中的殘留不得超過10ppm。清潔/消毒劑：一般不得10ppm，假設清潔劑/消毒劑平安性經數據研究證明，100ppm以下可接受。產品化學殘留：2021年06月29日 上海API純化前期，目測無殘留即可。API純化后期：不能超過正常最高日治療劑量的1/1000。前一批產品在下一批產品中的殘留不得超過20ppm無菌制劑產品殘留:1. 不能超過正常最高日治療劑量的1/1000。2. 前一批產品在下一批產品中的殘留不得超過10ppm。2021年06月29日 上海清潔設備的微生物限度標準應基于生產環(huán)境、微生物在產品中繁殖的潛在性和對產品的危害程度而定。通常等同于或嚴于所生產的產品的微生物限

37、度標準。2021年06月29日 上海清潔驗證前的要求：1、設備、設施、系統(tǒng)已經過確認。2、相關的分析方法、取樣方法已經建立并符合要求。3、檢驗儀器、檢驗設備已經過確認和校準合格。4、所有人員經過崗位培訓、資質確認且合格。5、所有與清潔相關的SOP已建立并經過批準。6、清潔驗證方案已建立并經過批準。2021年06月29日 上海清洗程序相似的產品，不需要單獨進行清潔驗證，可根據風險評估選擇不同的產品制定矩陣圖，確認最差條件的產品。專用設備，通過評估，在工藝本身可以接受的條件下，清潔驗證可以僅驗證去除清潔劑/消毒劑、微生物的污染情況，不需要對物料殘留的清潔程度進行驗證。但是應根據風險評估的結果，確立

38、清潔間隔期限，防止產生殘留或分解物。淋洗液取樣適用于密封設備或難擦拭的設備。淋洗液無法直接接觸到設備外表時，應對外表進行擦拭取樣，取樣點應經過風險評估予以確定。如果不同設備經過擦拭取樣，那么其最高殘留被用來進行污染物的計算，結合各個點的檢測結果及淋洗樣分析結果，計算整個設備的殘留污染。2021年06月29日 上海驗證中的任何分析方法都應經驗證，結合取樣方法對分析方法進行挑戰(zhàn)性試驗，確保其取樣檢測方法可以再現設備外表污染的真實情況，且回收率具有重現性。直接接觸樣品的材質如不銹鋼上的取樣回收率?；厥章试囼灢槐卦谠O備本身進行，可在相同材質的物料上進行試驗。試驗時，可以基于風險分析對類似材質進行分組歸

39、類，確定最差條件各種材質外表樣品回收率應大于70%，否那么，應對取樣方法、擦拭/淋洗液進行優(yōu)化分析，假設還是不能到達70%以上的回收率，那么其取樣方法應在驗證方案或報告中予以解釋，并選擇別的取樣方法。2021年06月29日 上海 在驗證研究中，應考慮生產與清潔之間的間隔、清潔和使用之間的時間間隔，以確保相關設備的清潔驗證研究涵蓋了其最差條件下的狀況。 必須執(zhí)行連續(xù)三次的清潔程序并到達成功的效果 取樣應遵循合理的取樣方案，取樣原那么應能夠真實反映整個清潔程序。取樣方法淋洗液、外表直接擦拭取樣2021年06月29日 上海設備的SIP滅菌1、SIP路線的選擇，考慮純蒸汽的流向、距離、壓 力衰減、滅菌

40、能力2、SIP操作程序SOP的制定。3、SIP過程包括SIP前保壓、升溫、滅菌、降溫、枯燥、SIP后保壓等階段。4、溫度數據的采集需包括整個SIP流程，滅菌階段的溫度數據重點關注。5、測試過程中各點的即時溫度、最高溫度、最低溫度、平均溫度、最高最低溫度差、最高平均溫度差、平均最低溫度差，累積F0值、最小F0值及位置、最大F0值及位置等信息。2021年06月29日 上海溫度探頭布點生物指示劑布點生物指示劑挑戰(zhàn)性測試：嗜熱脂肪芽孢桿菌Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953D1.0，孢子數/條1.010-6。系統(tǒng)SIP前、后的保壓測試?？菰餃y試。SIP后過濾

41、器的完整性測試。2021年06月29日 上海純蒸汽質量1、不凝性氣體3.5%2、過熱度 253、枯燥度 0.95空氣泄漏測試SIP前后測試：5min壓力降不超過0.005MPa溫度分布1、暴露階段的最小溫度121.12、累積的F0值 23.4min2021年06月29日 上海無菌保證水平 1.0 x 10-6生物指示劑生物指示劑的最小數目要到達1.0 x 10-6， D121值至少要到達1分鐘。 暴露后的生物指示劑培養(yǎng)沒有微生物生長枯燥程度目測無積水。過濾器完整性測試 在SIP前、后過濾器必須完整性測試合格。2021年06月29日 上海第十二局部 設備的驗證與確認要點1、藥品的質量屬性：可以分

42、為關鍵質量屬性和非關鍵質量屬性。2、生產工藝參數：關鍵工藝參數和非關鍵工藝參數。3、驗證和確認應根據設備、系統(tǒng)在生產過程中發(fā)生故障、錯誤、失敗后，對工藝參數的影響、對產品質量屬性的影響的風險等級來確定。SIA 4、按照設備或系統(tǒng)在使用或運行過程中對產品質量的潛在影響程度劃分為：直接影響、間接影響、無影響。5、按照直接影響設備或系統(tǒng)各部件對產品質量的影響程度劃分為關鍵部件和非關鍵部件。CCA2021年06月29日 上海直接影響：對生產工藝過程或產品質量屬性有直接影響。間接影響：對生產工藝過程或產品質量屬性無直接影響，但支持直接影響系統(tǒng)的運行。無影響：設備、系統(tǒng)與cGMP 活動沒有直接或間接的關系。關鍵工藝參數Critical Process Parameter，CPP：控制在預定的范圍內，以確保產品符合其關鍵質量屬性。關鍵質量屬性Critical Quality Attribute，CQA：影響產品質量的關鍵特征,指一系列測量產品固有的性狀，其描述了產品使用的可接受性。2021年06月29日 上海?SIA系統(tǒng)影響評估方法?CCA部件關鍵性評估方法?2021年06月29日 上海驗證與確認的風