緩釋、控釋制劑

1、緩釋、控釋制劑基本定義1. 緩釋制劑 指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。 一般為一級釋藥過程2. 控釋制劑 指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑中國藥典 緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率 控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率 血濃平穩(wěn)分類 骨架型：藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中 貯庫型：藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi) 滲透泵型：是由藥物、半透膜材料

2、、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。釋藥原理 一、溶出原理：藥物的釋放受溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示緩釋性質(zhì)。通過減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用。 1、制成溶解度小的鹽或酯 如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯 2、與高分子化合物生成難溶性鹽 3、控制粒子大小 減小藥物的表面積 溶出速度減慢（二）擴(kuò)散原理：藥物 溶解成溶液從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液 釋藥受擴(kuò)散速率控制1、包衣2、制成微囊3、制成不溶性骨架片劑4、增加粘度以減少擴(kuò)散速度5、制成植入劑6、制成乳劑 三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合：某些骨架型制劑，如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水

3、凝膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶蝕的過程。當(dāng)聚合物溶解時，藥物擴(kuò)散的路徑長度改變，這一復(fù)雜性則形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。 四、滲透壓原理：當(dāng)片劑與水接觸后，水即通過半滲透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物溶解完全為止。半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑單室含藥滲透芯H2ODrug 五、離子交換作用：由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交

4、換基團(tuán)接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。 樹脂+藥物- + X- 樹脂+X- + 藥物- 緩釋、控釋制劑的優(yōu)點 （1）降低給藥頻率 普通制劑一般需每天多次給藥，因此常會造成漏服藥現(xiàn)象，一些患者甚至還會擅自改變給藥方案，從而達(dá)不到預(yù)期的治療目的。而緩釋制劑的載藥量高于傳統(tǒng)劑型藥物的單劑量，且能在較長時間內(nèi)保持有效的血藥濃度，因此為了達(dá)到方便用藥、提高患者的順應(yīng)性，開發(fā)每日一次給藥的緩釋或控釋品種是今后的重要趨勢。特別適用于長期服藥的慢性病患者，如心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等，地爾硫卓、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有一天

5、給藥一次的產(chǎn)品或?qū)＠?（2）方便給藥，提高患者的順應(yīng)性 緩控釋制劑具有普通制劑不能提供的可以提高病人用藥的順應(yīng)性的特點，如減少用藥次數(shù)。隨著緩釋制劑給藥頻率的降低，患者漏藥的現(xiàn)象很少發(fā)生，同時也方便了患者的白天和夜間用藥。 （3）吸收完全，提高藥物療效 普通藥物制劑血藥濃度處于“波谷”時很可能低于治療濃度而不能發(fā)揮療效。緩釋制劑在一定程度上避免了“峰谷現(xiàn)象”，且與普通制劑相比，藥物緩釋制劑在吸收部位滯留的時間較長，吸收較為完全，因此具有較高的生物利用度，從而起到增加藥物療效的作用。 （4）減少血藥濃度波動 普通制劑由于每日多次給藥的給藥方式容易產(chǎn)生較大的峰谷波動現(xiàn)象，而緩釋、控釋制劑可以通過控

6、制藥物的釋放速率，大大減少血藥濃度波動的情況，使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，保證藥物的治療效果，使療效-劑量最佳化。 （5）降低毒副作用 普通制劑血藥濃度處于“波峰”時，可能會高于藥物的“最小中毒濃度”，因此容易產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至中毒。而緩釋制劑克服了這一點，降低了藥物的毒副作用，提高了用藥的安全性。另外，一些緩釋制劑具有局部定位作用，在提高局部治療效果的同時，還可以降低因全身吸收所帶來的毒副作用。 （6）降低藥物對胃腸道的刺激 普通制劑口服后在胃腸道中迅速崩解溶出，對胃腸產(chǎn)生較大的刺激作用，若制成緩釋制劑則可降低藥物溶出過快所造成的對胃腸道的刺激。如普通的阿司匹林片在體內(nèi)水解成水楊酸后對胃

7、腸道黏膜有刺激作用，而將其制成緩釋片后，藥物緩慢釋放，在很大程度上課緩解其對胃腸道黏膜的刺激性。 （7）全程治療費(fèi)用降低 雖然應(yīng)用緩釋制劑最初的花費(fèi)與普通制劑相比較高，但從全程治療花費(fèi)上看，緩釋制劑具有一定優(yōu)越性，這主要是基于其療效的提高、毒副作用的減少以及陪護(hù)人員護(hù)理時間的縮短等多種原因。緩釋、控釋制劑的缺點 （1）在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況，往往不能立刻停止治療。有些國家增加緩釋制劑品種的規(guī)格，可緩解這種缺點，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等規(guī)格。 （2）緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不

8、能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。 （3）制備緩釋、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。 （4）制備工藝稍有不慎，藥物的釋放速度就難以符合設(shè)計要求，甚至出現(xiàn)藥物的突釋現(xiàn)象，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 （5）緩控釋制劑的釋藥速率相對較慢，因此藥物起效也相對較慢。緩釋、控釋制劑應(yīng)用中的誤區(qū) （1）服用次數(shù)過多 臨床用藥調(diào)查表明，用藥次數(shù)過多的差錯率最高，占據(jù)品種的60%以上。雖然藥品說明書已標(biāo)明藥品的半衰期，但患者使用時仍按普通藥物的用法，如非洛地平緩釋片半衰期為25h，每日早晨服用1次即可，而有些人每天用2次或3次。使用次數(shù)過多，血藥濃度過高，會使不良反應(yīng)增加，而緩、控釋制劑的價格都比普通片貴，無形中使患者的治

9、療費(fèi)用增加。 （2）服用次數(shù)過少 用藥次數(shù)不夠，藥物的血藥濃度維持在較低的水平，達(dá)不到應(yīng)有的療效，如茶堿緩釋片，每天服用1次，就不能有效地防治夜間哮喘的發(fā)作。 （3）劑量突釋 具有緩釋作用的藥物一般比常規(guī)劑量大24倍，因此若藥物釋放控制不合理很容易造成血藥濃度過高從而導(dǎo)致患者中毒。有幾種情況可導(dǎo)致劑量突釋。一是制劑工藝不合格，沒有達(dá)到規(guī)定的釋放速率標(biāo)準(zhǔn)。二種情況是服藥方法不當(dāng)，比如在咀嚼或輾碎后服用。另外一種可造成劑量突釋的因素最常見但也容易被人忽略，即進(jìn)食。自1985年Hendeles等發(fā)現(xiàn)高脂飲食引起茶堿緩釋膠囊“Theo-24”劑量突釋而使病人中毒后，大量有關(guān)學(xué)者開始重視食物對緩控釋制劑

10、吸收的影響。 （4）掰斷使用 緩、控釋制劑一般不可以掰開使用。如硝苯地平控釋片，是通過滲透泵原理制成的，必須整粒服用。硝苯地平控釋片采用膜控法制成，也不可以掰斷服用。只有基質(zhì)控制法（骨架控制法）的少數(shù)品種，如曲馬多緩釋片采用特殊緩釋技術(shù)，使其可使用半粒，其目的是方便患者及時調(diào)整用藥劑量。商品名通用名服用方法性狀倍他樂克美托洛爾緩釋片（進(jìn)口）可以掰開服用，但不能研碎或咀嚼一面刻痕薄膜衣片德巴金丙戊酸鈉緩釋片(基）(進(jìn)口）可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼白色橢圓形薄膜衣片，兩面各有一刻痕奇曼丁鹽酸曲馬多緩釋片(省基)可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼一面刻痕薄膜衣片齊魯制藥單硝酸異山梨酯緩釋片(省基)整片吞服薄膜衣片來適可氟伐他汀鈉緩釋片整片吞服黃色圓形薄膜衣片波依定非洛地平緩釋片(進(jìn)口）(省基)整片吞服薄膜衣片速力菲琥珀酸亞鐵緩釋片整片吞服薄膜衣片諾邦克拉霉素緩釋片(抗)(基）整片吞服薄膜衣片康婷克拉霉素緩釋膠囊(抗)(基）整粒吞服膠囊劑今辰氯化鉀緩釋片(基)整片吞服糖衣片美施康定硫酸嗎啡緩釋片(省基)整片吞服紫色薄膜衣片艾迪莎美沙拉秦緩釋顆粒袋內(nèi)容物吞服袋裝緩釋顆粒劑恬爾新地爾硫卓緩釋片整片吞服黃色薄膜衣片奧施康定鹽酸羥考酮緩釋片整片吞服薄膜衣片芬必得布洛芬緩釋膠囊整粒吞服膠囊劑中