51 海洋抗腫瘤藥物

1、5.1 海洋抗腫瘤藥物 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā) 病，已經(jīng)成為人類(lèi)死亡的第一或第二位原因，每 年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù) 的四分之一。 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn) 題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。一、概況腫瘤：是人體器官組織的細(xì)胞，在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過(guò)度增殖為主要特點(diǎn)的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。這種新生物與受累器官的生理需要無(wú)關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長(zhǎng)，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來(lái)器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。1. 腫瘤的定義和分類(lèi) 良性腫瘤是指機(jī)體內(nèi)某些組織的細(xì)胞發(fā)生異 常增殖，呈膨

2、脹性生長(zhǎng)，似吹氣球樣逐漸膨 大，生長(zhǎng)比較緩慢。 良性腫瘤對(duì)局部的器官、組織只有擠壓和阻塞的作用，一般不破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能， 也很少發(fā)生壞死和出血。 腫瘤的分類(lèi)： 一類(lèi)由上皮細(xì)胞發(fā)生惡變的稱(chēng)為癌，如肺上皮細(xì)胞發(fā)生惡 變就形成肺癌，胃上皮細(xì)胞發(fā)生惡變就形成胃癌等等； 另一類(lèi)由間葉組織發(fā)生惡變的稱(chēng)為肉瘤，如平滑肌肉瘤， 纖維肉瘤等。 人們對(duì)癌聽(tīng)得較多，而對(duì)肉瘤聽(tīng)得較少，這與癌病人遠(yuǎn)比 肉瘤病人為多有關(guān)。臨床上癌與肉瘤之比大約為9：1。 惡性腫瘤： 發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性?xún)深?lèi)。 外源性因素：來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條 件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病 毒、霉菌因素等； 內(nèi)源性因

3、素：那么包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、 激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。2. 發(fā)病因素 干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等； 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：烷化劑等； 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：放線菌素D； 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物：長(zhǎng)春堿類(lèi)等； 激素藥物：腎上腺皮質(zhì)激素。3. 抗腫瘤藥物的作用機(jī)制 烷化劑：氮芥類(lèi)等； 抗代謝物：葉酸、嘧啶等； 抗腫瘤抗生素：絲裂霉素等； 抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇等； 激素：雌激素等； 雜類(lèi)：鉑類(lèi)配合物和酶等；4. 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源5. 細(xì)胞周期與癌細(xì)胞增殖 分裂增殖的細(xì)胞大局部藥物作用對(duì)象 增殖細(xì)胞群 生長(zhǎng)比率 處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源 無(wú)分裂增

4、殖能力的細(xì)胞：無(wú)害腫瘤的三種細(xì)胞1.海洋生物是抗腫瘤活性物質(zhì)的重要來(lái)源。 自20世紀(jì)60年代開(kāi)始，興旺國(guó)家如美國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)家 就開(kāi)始了大規(guī)模的海洋生物活性成分及其成效的研究。 美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所每年篩選的3萬(wàn)個(gè)新型抗腫瘤藥物中，約 有5來(lái)自海洋生物。 海洋動(dòng)物提取物中至少有10具有抗P-388淋巴細(xì)胞、白血 病細(xì)胞和KB細(xì)胞的活性。 3.5的海洋植物提取物中有抗腫瘤或細(xì)胞毒活性。 二、研究和應(yīng)用中的海洋抗腫瘤化學(xué)藥物 海洋無(wú)脊椎動(dòng)物：如棘皮、海綿、腔腸動(dòng)物等，因細(xì)胞 毒活性篩選率較高，已被列為海洋藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。 已從海綿、珊瑚、海鞘、海兔、海藻和珊瑚等海洋生物中別離得到許多化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎

5、的抗腫瘤活性物質(zhì)，可以 歸為肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯、多糖、生物堿、萜類(lèi)、聚醚等類(lèi) 型。2. 抗腫瘤活性成分來(lái)源的主要海洋生物 海參己超過(guò)1100種，我國(guó)也有100種左右，可食用者達(dá) 40多種而且分布極廣、數(shù)量巨大，營(yíng)養(yǎng)豐富，屬海中珍 品。并且海參藥用由來(lái)已久，早在明代?本草從新?、 ?本草綱目拾遺?中就有記載?，F(xiàn)代 研 究 說(shuō)明刺參體壁粘多糖有廣譜抗癌作用，抑瘤 率：MA-737乳腺癌(88%)，肉瘤S-180(61%)、淋巴肉瘤 Lio-1(51%)，肉瘤-37(49%)，對(duì)高度惡化的Lewis肺癌抑 制率達(dá)66%。2.1 海參 2.1 海參 從內(nèi)臟提取的粘多糖也具有抗凝和抗腫瘤作用，這使以 往加工

6、過(guò)程中全部丟棄的內(nèi)臟得以廢物利用。 從阿氏輻肛參(Actinopyga agassizi)得到的海參素對(duì)肉瘤 S-180及Kreb-2腹水癌均有抑瘤作用。 此外，多種海參皂苷具有強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，影響動(dòng)植物 細(xì)胞的生長(zhǎng)，可能與抑制蛋白質(zhì)合成和抗有絲分裂有關(guān)。 海星中別離出了多種皂苷，分別對(duì)肝癌細(xì)胞、人口腔癌 細(xì)胞、人淋巴細(xì)胞有顯著抑制作用。 海星中名為NRP-1的多糖也有抗癌作用。 海星粗粉有拮抗肉瘤S-180和雷布斯氏一2白血病的活 性，并從Astropectenscoparius, Luidia clathrata,Pisaster ochraclous中別離了拮抗Walker-256和淋巴

7、樣白血病(L- 1210)和淋巴細(xì)胞 (PS)活性的物質(zhì)。2.2 海星 日本的磯野清從海盤(pán)車(chē)屬Coscinasterias中獲得名為 SFE-1的新型抗癌活性化合物，該物質(zhì)有分化誘導(dǎo) 活性，可使骨髓性白血病和Mi細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變 為正常細(xì)胞，而且顯著低毒。 陶氏太陽(yáng)海星的酸性粘多糖成分具有增強(qiáng)免疫力等 作用。2.2 海星 海膽(Strongylocentrotus intermedius)腸中別離到一種糖 脂3sulphonoquinovosyl-1-monoacylglyceride體外顯 示明顯細(xì)胞毒，對(duì)裸鼠體上的人體肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ) 549實(shí)體癌的生長(zhǎng)有抑制作用，使實(shí)體癌出現(xiàn)出血性壞 死

8、，提示該糖脂可開(kāi)發(fā)成有效癌化療藥物。2.3 海膽 紫海膽中糖蛋白也有抗癌作用。 據(jù)研究，棘皮動(dòng)物的提取液對(duì)不易治療的實(shí)體 癌有極為明顯的抑制活性，且僅有非常低的毒 性。2.3 海膽 海葵是季胺鹽、生物堿、多肽、及蛋白質(zhì)等生物活性物質(zhì)的 豐富來(lái)源。 鞘群海葵科的多種?？橙汉？舅?巖沙?？舅?， palytoxin，PTX)，這是目前發(fā)現(xiàn)的毒性最大的非蛋白毒素， 也是抑瘤活性極強(qiáng)的一種毒素。該毒素在劑量84g/kg可 100%抑制艾氏腹水癌。兩次試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明除3只因毒性死亡 外，其余17只小鼠中有16只(94%)瘤細(xì)胞全部消失，用于 P388淋巴白血病小鼠，可使壽命延長(zhǎng)，效果明顯。2.4

9、?？?從等指?？?Actina equina)和橙黃沈?？?(Condylaetis ourantiaca)得到一種溶液，毒性較低， 且可明顯地溶解癌細(xì)胞。 我國(guó)南海的華美黃?？?Anthopleura elegantissima) 也只有抗癌活性。2.4 ?？?目前各國(guó)海洋藥物研究機(jī)構(gòu)對(duì)珊瑚進(jìn)行了系 統(tǒng)研究，從柳珊瑚、長(zhǎng)似叢珊瑚以及多種軟 珊瑚中得到了多種具有細(xì)胞毒性和抗癌作用 的化合物:包括柳珊瑚酸、三丙酮胺以及喹 啉酮類(lèi)和系列大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)成分等。2.5 珊瑚 海藻中存在著的多糖類(lèi)化合物(如巖藻多糖和昆布 多糖等) 、不飽和脂肪酸、生物堿類(lèi)、聚酮類(lèi)化合 物、環(huán)肽類(lèi)、內(nèi)縮醛肽、噻唑衍生物、類(lèi)固

10、醇、硫 代糖脂以及藻毒素類(lèi)化合物等具有多種生理活性， 是抗病毒、抗感染、抗腫瘤和防治心血管疾病藥物 篩選的重要先導(dǎo)化合物。2.6 海藻 海洋貝類(lèi)不但營(yíng)養(yǎng)豐富，味道鮮美，更因?yàn)樗鼈兙哂锌鼓[瘤、抗 衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化等作用而成為研究開(kāi)發(fā)的熱 點(diǎn)，是新型的創(chuàng)新藥物和功能性與保健食品資源。 如從硬殼蛤(M ercenariam erenariaL innaeus)中別離出的“鮑 靈(paolin);從文蛤(Meretrix memtrix Linnaeus)中提取的蛤素 (mercenene)對(duì)腫瘤和白血病有預(yù)防和抑制作用；從蝦夷扇貝 (Patinopecten Wssoensis)、櫛孔

11、扇貝Chlamys rreri別離的扇貝多 肽，糖蛋白都有抗癌作用。 其中文蛤水提取物HS-72已經(jīng)應(yīng)用于臨床對(duì)各種癌癥的治療。2.7 海洋貝類(lèi) 研究說(shuō)明：海洋貝類(lèi)中含有豐富的糖蛋白、多肽和多糖組分。 由糖蛋白/多糖、多肽的免疫增強(qiáng)作用并發(fā)的抗腫瘤功能是海洋貝類(lèi)抗腫瘤藥物的主要特點(diǎn)。 因此，尋找天然的免疫調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)機(jī)體免疫是醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)重要領(lǐng)域。2.7 海洋貝類(lèi) 海洋生物是抗腫瘤活性物質(zhì)的重要來(lái)源。海綿動(dòng)物是海 洋中除珊瑚以外的第2大生物資源。近十幾年來(lái)，已從 不同的海綿體內(nèi)別離鑒定了許多結(jié)構(gòu)新穎的高活性抗腫 瘤物質(zhì)，顯示出誘人的研究開(kāi)發(fā)前景。 從海綿提取的化合物約占海洋生物提取物的33

12、%，尤其 是具有細(xì)胞毒性的化合物超過(guò)10%，顯著高于其他海洋動(dòng)物、陸生植物、微生物，為新藥研制提供了大量高活性的先導(dǎo)化合物。2.8 海綿 鯊魚(yú)屬于軟骨魚(yú)綱(Chondrichthyes)鯊形總目 (Selachomorpha)，約250多種，在自然界中鯊魚(yú)是極少患惡 性腫瘤的動(dòng)物之一其發(fā)病率為百萬(wàn)分之一。 美國(guó)科學(xué)家曾做過(guò)這樣的研究將高劑量的強(qiáng)致癌物質(zhì)黃曲霉 素B1 注射到鯊魚(yú)體內(nèi)不能誘發(fā)癌癥；將黃曲霉素混入食物 中長(zhǎng)期給鯊魚(yú)喂食在近8年的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鯊魚(yú)長(zhǎng)出腫 瘤；給鯊魚(yú)接種癌細(xì)胞也不能誘發(fā)癌癥。2.9 鯊魚(yú)中的抗腫瘤活性物質(zhì) 腫瘤新生血管生成抑制因子：1983年Langer 和Lee發(fā)現(xiàn)

13、鯊魚(yú)軟 骨中含有腫瘤新生血管生成抑制因子，每0.5kg的鯊魚(yú)軟骨中可 提取1mg的血管生成抑制因子，且其對(duì)腫瘤的抑制效率很高。免疫調(diào)節(jié)因子：鯊魚(yú)軟骨中含有豐富的胺基粘多糖和溶菌酶。抗入侵因子和腫瘤細(xì)胞抑制因子調(diào)節(jié)前列腺素和血栓素水平抗氧化作用鯊魚(yú)軟骨中的抗腫瘤活性物質(zhì)可分為5 類(lèi)：角鯊烯：角鯊烯是一種抗腫瘤與治療心血管病 的生物活性物質(zhì)，在體內(nèi)可由醋酸酯形式參與 膽固醇的生物合成，促進(jìn)生物氧化及機(jī)體的新 陳代謝，同時(shí)還是萜類(lèi)和其它甾類(lèi)化合物的重 要前體。鯊魚(yú)肝臟中的抗腫瘤活性物質(zhì)及機(jī)制：鯊魚(yú)肝油：鯊魚(yú)肝油的活性成分主要有萜烯類(lèi) 脂肪酸和甘油醚等三類(lèi)。國(guó)內(nèi)外對(duì)鯊魚(yú)肝油的 研究均顯示其具有較強(qiáng)的抗

14、癌、強(qiáng)壯作用。鯊魚(yú)肝臟中的抗腫瘤活性物質(zhì)及機(jī)制： 干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合而直接殺傷腫瘤細(xì)胞； 抑制蛋白質(zhì)的合成； 調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC)的合成； 增強(qiáng)自身免疫能力，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子 (TNF)、干擾素(INF)等分泌； 抑制腫瘤新生血管形成； 使細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白解聚； 抗多藥耐藥性 (MDR)。 2.9.3.海洋活性物質(zhì)抗腫瘤作用機(jī)制多樣三、應(yīng)用和臨床研究中的海洋抗腫瘤藥物 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA 中，干擾其功能 作用于S期，還可延緩G 1 期細(xì)胞進(jìn)入S期。 主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活 性的阿糖尿苷

15、，迅速由尿排出。 治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。 對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿(mǎn)意。 不良反響：骨髓抑制、胃腸道反響 阿糖胞苷cytarabine, AraC 海兔毒素10( dolastatin10,1) 是1987年從海洋生物海兔 Dolabella auriculara中提取別離得到的。 抗腫瘤作用機(jī)制: 抑制微管聚合，促進(jìn)其解聚； 干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂； 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。海兔毒素類(lèi) Hofman等選擇了28例卵巢癌患者對(duì)該藥進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)評(píng) 價(jià)，按400g/mL的 劑量連續(xù)3周靜脈注射，結(jié)果有7例患者 控制了病情，其余21例均沒(méi)有良好的臨床應(yīng)答。臨床試驗(yàn) 不令人滿(mǎn)意的原因仍不清楚，

16、可以考慮改變劑型來(lái)增加細(xì) 胞內(nèi)藥物的濃度及其與微管蛋白的親和力以提高療效。 海兔毒素10確切的作用機(jī)制及溫和的毒性反響很有可能使 其成為聯(lián)合用藥的首選。海兔毒素類(lèi) TZT-1027 (2)是海兔毒素10的類(lèi)似物，通過(guò) 直接的細(xì)胞毒作用和抑制腫瘤細(xì)胞的血液供 應(yīng)而起到抗腫瘤的作用。海兔毒素類(lèi) 目前，人們別離得到新的海兔毒素類(lèi)化合物如 PHE(3)，LU103793(4)、海兔毒素18、海兔毒素 19(6)等正處在臨床前試驗(yàn)階段。 海洋苔蘚動(dòng)物俗稱(chēng)苔蘚蟲(chóng)、海席子、假珊珊 及苔蟲(chóng)，屬真體腔動(dòng)物，是海洋底棲動(dòng)物的 重要組成之一。其種類(lèi)很多，大約有4000多 種，最常見(jiàn)的是總合草苔蟲(chóng)(Bugulaner

17、itina， 1758)，也稱(chēng)多室草苔蟲(chóng)。苔蘚蟲(chóng)素類(lèi) 1968年，美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)Pettit研究小組對(duì)海 洋元脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物的 廣泛研究中，首次發(fā)現(xiàn) 了總合草苔蟲(chóng)的抗癌活性。經(jīng)過(guò)十多年的努力，1982年P(guān)ettit研究小 組成功地 從采集于加利福尼亞海域的總合草苔蟲(chóng)中別離得到 第一個(gè)具有抗癌活性的單體 bryostatin 1。苔蘚蟲(chóng)素類(lèi) 苔蘚蟲(chóng)素類(lèi) 苔鮮蟲(chóng)素1(bryostatins1，7) 是1982年P(guān)ettit從總合草苔蟲(chóng) Bugulaneritina中別離得到的 第一個(gè)具有抗癌活性的大環(huán) 內(nèi)酯類(lèi)化合物。 最近作用機(jī)制研究說(shuō)明，苔鮮蟲(chóng)素1能競(jìng)爭(zhēng)性抑制佛波 醇酯(一種腫瘤助長(zhǎng)劑

18、)與蛋白激酶C(PKC)的結(jié)合； 苔鮮蟲(chóng)素1能使慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系WSU-CLL細(xì)胞 系中BaxBcl-2的比例明顯增加而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 另外，它還具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血小板聚集、促進(jìn)血細(xì) 胞生成等功能。苔蘚蟲(chóng)素類(lèi) 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，苔鮮蟲(chóng)素1與紫杉醇合用治療晚期食管癌表現(xiàn)了一定的協(xié)同作用，而在與順鉑合用治療復(fù)發(fā)性子宮頸癌的期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有明顯的臨床應(yīng)答。 最近，Lopanik等又從總合草苔蟲(chóng)中獲得一個(gè)新的化合物苔鮮蟲(chóng)素20，深人的研究正在進(jìn)行之中。 藥理作用: 膜 海 鞘 素類(lèi)(didemnins)是從 海鞘 Trididemnum solidum中 別離得到的一種環(huán)

19、狀多肽。 膜海鞘素B(DB,10)能夠抑制 DNA，RNA和蛋白質(zhì)的合成， 而且能誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，并極有可 能成為治療白血病的化療藥物。膜海鞘素類(lèi) 基于現(xiàn)有的生化和結(jié)構(gòu)證據(jù)的根底，Marco 等根據(jù) 分子動(dòng)力學(xué)的模擬，建造了一個(gè)模型 說(shuō)明了在鳥(niǎo)苷 三磷酸(GTP)存在下，DB可以與人翻譯延伸因子 1A(EEF1A)蛋白強(qiáng)力而有 選擇性地結(jié)合。膜海鞘素類(lèi) Kucuk等選擇了51例非何杰金淋巴瘤(NHL)患者進(jìn)行I期 臨床試驗(yàn)，其中29例中重度患者中有2例、25例輕度患 者中有5例表現(xiàn)了客觀應(yīng)答反響，而增加劑量那么導(dǎo)致毒 性特別是心臟毒性的增加，這成為制約DB臨床應(yīng) 用的一個(gè)重要因素。鑒于此，Din

20、g等對(duì)DB的結(jié)構(gòu)中Ist 1 、P ro 8 、Lac 9 局部進(jìn) 行了改造，得到一系列化合物，希望從中篩選出活性高 毒性小的膜海鞘素類(lèi)抗腫瘤藥。膜海鞘素類(lèi) 脫氫膜海鞘素B(dehydrodidernnin B，11)是DB的二級(jí)代謝產(chǎn) 物，它能抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成、阻滯細(xì)胞G1/ G2期的循 環(huán)，特別是它能抑制鳥(niǎo)氨酸脫竣酶(腫瘤形成和生長(zhǎng)過(guò)程中的 一種關(guān)鍵酶)，抑制白血病細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表 達(dá)，阻斷其受體(flt-1)的自分泌環(huán)。 目前本品用于治療實(shí)體瘤和NHL的期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。Ecteinascidin-743(ET-743) ecteinascidin類(lèi)是從被囊

21、動(dòng)物 Ecteinascidia turbinata中得到一系列 四氫異喳琳生物堿。 ET-743(12)能減慢細(xì)胞從G1/G2期的 轉(zhuǎn)化，使停滯在G2期，抑制DNA的 復(fù)制，最終導(dǎo)致非p53蛋白依賴(lài)性細(xì) 胞凋亡. 它還能抑制多藥耐藥(MDRI)基因的 激活并能與微管結(jié)合。目前，ET-743作為二線藥物與傳統(tǒng)治療方 法結(jié)合的期臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中，很有 可能成為正式臨床應(yīng)用的第一個(gè)海洋抗癌 藥。kahalalide F kahalalide F (13)是從軟體動(dòng)物 Elysiaru fescue提取別離的一類(lèi)含有 環(huán)狀縮氨酸的肽類(lèi)物質(zhì)。 Suarez的研究說(shuō)明，kahalalide F的 作用

22、機(jī)制與其他抗癌藥物不同，它 是通過(guò)非凋亡形式的程序化細(xì)胞死 亡誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的，并不阻滯細(xì)胞 循環(huán)和降解DNA；其細(xì)胞毒性與 抗凋亡蛋白Bcl相關(guān)。Suarez等用前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞對(duì)kahalalide F的體 外活性進(jìn)行了測(cè)試，其IC為0.07一0.28mol/L，重要的是 kahalalideF對(duì)正常細(xì)胞的敏感性那么大大降低，其IC50為1.6-3.1mol/L(MCF10A，HUVEC，HMEC-1，IMR90)。 體內(nèi) 外活性實(shí)驗(yàn)對(duì)前列腺癌細(xì)胞均表現(xiàn)了較高的選擇性。 治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)沒(méi)有表現(xiàn)出骨髓抑制、脫 發(fā)和對(duì)其他器官的毒性，其毒性反響主要是疲勞、頭痛和 腹瀉等。k

23、ahalalide F盤(pán)皮海綿素Discodermolide Discodermolide1是Gunaseke等人1991年從巴哈馬深 海海綿(Discodemia dissoluta)代謝產(chǎn)物中別離出的又 一令人感興趣的抗癌化合物，具有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞增殖作用。現(xiàn)已證實(shí)該類(lèi)化合物具有和紫杉醇相似的作用機(jī)制，能使微管蛋白快速聚合并使微管組織在培養(yǎng)細(xì)胞中高度穩(wěn)定化。1998年discodermolide 1由Novartis Pham AG公司資助進(jìn) 人臨床期試驗(yàn)，在期臨床試驗(yàn)中dscodennolide 1能 抑制腫瘤生長(zhǎng)因子的分泌，將細(xì)胞周期抑制在G/M期，與紫杉醇有協(xié)同作用。 白斑角鱉squ

24、alamine Squalamine(1 0)是從角鱉(Squalusacanthias)胃里別離 出的氨基甾醇，是有效的內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑。 Squalamine在體外能抑制血管生成，作用機(jī)制研究說(shuō)明 squalamine能抑制Na+-H+交換劑-對(duì)碘氧基苯甲醚，改變 內(nèi)皮細(xì)胞的形狀和體積而抑制血管生成。 Squalamine可被內(nèi)皮細(xì)胞局部吸收，同時(shí)與鈣調(diào)蛋白結(jié) 合使細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白重新分配，下調(diào)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)， 從而抑制血管生成。 Squalamine作為新生血管抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物己進(jìn)人I 期臨床試驗(yàn)。白斑角鱉squalamine KRN-7000 1993年，由Kirin Brewery

25、公司和Higa大學(xué)合作從日本海域的海綿(Agelas mauritianus)中別離到一類(lèi)神 經(jīng)酰胺苷酯類(lèi)化合物agelasphins，體外實(shí)驗(yàn)無(wú)細(xì)胞毒性，但對(duì)荷瘤小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明其為有效的抗腫瘤劑，可激活巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。KRN-7000在體內(nèi)和體外均可激活自然殺傷細(xì)胞 NK細(xì)胞，其抗瘤活性可能是通過(guò)NK細(xì)胞的 效應(yīng)表現(xiàn)出來(lái)的。 對(duì)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，其對(duì)黑色素瘤、肉瘤、結(jié) 腸癌、淋巴瘤、肝癌、肺轉(zhuǎn)移癌均有明顯的抗腫 瘤作用。KRN-7000HTI-286 HTI-286 是hemiasterlin的合成類(lèi)似物。 hemiasterlin最初是由Kashmans小組

26、從南非海域的海綿(Hemiasterella minor)中提取別離的一種具有高修飾的氨基酸三肽分子的天然產(chǎn)物，隨后 又在多種海綿中也提取到此化合物。 研究發(fā)現(xiàn)它能結(jié)合長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物作用的微管位點(diǎn)，破壞正常微管的動(dòng)力 學(xué)，從而解聚微管，是強(qiáng)有力的抗腫瘤劑。HTI-286是強(qiáng)有力的細(xì)胞增生抑制劑，能抑 制微管聚合，破壞微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致有絲分裂 阻滯在G2/M期。在對(duì)種植人皮膚癌、乳腺癌、 前列腺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞的小鼠發(fā)現(xiàn)HTI-286 能明顯抑制其生長(zhǎng)。對(duì)18種體外培養(yǎng)人腫瘤細(xì)胞系的IC50值在2.51 2.1nmol/L，而且發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白(P-9p)的表達(dá)不會(huì) 引起HTI-286的耐藥。也沒(méi)有發(fā)

27、現(xiàn)多藥耐藥相關(guān) 蛋白(MRP)和乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白(BCRP)過(guò)表 達(dá)而引起HTI-286耐藥。HTI-286 海洋抗癌活性物質(zhì)的開(kāi)發(fā)已在腫瘤治療領(lǐng)域占一席之地，許多新化合 物被發(fā)現(xiàn)，有些已處于臨床前及臨床試驗(yàn)階段(表1)。其他 軟海綿素類(lèi)(halichondrins)，spongistatin和 curacin等主要是通過(guò)與長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿 結(jié)合域結(jié)合來(lái)抑制微管聚合干擾微管功能， 其中spongistatin抑制L-1210鼠白血病細(xì)胞的 IC50可達(dá)20pmol/L；其他藥物如laulimalide，盤(pán)皮海綿素 (discodemiolide)和eleutherobin與紫杉醇作用機(jī)制相似，都能與微管蛋白R(shí)結(jié)合域結(jié)合， 有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻滯G/M細(xì)胞周期；其他laulimalide和isolaulimal