第三章滅菌與無菌制劑

1、第三章 滅菌與無菌制劑 Preparations of sterilization and sterility第一節(jié) 概 述By definition, a sterile preparation is described as the absolute absence of microbial contaminants. Certain pharmaceutical preparations, medical devices and items for which usage involves contact with broken skin, mucosal surfaces or int

2、ernal organs are required to be sterile. Microbiological materials, such as soiled dressings and other contaminated items, also need to be sterilized before disposal or reuse. Sterilization is the process by which a product is rendered sterile, i.e. the destruction or removal of microorganisms. Most

3、 preparations can be sterilized in their final container or packaging. Certain processes will achieve terminal sterilization through the destruction of the microorganisms, for example by physical means such as heat and radiation or a combination of physical and chemical means (e.g. gaseous steriliza

4、tion). However, such processes can be detrimental for the chemical composition of certain preparations. For these sensitive preparations or for preparations to which an additional component is added aseptically, the process of non-terminal sterilization, which is based on aseptic filtration, is used

5、. NEED FOR STERILITY Certain pharmaceutical preparations, medical products and devices are required to be sterile. Briefly, these include: Injections - intravenous infusion, total parenteral nutrition (TPN), small-volume injections and small-volume oily injections non-injectable sterile fluids - non

6、-injectable water, urological irrigation solutions, peritoneal dialysis and haemodialysis solutions, inhaler solutions ophthalmic preparations - eye drops, lotions and ointments and some contact lens solutions dressings implants absorbable haemostats surgical ligatures and sutures (absorbable and no

7、n-absorbable) instruments and equipment - syringes, metal instruments, respirator parts. 滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。 這類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)。 基本概念： (1)滅菌：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。(2)滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。 2無菌和無菌操作法(1)無菌：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。(2)無菌操作法：系指

8、在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。3防腐和消毒 (1)防腐(antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。(2)消毒(disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。 一、滅菌和無菌制劑 1定義 (1)滅菌制劑：指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。 ( 2)無菌制劑：指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑

9、。 2. 無菌制劑種類 ：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等； 眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑，如植入片等； 創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑，如止血海綿劑等。 第二節(jié) 滅菌與無菌技術(shù) 滅菌與無菌目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提供制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。 藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無菌操作法。 （一）物理滅菌法 該法采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物。包括：1. 干熱滅菌法: 在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)，其中包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法.火焰

10、滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。適用于物品與用具的滅菌.干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于物品與用具和耐高溫的粉末化學(xué)藥品滅菌. 1351450C滅菌35h；1601700C滅菌24h; 1802000C滅菌0.51h。 2. 濕熱滅菌法 系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌的方法。該法的滅菌效率比干熱滅菌法高. 濕熱滅菌法包括：熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌法。 (1)熱壓滅菌法：指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。該法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑和用具。滅菌溫度(蒸氣

11、表壓)與時間的關(guān)系： 115(67kPa)、30min；121(97kPa)、20min；126(139kPa)、15min。1 atm = 1.0132 bar = 0.10132 MPa =14.496 psi = 1.0332kg/cm2影響濕熱滅菌的主要因素有： 1)微生物的種類與數(shù)量：耐熱、壓的次序為 芽孢繁殖體衰老體。 微生物數(shù)量愈少所需滅菌時間愈短。2)蒸氣性質(zhì)：滅菌效率是飽和蒸氣濕飽和蒸氣、過熱蒸氣 3)藥品性質(zhì)和滅菌時間：滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。 4)其他：在中性環(huán)境微生物的耐熱性最強(qiáng)，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境則不利于微生物的生長和發(fā)育。 滅菌操作：

12、先開夾套中蒸氣加熱10min，當(dāng)夾套壓力上升至所需壓力時，將待滅菌物品置于金屬編制籃中，排列于格車架上，推人柜室，關(guān)閉柜門，并將門閘旋緊。待夾套加熱完成后，將加熱蒸氣通人柜內(nèi)，當(dāng)溫度上升至規(guī)定溫度(如121)時，計時(此時即為滅菌開始時間)，柜內(nèi)壓力表應(yīng)固定在規(guī)定壓力(如97kPa左右)。滅菌完成后，先關(guān)閉蒸氣閥，排氣至壓力表降至“0”點，開啟門，滅菌物品冷卻后取出。 保證滅菌效率，注意事項 必須使用飽和蒸氣。 必須排盡滅菌柜內(nèi)空氣。在滅菌柜上常附有真空裝置，以便在通人蒸氣前將柜內(nèi)空氣盡可能抽盡。若熱蒸氣中含有1的空氣時，傳熱系數(shù)降低60。滅菌時間應(yīng)以全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時開始計時。滅

13、菌完畢后必須先停止加熱，逐漸減壓至壓力表指針為“0”后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等，稍稍打開滅菌柜，1015min后全部打開，以免柜內(nèi)外壓力差和溫度差太大，造成被滅菌物沖出或玻璃瓶炸裂。 (2)流通蒸氣滅菌法 指在常壓下，采用100 0C流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為3060min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠的滅菌法。 (3)煮沸滅菌法 指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間通常為3060min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要時可加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。

14、(4)低溫間歇滅菌法指將待滅菌物置60800C的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。 3過濾滅菌法指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為涂菌過濾器。 適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。滅菌用過濾器應(yīng)有較高的過濾效率，能有效地除盡物料中的微生物，濾材與濾液中的成分不發(fā)生相互交換，濾器易清洗，操作方便等。 濾器孔徑必須小于芽孢體積(0.5

15、m)。常用的除菌過濾器有：0.22 m或0.3 m的微孔濾膜濾器和G6(號)垂熔玻璃濾器。過濾滅菌應(yīng)在無菌條件下進(jìn)行操作.4射線滅菌法指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。 (1)輻射滅菌法系指采用放射性同位素(60Co和127Cs)放射的射線殺滅微生物和芽孢千方法，輻射滅菌劑量一般為2.5104Gy(戈瑞)。適合于熱敏物料和制劑的滅菌;特點是：穿透力強(qiáng)，滅菌效率高；但設(shè)備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性. (2)微波滅菌法：采用微波(頻率為300MHz300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和手孢的方法。該法適合液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點是：微波能穿透

16、到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；高效、快速(3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長. (3)紫外線滅菌法指用紫外線(能量)照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200300nm，滅菌力最強(qiáng)的波長為254nm。該方法屬于表面滅菌。 裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對人體有害，產(chǎn)生結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼等傷害. 二、化學(xué)滅菌法指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。藥品可分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑僅對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。 化學(xué)滅菌的目的在于減少微生物的數(shù)目，以控制一定的無菌狀態(tài)。 1氣體滅菌法指采用氣態(tài)殺菌劑(如環(huán)

17、氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸蒸氣等)進(jìn)行滅菌的方法。特別適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑，不適合對產(chǎn)品質(zhì)量有損害的場合。注意殘留的殺菌劑和與藥物可能發(fā)生的相互作用。 2藥液滅菌法系指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。該法常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用消毒液有：75乙醇、1聚維酮碘溶液、0.1一0.2苯扎溴銨(新潔爾滅)溶液、酚或煤酚皂溶液等。 (三)無菌操作法 指整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅

18、菌，但某些特殊(耐熱)品種亦可進(jìn)行再滅菌(如青霉素G等)。最終采用滅菌的產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程一般采用避菌操作(盡量避免微生物污染)，如大部分注射劑的制備等。 1無菌操作室的滅菌 (1)甲醛溶液加熱熏蒸法：該方法的滅菌較徹底，是常用的方法之一。 甲醛蒸氣由鼓風(fēng)機(jī)吹入無菌室，關(guān)閉密熏1224h.密熏完畢后，將25的氨水加熱，送入無菌室內(nèi)，以清除甲醛蒸氣. (2)紫外線滅菌：是無菌室滅菌的常規(guī)方法，每天工作前開啟紫外燈1h左右. (3)液體滅菌：是無菌室較常用的輔助滅菌方法. 2苯扎溴銨或75乙醇噴灑或擦拭. 甲醛蒸氣發(fā)生器 2無菌操作無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜是無菌操作的主要場所.無菌操作

19、所用的一切物品、器具均需滅菌，如安瓿應(yīng)1501800C、2h干熱滅菌，橡皮塞應(yīng)121、熱壓滅菌等；操作人員進(jìn)入無菌操作室前應(yīng)洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。 (四) 滅菌參數(shù)(F值和F0值)1. D值 在一定溫度下，殺滅90微生物(或殘存率為10)所需的滅菌時間。 Nt為滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)；N0為原有微生物數(shù)；K為滅菌常數(shù)。 D值隨微生物的種類、滅菌條件而變。2. Z值 降低一個lgD值所需升高的溫度。 當(dāng)Z=100C, T1=1100C, T2=1210C時 得: D2/D1=0.079即110滅菌lmin與121滅菌0.079min的滅菌效果

20、相當(dāng)。 3F值: 在一定滅菌溫度(T)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度(T0)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間: t是被滅菌物料溫度的時間間隔，一般為0.5-1min.F值常用于干熱滅菌，以min為單位 ZTTtF0104F0值：在一定滅菌溫度(T)、Z值為100C所產(chǎn)生的滅菌效果與121、Z值為10 0C所產(chǎn)生的死菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間(min)； F0值目前僅限于熱壓滅菌。生物F0值生物F0值可認(rèn)為是以相當(dāng)于121熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間?？紤]增強(qiáng)安全因素，一般增加50，如規(guī)定F0為8min,實際超作應(yīng)控制F0為12min。 例44分鐘內(nèi)一系列溫

21、度下的滅菌效果相當(dāng)于1210C滅菌8.49分鐘。時間(min) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9-39 40 41 42 43 45 溫度（0C）100 102 104 106 108 110 112 115 114 115 110 108 106 102 100(min)49. 8.30)10.()10()10(11012111510121102101211000F影響F0值的因素主要有： 容器大小、形狀及熱穿透性等滅菌產(chǎn)品溶液性質(zhì)、充填量等容器在滅菌器內(nèi)的數(shù)量及分布等 三、空氣凈化技術(shù)（一） 概述 空氣凈化指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？煞譃楣I(yè)凈化和生物凈化；空氣凈化技術(shù)系

22、指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。 工業(yè)凈化指除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境，如電子工業(yè)等。生物凈化指除去空氣中懸浮的塵埃粒子和除去微生物等以創(chuàng)潔凈的空氣環(huán)境。如制藥工業(yè)、生物學(xué)實驗室、醫(yī)院手術(shù)室等。 （二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn) 1含塵濃度： 單位體積空氣中所含粉塵的個數(shù)(計數(shù)濃度)或毫克量(重量濃度)。2凈化方法 常見的可分為三大類： (1)一般凈化：以溫度、濕度為主要指標(biāo)的空氣調(diào)節(jié)；可采用初效過濾器。 (2)中等凈化：除對溫度、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子也有一定指標(biāo)(如允許含塵量為0.150.25mgm3，塵埃粒子不得1.0m)?？刹捎贸?、中效二級過濾。(3)超凈凈

23、化：除對溫、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計數(shù)濃度。該類空氣凈化必須經(jīng)過初、中、高效過濾器才能滿足要求。 3潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn) 目前世界各國在凈化度標(biāo)準(zhǔn)方面尚未統(tǒng)一。我國藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn)和美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn) 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級別塵粒數(shù)(粒升) 粒徑0.5m塵粒數(shù)(粒英尺3) 粒徑0.5m溫度( 0C)相鄰級別室間壓差濕度%菌落數(shù)100 (A級)3.510018-26正壓40-60110,000 (B)35010,000 3100,000(C)3,500100,000 100,000(D)35,0001,000,000 /1英尺=30.48c

24、m(三) 浮塵濃度測定方法和無菌檢查法 (1)光散射式粒子計數(shù)法：當(dāng)含塵氣流以細(xì)流束通過強(qiáng)光照射的測量區(qū)時，空氣中的塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號，并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的電脈沖信號。根據(jù)散射光的強(qiáng)度與塵面積成正比，脈沖信號次數(shù)與塵粒個數(shù)相對應(yīng)，最后由數(shù)碼管顯示粒徑和粒子數(shù)目。 (2)濾膜顯微鏡計數(shù)法：采用微孔濾膜真空過濾含塵空氣，捕集塵粒于微孔濾膜表面丙酮蒸氣熏蒸至濾膜呈透明狀，置顯微鏡下計數(shù)。根據(jù)空氣采樣量和粒子數(shù)計算含塵量 (3)光電比色計數(shù)法：采用濾紙真空過濾含塵空氣，捕集塵粒于濾紙表面，測定過濾的透光度。根據(jù)透光度與積塵量成反比，計算含塵量. 2無菌檢查法 系指檢查藥品與輔料是否無菌的方法，包

25、括:(1)直接接種法：將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)或沉淀，與陽性和陰性對照品比較或直接用顯微鏡觀察。 (2)薄膜過濾法：取規(guī)定量供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)費觀察結(jié)果，并進(jìn)行陰性和陽性對照試驗。 (四)空氣凈化技術(shù) 一般采用空氣過濾法: 1過濾方式 空氣過濾屬于介質(zhì)過濾，可分為表面過濾和深層過濾。 (1)表面過濾：指大于過濾介質(zhì)微孔的粒子截留在介質(zhì)表面，使其與空氣得到分離的方法.常用醋酸纖維素、硝酸纖維素等微孔濾膜。(2)深層過濾:指小于過濾介質(zhì)微孔的粒子吸附在介質(zhì)內(nèi)部，使其與空氣得到分離。常用天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材等。 2

26、. 空氣過濾機(jī)理及影響因素 (1)空氣過濾機(jī)理 攔截作用吸附作用(2)影響空氣過濾的因素粒徑過濾風(fēng)速介質(zhì)纖維直徑和密實性附塵3.空氣過濾器 (a)板式濾過器 (b)契式濾過器 (c)袋式濾過器 (d)折疊式濾過器 板式濾過器:最常用的初效過濾器，過濾粒徑大于5m的浮塵.契式和袋式濾過器:主要用于濾除大于1m的浮塵，一般置于高效過濾器之前。折疊式濾過器: 用于高效過濾，主要濾除小于1m的浮塵，對粒徑0.3m的塵粒的過濾效率在99.97以上，一般裝于通風(fēng)系統(tǒng)的末端，必須在中效過濾器保護(hù)下使用. (五)潔凈室的設(shè)計 生產(chǎn)廠區(qū)合理劃分區(qū)域，常可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。生產(chǎn)區(qū)無潔要求；控

27、制區(qū)為10萬級；潔凈區(qū)為1萬級（亦稱一般無菌工作區(qū)）；無菌區(qū)的潔凈度為100級。 1. 潔凈區(qū)基本布局 潔凈區(qū)一般由潔凈室、風(fēng)淋、緩沖室、更衣室、洗澡室和廁所等區(qū)域構(gòu)成： 2潔凈室對人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求 (1)人員要求：操作人員進(jìn)入潔凈室之前須水洗(洗手、洗臉、淋浴等)，更換衣、鞋、帽、風(fēng)淋。服飾應(yīng)專用，頭發(fā)不得外露，盡量減少皮膚外露。衣料采用發(fā)塵少、不易吸附、不易脫落的緊密尼龍、滌綸等化纖織物。(2)物件要求：物件包括原料、儀器、設(shè)備等，這些物件在進(jìn)入潔凈室前均需潔凈處理。原料從傳遞窗傳遞。（3)內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求：地面和墻壁所用材料應(yīng)具備防濕、 防霉，不易塊裂、燃燒、耐磨性、導(dǎo)電性好，經(jīng)濟(jì)

28、實用等性質(zhì)，設(shè)計應(yīng)滿足不易染塵、便洗等。3空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計及要求高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級過濾裝置： 初效過濾 中效過濾 高效過濾中效空氣系統(tǒng)采用二級過濾裝置： 初效過濾 中效過濾 潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式。 高效空氣凈化系統(tǒng)中效空氣系統(tǒng)潔凈度為100級的區(qū)域（如輸液和注射劑的灌封、滴眼劑和粉針的分裝），一般采用超凈工作臺、生物安全柜和無菌小室等，安裝在10000級潔凈區(qū)內(nèi)。氣流要求：由高效過濾器送出的潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后，其流向的安排直接影響室潔凈度。氣流形式有層流和亂流。層流：常用于100級潔凈區(qū)。亂流：可得到1,000-100,000級的空氣.第二節(jié) 注射劑一、概述 注射劑俗稱針劑

29、，是指專供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成。 脂質(zhì)體、微球、微囊等新型注射給藥系統(tǒng)已實現(xiàn)商品化。 （一）注射劑的分類，特點和給藥途徑1.注射劑的分類 (1)溶液型：包括水溶液和油溶液，如安乃近注射液、二巰丙醇注射液等。 (2)混懸型：水難溶性或要求延效給藥的藥物，可制成水或油的混懸液。如醋酸可的松注射液、魚精蛋白胰島素注射液、喜樹堿靜脈注射液等。 (3)乳劑型：水不溶性藥物，可制成乳劑型注射液，如靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射液等。 (4)注射用無菌粉末：亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，如青霉素、阿奇霉素、蛋白酶類粉針劑等。 2給藥途

30、徑 (1)皮內(nèi)注射(intradermal(1D) route)：注射于表皮與真皮之間，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液等。(2)皮下注射(subcutaneous(SC) route)：注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)。皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。(3)肌內(nèi)注射(intramuscular(1M) route)注射于肌肉組織中。油溶液、混懸液及乳濁液具有一定的延效作用，且乳濁液有一定的淋巴靶向性。 (4)靜脈注射(intravenous(IV) route): 注入靜脈內(nèi)，多為水溶液。lm的乳濁液可作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液，均不宜給藥。 (5

31、)脊椎腔注射(vertebra caval route): 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。脊椎腔注射劑必需等滲，pH值在5.08.0之間。(6)動脈內(nèi)注射(intra-arterial route)：注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、肝栓塞劑等。(7)其他：包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射.椎管及其內(nèi)容物橫斷面(二)注射劑的特點和一般質(zhì)量要求 1注射劑的特點 (1)藥效迅速、作用可靠 (2)可用于不宜口服給藥的患者 (3)可用于不宜口服的藥物 (4)發(fā)揮局部定位作用 (5)注射給藥不方便且注射時疼痛 (6)制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費用較大，價格較高 2一般質(zhì)量要求 (1)無菌：注射劑成品中不得

32、含有任何活的微生物和芽孢。 (2)無熱原：無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是供靜脈及脊椎注射的制劑。(3)澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 (4)安全性：注射劑不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)。(5)滲透壓：其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑需有等張性。 (6) pH：要求與血液相等或接近(血液pH約7.4)，一般控制在49的范圍內(nèi)。(7)穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。(8)降壓物質(zhì)：有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定。 二、注射劑的處方組成（一）注射用原料 注射用原料必須符合藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)前需做小樣試制，各項檢驗合

33、格后方可使用。 （二）注射用溶劑 1. 注射用水 中國藥典規(guī)定：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水；滅菌注射用水經(jīng)滅菌后的注射用水；純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水。 2. 注射用油 (1)植物油：是通過壓榨植物的種子或果實制得。常用的注射用油為麻油、茶油等。其他植物油如花生油、玉米油、橄欖車油、豆油、蓖麻油及桃仁油等，經(jīng)精制后也可供注射用。 質(zhì)量要求為：無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在100C時應(yīng)保持澄明；碘值為79128；皂化值為185200；酸值不得大于0.56。 碘值:脂肪、脂肪油或其他類似物質(zhì)100g，當(dāng)充分鹵化時所需的碘

34、量（g）。碘值說明油中不飽和鍵的多少。碘值高，則不飽和鍵多，容易被氧化而引起油脂的酸敗變質(zhì)；碘值低，則油脂熔點高，常溫接近固體，難以注射和吸收。所以注射用油需規(guī)定一定的碘值范圍。 皂化值:KOH（mg）/油脂（g），可以反映油脂的量. 酸值：KOH（mg）/油脂（g），可以反映油脂的新鮮程度。 (2)油酸乙酯(aethylis oleas)：淺黃色油狀液體，能與脂肪油混溶，性質(zhì)與脂肪油相似而粘度較小。但貯藏會變色，故常加抗氧劑，如含37.5沒食子酸丙酯、37.5BHT(二叔丁對甲酚)及25BHA(叔丁對甲氧酚)的混合抗氧劑用量為0.03(WV)效果最佳，可于1500C1h滅菌。 (3)苯甲酸芐

35、酯(ascabin)：無色油狀或結(jié)晶，能與乙醇、脂肪油混溶。如二巰丙醇(BAL)雖可制成水溶液，但不穩(wěn)定，又不溶于油，使用苯甲酸芐酯可制成BAL油溶液供使用。苯甲酸芐酯不僅可作為溶劑，還有助溶劑的作用，且能夠增加二巰丙醇的穩(wěn)定性。 油性注射劑只能供肌內(nèi)注射。 3其他注射用非水溶劑:(1)乙醇：本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射。 (2)丙二醇(propylene glyco1，PG)：常用量為1060，用做皮下或肌注時有局部刺激性。供靜注或肌注。 (3)聚乙二醇(polyethylene PEG)：常用PEG400.(4)甘油(glycerin)：與水或醇可任意混合，常用濃

36、度150.(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide DMA)：與水、乙醇任意混合，對藥物的溶解范圍大，常用濃度0.01。 (三)注射劑主要附加劑 除主藥和溶劑外還可加入其他物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為附加劑。 其主要作用是：增加藥物的理化穩(wěn)定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。 常用附加劑主要有：1. 緩沖劑：醋酸鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉等 2. 抑菌劑: 苯甲醇、苯酚、三氯叔丁醇等3. 局麻劑：利多卡因、鹽酸普魯卡因等4. 等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖等5. 抗氧劑：亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等6. 螯合劑：EDTA2Na7. 增溶劑潤濕劑乳化劑：聚山梨酯等8. 助

37、懸劑：明膠、甲基纖維素等9. 填充劑：乳糖、甘露醇等10.穩(wěn)定劑：肌酐等 11.保護(hù)劑：蔗糖等(四)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié) 1定義 (1)等滲溶液(isoosmotic solution)：指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。 0.9的氯化鈉溶液、5的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓，為等滲溶液。注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血. (2)等張溶液(isotonic solution)：指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。 2滲透壓的測定與調(diào)節(jié)(P.180)(1)冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點值為一0.520C,任何溶液其冰點降低到一0.520C，即與血漿等滲

38、。等滲調(diào)節(jié)劑的用量 W一配制等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a一藥物溶液的冰點下降度數(shù)；b一用以調(diào)節(jié)的等滲劑1溶液的冰點下降度數(shù)。 baW52. 0例2：配制2鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。 解:由10-2表可知：2鹽酸普魯卡因溶液的冰點下降度(a)為0.1220.240C，1氯化鈉溶液的冰點下降度(b)為0.580C，即配制2鹽酸普魯卡因溶液lOOml需加入氯化鈉0.48g。 baW52. 0%48. 058. 024. 052. 0(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法：氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。例4：配制2鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其

39、等滲，需加人多少克氯化鈉或無水葡萄糖。 解:1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.28，無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18。設(shè)所需加入的氯化鈉和葡萄糖量分別為X和y。 X(0.90.282)200100=0.68g y0.680.183.78g 例5：欲配制以下處方的溶液1000ml，分別采用冰點降低法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算所需氯化鈉的量。處方： 1%溶液冰點下降值 氯化鈉等滲當(dāng)量硼酸 0.67g 0.28 0.47氯化鉀 0.33g 0.44 0.78 冰點降低法:氯化鈉等滲當(dāng)量法:0.52(0.28 0.670.44 0.33)10003.230.58100Wg0.9(0.47 0.670

40、.78 0.33) 10003.28100Wg(3)等張調(diào)節(jié)：紅細(xì)胞膜對很多藥物水溶液來說可視為理想的半透膜，它可讓溶劑分子通過，而不讓溶質(zhì)分子通過，因此它們的等滲和等張濃度相等，如0.9的氯化鈉溶液。但還有一些藥物如鹽酸普魯卡因、甘油、丙二醇等，即使根據(jù)等滲濃度計算出來而配制的等滲溶液注入體內(nèi)，還會發(fā)生不同程度的溶血現(xiàn)象。 等滲和等張溶液定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。需進(jìn)行溶血試驗，必要時加入葡萄糖、氯化鈉等調(diào)節(jié)成等張溶液。 注射劑的制備一、注射劑的工藝流程 包括： 原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、量檢查、包裝等步驟。 二、注射用水的質(zhì)量要求及制備

41、（一）注射用水的質(zhì)量要求 注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。 需滿足藥典規(guī)定：氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、揮發(fā)物與重金屬、pH應(yīng)為5.07.0、氨含量不超0.00002、熱原、并應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。 （二）注射用水的制備 原水處理 蒸餾法制備 1原水處理： 原水處理方法有離子交換法、電滲析法及反滲透法。(1)離子交換法：本法利用離子交換樹脂可以除去絕大部分陰、陽離子，對熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。 (2)電滲析法：電滲析是依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過，即陽離子交換膜裝在陰極端，只允許陽離子通過；陰離子交換膜裝在陽

42、極端，只允許陰離子通過。(3)反滲透法(reverse osmosis) ：滲透是由半透膜兩側(cè)不同溶液的滲透壓差所致，低濃度一側(cè)的水向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移。如果在鹽溶液上施加一個大于該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，從而鹽、水分離，這一過程稱為反(逆)滲透。 用于反滲透法制備注射用水膜材有：醋酸纖維膜(如三醋酸纖維膜)和聚酰胺膜。 2. 蒸餾法： 是制備注射用水最經(jīng)典的方法。主要有塔式蒸餾水器、重蒸餾水器、多效蒸餾水器。 三、熱原 (pyrogen) 1定義 注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，稱為熱原。熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間，是磷脂、脂多糖和蛋

43、白質(zhì)的復(fù)合物。分子量一般為1106左右。含有熱原的注射液注人體內(nèi)后，大約半小時就能產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險。 2熱原的性質(zhì) （1) 耐熱性：熱原在600C加熱1h不受影響，1000C加熱也不降解，但在2500C、30min；2000C、60min或1800C、34h可使熱原徹底破壞。（2) 過濾性：熱原體積小，約為15nm，一般的濾器均可通過，但可被活性炭吸附。（3)水溶性：由于磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，能溶于水。（4）不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，可隨水蒸氣中的霧滴帶人蒸餾水。（5）其他：熱原能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑破壞。 3

44、熱原的主要污染途徑：注射用水：是熱原污染的主要來源。 原輔料 容器、用具、管道與設(shè)備等 制備過程與生產(chǎn)環(huán)境輸液器具 4熱原的去除方法 (1)高溫法：凡能經(jīng)受高溫加熱處理的容器與用具，如針頭、針筒或其他玻璃器皿，凈后，于2500C加熱30min以上，可破壞熱原。(2)酸堿法：玻璃容器、用具可用重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液處理，可將其破壞。熱原亦能被強(qiáng)氧化劑破壞。 (3)吸附法：注射液常用優(yōu)質(zhì)針劑用活性炭處理，用量為0.050.5(WV)。將0.2活性炭與0.2硅藻土合用于處理20甘露醇注射液，除熱原效果較好。 (4)離子交換法：國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10與#122弱酸性陽離子樹

45、脂8，成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。(5)凝膠過濾法：用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水。 (6)反滲透法：用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原。(7)超濾法：一般用3.015nm超濾膜除去熱原。(8)其他方法：采用二次以上濕熱滅菌法，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時間。微波也可破壞熱原。 四、注射劑的制備（一）原輔料的準(zhǔn)備 原輔料必須符合中國藥典所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。投料量可按下式計算： 量原料（附加劑）實際含成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)量原料（附加劑）理論用量原料（附加劑）實際用（二）注射容器的處理 1安瓿的種類和式樣： 由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或容器(如青霉素小瓶等)，亦有

46、塑料容器。積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。 易折安瓿有兩種，色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。 2安瓿的質(zhì)量與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系 質(zhì)量要求：應(yīng)無色透明，以利于檢查藥液的澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性，不易冷爆破裂；熔點低，易于熔封；不得有氣泡、麻點及砂粒；足夠的物理強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌時產(chǎn)生的較高壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運和保存過程中造成的破損；具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不與注射液發(fā)生物質(zhì)交換。 3安瓶的檢查： 物理檢查內(nèi)容主要包括：安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度，熱穩(wěn)定性等化學(xué)檢查內(nèi)容主要有容器的耐酸、堿性和中性檢查等 4. 安瓿的切割與圓口: 安瓿需先經(jīng)過切

47、割，使安瓿頸具有一定的長度，便于灌藥與安裝。切割后的安瓿應(yīng)瓶口整齊，無缺口、裂口、雙線，長短符合要求。 5安瓿的洗滌： 安瓿一般使用離子交換水灌瓶蒸煮，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5的醋酸溶液，灌瓶蒸煮(1000C、30min)熱處理。6安瓿的干燥與滅菌: 安瓿洗滌后，一般置于1201400C烘箱內(nèi)干燥。需無菌操作或滅菌的安瓿在1800C干熱滅菌1.5h。 (三)注射液的配制與過濾 1注射液的配制(1)配制用具的選擇與處理：常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具用前要用硫酸清潔液或其他洗滌劑洗凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。操作完畢后立即刷洗干凈。(2)配制方法：濃配法: 將全部

48、藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度.稀配法: 將全部藥物加入所需溶劑中，一次配成所需濃度，再行過濾.(3)注意事項：配制注射液時應(yīng)在潔凈的環(huán)境中進(jìn)行，一般不要求無菌，但所用器具及原料和附加劑盡可能無菌，以減少污染；配制劇毒藥品注射液時，嚴(yán)格稱量與校核，并謹(jǐn)防交叉污染;對不穩(wěn)定的藥物更應(yīng)注意調(diào)配順序(先加穩(wěn)定劑或通惰性氣體等), 有時要控制溫度與避光操作；對于不易濾清的藥液可加0.10.3活性炭處理. 配制油性注射液，常將注射用油先經(jīng)1500C干熱滅菌12h，冷卻至適宜溫度(一般在主藥熔點以下2030 0C)，趁熱配制、過濾。溶液應(yīng)進(jìn)行半成品質(zhì)量檢查(如pH值、含

49、量等)，合格后方可過濾。 2注射液的過濾：在注射劑生產(chǎn)中，一般采用二級過濾，先將藥液用常規(guī)的濾器如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框壓濾器或加預(yù)濾膜等辦法進(jìn)行預(yù)濾后才能使用濾膜過濾，可將膜濾器串聯(lián)在常規(guī)濾器后作末端過濾之用。不能達(dá)到除菌的目的，過濾后還需滅菌。 (1)影響過濾的因素：液體流過致密濾渣層，液體的流動遵循Poiseuile公式V是過濾容量，P是操作壓力，r是流過層中毛細(xì)管半徑，L是毛細(xì)管長度，是液體粘度，t是過濾時間。影響過濾速度的因素有： 操作壓力越大，濾速越快；孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢；過濾速度與濾器的表面積成正比(這是在過濾初期)；黏度愈大，濾速愈慢；濾速與毛細(xì)管長度成反比，沉積

50、的濾餅量愈多，濾速愈慢。 （2)過濾介質(zhì)與助濾劑：過濾介質(zhì)亦稱濾材，為濾渣的支持物。常用的過濾介質(zhì)有： 濾紙：分為普通濾紙和分析用濾紙，其致密性與孔徑大小相差較大。普通濾紙孔徑為17m。脫脂棉：過濾用的脫脂棉應(yīng)為長纖維?？椢锝橘|(zhì)：包括棉織品(紗布、帆布等)常用于精濾前的預(yù)濾；絲織品(絹布)既可用于一般液體的過濾，也可用于注射劑的脫碳過濾；合成纖維類（尼龍、聚酯等），常用做板框壓濾機(jī)的濾布。燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)：將金屬粉末燒結(jié)成多孔過濾介質(zhì)，用于過濾較細(xì)的微粒。 多孔塑料過濾介質(zhì)：將聚乙烯、聚丙烯等用饒結(jié)法制備的管狀濾材，優(yōu)點是化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、耐酸堿、耐腐蝕；缺點是不耐熱。垂熔玻璃過濾介質(zhì)：將中性硬質(zhì)

51、玻璃燒結(jié)而成的孔隙錯綜交叉的多孔型濾材。廣泛用于注射劑的過濾。多孔陶瓷：用白陶土或硅藻土等燒結(jié)而成的筒式濾材，有多種規(guī)格，主要用于注射劑的精濾。 微孔濾膜：是高分子薄膜過濾材料，包括醋酸纖維素酯膜，硝酸纖維素酯膜、醋酸纖維酯和硝酸纖維酯的混合膜、聚氧乙烯膜、聚酰胺膜、聚碳酸酯膜和聚四氟乙烯膜等。微孔濾膜主要用于注射劑的精濾和除菌過濾。 常用的助濾劑有：硅藻土：有較高的惰性和不溶性，最常用；活性炭：常用于注射劑的過濾，注意其對藥物的吸附作用；滑石粉：吸附性小，粉很細(xì)，不易濾清；紙漿：有助濾和脫色作用，適用于處理某些難以濾清的藥液。 (3) 過濾裝置： a. 普通漏斗：常用的有玻璃漏斗和布氏漏斗，

52、常用濾紙、長纖維的脫脂棉以及絹布勻過濾介質(zhì)，適用于少量液體制劑的預(yù)濾。b. 垂熔玻璃濾器：分為垂熔玻璃漏斗、濾器及濾棒三種。按過濾介質(zhì)的孔徑分為1-6號，生產(chǎn)廠家不同代號亦有差異。 3號和G2號多用于常壓過濾，4號和G3號多用于減壓或加壓過濾，6號以及G5、G6號用于無菌過濾用。 垂熔漏斗使用后用水抽洗，并以12硝酸鈉硫酸溶液浸泡處理。 c. 砂濾棒：國產(chǎn)的主要有兩種，一種是硅藻土濾棒，另一種是多孔素瓷濾棒。 硅藻土濾棒適用于粘度高、濃度大的藥液。注射劑生產(chǎn)常用中號(500300mlmin) 。 多孔素瓷濾棒質(zhì)地致密，濾速比硅藻土濾棒慢，適用于低粘度的藥液.d. 板框式壓濾機(jī)：由多個中空濾框和

53、實心濾板交替排列在支架上組成，特別適用于含少量微粒的待濾液，多用于預(yù)濾用。 缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 e. 微孔濾膜過濾器：以微孔濾膜作過濾介質(zhì)的過濾裝置稱為微孔濾膜過濾器。優(yōu)點： 微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)：，有利于提高注射劑的橙明度； 孔徑大小均勻，即使加快速度，加大壓力差也不易出現(xiàn)微粒泄漏現(xiàn)象； 濾速比其他濾器快40倍； 缺點：易堵塞f. 其他；另外還有超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒結(jié)管過濾器等。 （四）注射液的灌封 濾液經(jīng)檢查合格后進(jìn)行灌裝和封口；即灌封。封口有拉封與頂封兩種。目前多用拉封。 灌封操作分為手工灌封和機(jī)械灌封兩種。手工灌封常用于小試，藥廠多采用全自動灌封機(jī)。 安瓿灌裝

54、封口機(jī)安瓿灌裝封口機(jī) （五 ）注射劑的滅菌與檢漏1滅菌：除采用無菌操作生產(chǎn)的注射劑外，一般注射液在灌封后必須盡快進(jìn)行滅菌保證產(chǎn)品的無菌。 滅菌溫度高、時間長易把微生物殺滅，但卻不利于藥液的穩(wěn)定。15ml安瓿多采用流通蒸氣1000C、30min；1020ml安瓿常用1000C、45min滅菌；2檢漏： 滅菌后的安瓿應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查。 五、注射劑的質(zhì)量檢查1澄明度檢查 2熱原檢查：鱟（hou)試驗法: 這是一種檢查細(xì)菌內(nèi)毒素的試驗方法，亦稱細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。利用一種低溫海洋動物鱟的血液變形細(xì)胞溶解物（簡稱AC）與微量細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)，從而檢出微量細(xì)菌內(nèi)毒素的存在。一般認(rèn)為是變形細(xì)胞中的凝固

55、酶原經(jīng)內(nèi)毒素激活轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶。在凝固酶的作用下，變形細(xì)胞中的凝固蛋白原轉(zhuǎn)變成凝固蛋白，凝固蛋白相互聚合形成凝膠。 家兔法(藥典): 靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。 在初試3只家兔中,體溫升高0.6或0.6以上的兔數(shù)超過1只；或在復(fù)試的5只家兔中，體溫升高0.6或0.6以上的兔數(shù)超過1只；或在初試、復(fù)試合并8只家兔的體溫升高總數(shù)超過3.5，均認(rèn)為供試品的熱原檢查不符合規(guī)定。3無菌檢查 4. 其他檢查 裝量檢查、有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查、異常毒性檢查、pH測定、刺激性、過敏試驗等例1：維生素C注射液(vitamin C i

56、njection)抗壞血酸注射液 處方 維生素C(主藥) 104g 依地酸二鈉(絡(luò)合劑) 0.05g 碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑) 49.0g 亞硫酸氫鈉(抗氧劑) 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制備 在配制容器中，加處方量80的注射用水，通二氧化碳至飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH6.0-6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量用垂熔玻璃漏斗與膜濾器過濾，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾?，最后?00 0C流通蒸汽滅菌15min。 處方及工藝分析 (1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，顯

57、強(qiáng)酸性，注射時刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故用碳酸氫鈉(或碳酸鈉)調(diào)節(jié)pH，以避免疼痛，并增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。 (2)本品易氧化水解，原輔料的質(zhì)量，特別是維生素C原料和碳酸氫鈉，是影響維生素C注射液的關(guān)鍵?？諝庵械难鯕?、溶液pH和金屬離子(特別是銅離子)對其穩(wěn)定性影響較大。 處方中加入抗氧劑(亞硫酸氫鈉)、金屬離子絡(luò)合劑及pH調(diào)節(jié)劑，工藝中采用充惰性氣體等措施，以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 (3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。實驗表明，用100 0C流通蒸汽滅菌30min后含量降低3；而100 0C流通蒸汽滅菌15min后含量僅降低2，故用100 0C流通蒸汽滅菌15min為宜。 臨床上用于預(yù)防及治療壞血病，并用于出血

58、性疾病,鼻、肺、腎、子宮及其他器官的出血。肌注或靜脈注射，一次0.1-0.25g，一日0.250.5g第四節(jié) 輸液(infusion solution) 一、概述 輸液是由靜脈滴注輸人體內(nèi)的大劑量注射液。不含防腐劑或抑菌劑。 二、輸液的分類與質(zhì)量要求 1. 輸液的分類電解質(zhì)輸液：用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。營養(yǎng)輸液: 用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。膠體輸液: 用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類。含藥輸液：含有治療藥物的輸液。 2. 輸液的質(zhì)量要求 無菌、無熱原澄明度 pH等滲 含量無異常反應(yīng)三、輸液的制備 四、輸液的質(zhì)量檢查澄明度

59、與微粒檢查：10m以上,12粒/ml； 25m以上,2粒/ml.熱原與無菌檢查 含量與pH及滲透壓檢查 五、主要存在的問題澄明度染菌熱原例 ：葡萄糖輸液(5、10、25、50） 處方 注射用葡萄糖 50g l00g 250g 500g 鹽酸 適量 注射用水 加至1000ml 制備 取處方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50一70濃溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.8-4.0，同時加0.1(gmL)的活性炭混勻，煮沸約20min，趁熱過濾脫炭，濾液加注射用水至所需量。測pH值及含量，合格后濾至澄明，即可灌裝封口，1150C、30min滅菌。例 靜脈注射用脂肪乳(intravenous fat em

60、ulsion) 處方 精制大豆油(油相) 150g, 精制大豆磷脂(乳化劑) 15g, 注射用甘油(等滲調(diào)節(jié)劑) 25g, 注射用水加至1000ml制備 稱取豆磷脂15g，高速組織搗碎機(jī)內(nèi)搗碎后，加甘油25g及注射用水400ml，在氮氣流下攪拌至形成半透明狀的磷脂分散體系；放入二步高壓勻化機(jī)，加入精制豆油與注射用水，在氮氣流下勻化多次，收集于乳劑收集器內(nèi)；將乳劑冷卻后，于氮氣流下經(jīng)垂熔玻璃過濾器過濾，分裝于玻璃瓶內(nèi)，充氮氣，瓶口中加蓋滌綸薄膜、橡膠塞密封后，加軋鋁蓋；水浴預(yù)熱90 0C左右，于121 0C滅菌15min。浸入熱水中，緩慢沖人冷水逐漸冷卻，置于410下貯存。 注射用乳劑除應(yīng)符合注