空氣凈化工藝用水系統(tǒng)與驗(yàn)證+錢應(yīng)璞

1、1 錢應(yīng)璞 培訓(xùn)中心兼職教授 藥品認(rèn)證管理中心專家 制藥工程專委會(huì)委員高級(jí)工程師 注冊執(zhí)業(yè)藥師 2022年7月5日 拉 薩2用戶的特定需要用戶的特定需要基礎(chǔ)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)設(shè)計(jì)執(zhí)執(zhí) 行行功能性指標(biāo)功能性指標(biāo)技術(shù)性指標(biāo)技術(shù)性指標(biāo)安裝確認(rèn)安裝確認(rèn) IQ運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn) OQ性能確認(rèn)性能確認(rèn) PQDQ設(shè)計(jì)確認(rèn)關(guān)系3456 7 塵粒最大允許數(shù)/立方米 微生物最大允許數(shù) 0.5m5m浮游菌/立方米 沉降菌/皿100級(jí)3,50005110,000級(jí)350,0002,0001003100,000級(jí)3,500,00020,00050010300,000級(jí)10,500,00060,0001,00015 潔凈度級(jí)別8 靜

2、靜 態(tài)態(tài) (b) (b) 動(dòng)動(dòng) 態(tài)態(tài)級(jí)級(jí) 別別 最最 多多 允允 許許 粒粒 子子 數(shù)數(shù) / m / m3 30.50.5m m5 5m m0.50.5m m5 5m m A A3 5003 5000 03 5003 5000 0 B ( a )B ( a )3 5003 5000 0350 000350 0002 0002 000 C ( a )C ( a )350 000350 0002 0002 0003 500 0003 500 00020 00020 000 D ( a )D ( a )3 500 0003 500 00020 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定 ( c ) ( c

3、) 不作規(guī)定不作規(guī)定 ( c ) ( c )9微微 生生 物物 污污 染染 限限 度度 參參 考考 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn) ( a ) ( a ) 級(jí)級(jí) 別別 空空 氣氣 樣樣CFU / mCFU / m3 3沉降碟沉降碟 ( (F F90mm )90mm )CFU / 4 CFU / 4 小時(shí)小時(shí) ( b ) ( b )接觸碟接觸碟 ( ( F F 55mm ) 55mm )CFU / CFU / 碟碟 5 5 指指 手手 套套CFU / CFU / 手手 套套A A 1 1 1 1 1 1 1 1B B10105 55 55 5C C10010050502525D D20020010010050501

4、011roof屋面燈隔熱層外墻ceiling天花板送風(fēng)顯熱顯熱潛熱潛熱return回風(fēng)送風(fēng)回風(fēng)121314151617風(fēng)門混和段回風(fēng)初/中效 過濾預(yù)熱段去濕冷卻風(fēng)機(jī)緩沖空段或回風(fēng)管圖中沒標(biāo)表冷器18立式空調(diào)箱 H.CC.c19更衣AHU-2 制粒混合區(qū)AHU-3 成型區(qū)倉儲(chǔ)區(qū)AHU-4內(nèi)包裝生產(chǎn)區(qū)AHU-1正壓公共區(qū)域AHU-5外包裝生產(chǎn)區(qū)20配電空壓機(jī)房純化水站脫外包粉碎過篩10011002除塵機(jī)房稱量1003配漿中間站備料濕法制粒10041005沸騰干燥機(jī)房100610071008整?？偦彀踩T外包間緩沖塑料瓶自動(dòng)包裝線1015包衣輔料配漿緩沖包衣1014機(jī)房待洗容器存放安全門潔具洗滌潔具

5、洗滌中心潔凈容器存放整衣洗衣不合格存放脫外衣更鞋門廳脫外衣穿潔衣鞋手消毒穿潔衣鞋車間管理不合格品處 理檢查維修模具素片處理前室壓片1013-21011膠囊打光1010-2膠囊充填前室壓片1013-1膠囊充填1010-1鋁塑包裝1012-21012-11009-11009-2鋁塑包裝顆粒分裝顆粒分裝暫存間外包裝材料標(biāo)簽更衣更鞋潔具洗滌原輔料膠囊殼內(nèi)包裝材料緩沖緩沖空調(diào)機(jī)房21222324252627過濾原理過濾原理 * 穩(wěn)定階段穩(wěn)定階段 * 不穩(wěn)定階段不穩(wěn)定階段 * 空氣過濾器的五種效應(yīng)空氣過濾器的五種效應(yīng) （拉截效應(yīng)，慣性效應(yīng)，擴(kuò)散效（拉截效應(yīng)，慣性效應(yīng)，擴(kuò)散效 應(yīng)，重力郊應(yīng)，靜電效應(yīng)）應(yīng)，重

6、力郊應(yīng)，靜電效應(yīng)）2829303132測試范圍測試范圍:大輸液生產(chǎn)線洗瓶機(jī) 出口處 - 灌封機(jī)層流臺(tái)測試儀器：懸浮粒子計(jì)數(shù)器， TDA-2G, 97-11 校 驗(yàn)， 煙霧發(fā)生器TDA-4B lite 壓差計(jì)/風(fēng)速儀， TSI8388-M-S,98-02校驗(yàn) 房間號(hào)： T15-201 測試日期：1998-06-09 測試人： 過濾器尺寸過濾器尺寸 第1,3,4,7, 9-15，610 x1220 x152 mm第2號(hào) 610 x915x152 mm第8號(hào) 610 x610 x152 mm泄漏率合格標(biāo)準(zhǔn)：泄漏率40X19-101人 流 緩 沖 間 (D)2940T19-201二 樓 C 級(jí) 區(qū) 人

7、 流 緩 沖 間 (E)2321S13-201二 樓 C 級(jí) 區(qū) 物 流 緩 沖 間 (C)3340T19-202二 樓 C 級(jí) 男 更 衣 室2321S20-201二 樓 C 級(jí) 區(qū) 人 流 緩 沖 間 (E)2122T20-201二 樓 C 級(jí) 女 更 衣 室2121T17-202配 制 間 12123T15-202配 制 間 22122T15-201灌 封 間7582U13-104一 樓 電 梯 間5050U13-204二 樓 電 梯 間5050461、垂直單向流（層流）2、上送側(cè)回（層流）47單向流潔凈室單向流潔凈室回風(fēng)回風(fēng)高效空氣過濾器高效空氣過濾器送風(fēng)送風(fēng)48亂流潔凈室 回風(fēng)回風(fēng)送

8、風(fēng)送風(fēng)高效空氣過濾器高效空氣過濾器空氣分配裝置空氣分配裝置輔助夾層輔助夾層49帶有前室的壓片和膠囊充填間的氣流流向 5051525354波動(dòng)范圍室面積 50m2每增加2050m20.52510%RH5增加3505 .5%RH點(diǎn)間距不應(yīng)大于 2m， 點(diǎn)數(shù)不應(yīng)少于 5 個(gè)。5556潔凈室潔凈室潔凈室回風(fēng)回風(fēng)回風(fēng)57 5859q制造環(huán)境空氣含菌量(1)沉降菌器材 90雙蝶培養(yǎng)皿; 普通肉湯培養(yǎng)基測量方法 在待測空間暴露培養(yǎng)基30分鐘取出后在37 下培養(yǎng)72小時(shí)(應(yīng)做空自我對照實(shí)驗(yàn))6061獨(dú)立廠房專用空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)經(jīng)凈化青霉素等高致敏性藥品內(nèi)酰胺生產(chǎn)區(qū)分開避孕藥強(qiáng)毒微生物區(qū)域嚴(yán)格分開* 危險(xiǎn)度二類以上

9、。6263q“646566更鞋脫衣外洗手手消毒氣閘穿潔凈工作衣非無菌生產(chǎn)區(qū)進(jìn)出67686970設(shè)變頻控制空調(diào)系統(tǒng)示意圖VFDPE71727374潔凈室潔凈室回風(fēng)口回風(fēng)口75 潔凈室潔凈室 回風(fēng)口回風(fēng)口76M 潔凈室潔凈室回風(fēng)口回風(fēng)口7778798081828384 85化學(xué)原料藥制 劑水的用途原料藥為注射級(jí)?在次后處理步驟去除細(xì)菌內(nèi)毒素?國標(biāo)飲用水適用于工藝?用國標(biāo)飲用水水應(yīng)控制內(nèi)毒素和微生物國標(biāo)飲用水需要控制微生物？用達(dá)到原料藥要求的飲用水用微生物指標(biāo)達(dá)到原料藥要求的國標(biāo)飲用水是注射劑嗎?注射用水純化水否是否否否否是是是是86美國藥典對純化水(PW)和注射用水(WFI)的要求 87美國藥典對

10、PW 和 WFI的區(qū)別8889原水必須符合國家的飲用水標(biāo)準(zhǔn)。90物理方法： 澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子)化學(xué)方法：加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換等電化學(xué)方法：電凝聚q制藥用水的制備（預(yù)處理）9192q制藥用水的制備（純凈化）典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；PW的制備可在這一步結(jié)束；9394脫鹽設(shè)備脫鹽設(shè)備95q制藥用水的制備（后處理）典型的后處理方法包括： -反滲透 (PW) -蒸餾 (WFI) -反滲透一般認(rèn)為可作為注射用水(WFI), 但未使用。9697后處理設(shè)備后處理設(shè)備98q制藥用水的制備（貯存）按最大使用 量設(shè)計(jì)按平均使用 量設(shè)計(jì) 99q制藥用水的制備（輸

11、配）100貯罐與配管系統(tǒng)101驗(yàn)證制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程102GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲(chǔ)罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 GMP 第三十四條103技術(shù)管理參數(shù)Parameter Rangeq設(shè)計(jì)參數(shù)：設(shè)計(jì)者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5s/cm，以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) ，應(yīng)

12、考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 。q正常操作參數(shù)：選用適當(dāng)?shù)?，?jīng)濟(jì)的技術(shù)手段，選擇生產(chǎn)者/操作者的實(shí)際正常運(yùn)行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0s/cm。q最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3s/cm。104105q典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖106注射用水系統(tǒng)107108109110111q雙端板蒸餾水冷凝器(有效避免交叉污染)泄漏液112113q典型的注射用水系統(tǒng)圖實(shí)例114115116117118119120121122123124125126127128q支管路死水段長度為支管路死水段長度為6 6倍管徑倍管徑q小于直徑小于直徑D Dq零死水段零死水段1291

13、30q工藝用水泵應(yīng)具有的能力 泵通常處在系統(tǒng)的最低點(diǎn)； 45 度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不 積存氣體 (SIP)； 可保護(hù)性自身排放，但應(yīng)注意死角；要求選用的水泵能在湍流（紊流,雷諾數(shù) Re 2000，流速2m/s）狀態(tài)下正常工作，湍流能 夠阻礙微生物膜的形成。水泵的位置通常是系 統(tǒng)的最低處,送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排 盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體。 131q水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量的重要性 系統(tǒng)運(yùn)行過程中的潔凈能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蝕的能力 移動(dòng)金屬雜質(zhì)滯留132133134135136137q不銹鋼管道的連接(焊接)人工人工TICTIC焊接焊接( (厚度厚度0 3 mm)0

14、3 mm)138q手工焊接的缺陷139q自動(dòng)焊接原理 140q自動(dòng)焊接器材 141q自動(dòng)焊接器材 142q通過試驗(yàn)確定標(biāo)準(zhǔn)的焊接參數(shù)，連續(xù)焊接能夠保證質(zhì)量；q全封閉焊接頭同時(shí)保護(hù)內(nèi)外兩側(cè)；q通常不需要填充材料；q可將人為失誤減至最少。q自動(dòng)軌跡焊接的優(yōu)點(diǎn)自動(dòng)軌跡焊接的優(yōu)點(diǎn)143q惰性保護(hù)氣體純度對焊接管道的影響氬氣保護(hù)焊接的變色區(qū) 氮?dú)?、氫氣保護(hù)焊縫的變色區(qū)144q不銹鋼管道的連接(快裝衛(wèi)生連接)q與設(shè)備泵、閥和工器具連接的衛(wèi)生夾子q“中性”費(fèi)用較低q可互換使用q工業(yè)標(biāo)準(zhǔn),允許在所有OEM設(shè)備上使用q墊片材料應(yīng)為符FDA的要求145q管道的坡度要求 管道安裝必須保證所有管內(nèi)的水都能排凈； 坡度

15、一般規(guī)定為管長的1% ，對注射用水（WFI)和純化水（PS）管道均適用； 管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點(diǎn)或閥門； 注意：排水點(diǎn)數(shù)量應(yīng)盡量做到最少；146截止閥截止閥浮球閥球閥 蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥隔膜閥放氣閥147q隔膜閥原理及選用鍛造閥體鑄造閥體148149鈍化后管道表面鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrO CrO CrOCrO CrO CrO CrO CrO CrOCr焊縫無鈍化保護(hù)層CrO 鈍化保護(hù)層150151152153M3154155156157158159160161162163164165166 取樣測定日期：97.5.18

16、沙沙濾濾器器活活性性碳碳過過濾濾器器離離子子交交換換器器進(jìn)進(jìn)口口出出口口進(jìn)進(jìn)口口出出口口進(jìn)進(jìn)口口出出口口純純水水貯貯罐罐蒸蒸餾餾機(jī)機(jī)料料水水貯貯罐罐調(diào)調(diào)配配室室水水槽槽 取取樣樣地地點(diǎn)點(diǎn)檢檢驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目目,儀儀器器123456789污污染染指指示示(SDI5) 氯氯 化化 物物 ( 余 氯 測 試儀,0.1PPM或試液AgNO3試液不得發(fā)生渾濁電電導(dǎo)導(dǎo)率率(05s/cm)硬硬度度(鉻黑 T 指示液,應(yīng) 呈蘭色)二二氧氧化化碳碳(0.5mg/L)PH 值值(PH 計(jì),5.07.0)總總菌菌落落數(shù)數(shù)(100CFU/ml,其中大腸桿菌3CFU/ml)重重金金屬屬不不揮揮發(fā)發(fā)物物備備注注: :167 取取樣樣測測定定日日期期：97.5.18蒸蒸餾餾水水， 罐罐配配料料室室洗洗滌滌室室配配料料室室 水水槽槽冷冷卻卻器器加加熱熱器器 取取樣樣地地點(diǎn)點(diǎn)檢檢驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目目 值值6 6. .2 21 16 6. .0 04 46 6. .0 08 86 6. .1 12 26 6. .1 14 46 6. .1 17 7氯氯化化物物合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格硫硫酸酸鹽鹽合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格鈣鈣鹽鹽合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格氨氨合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格合合格格二二氧氧化化碳碳合合格格合合格格合