硝基化合物的合成

1、1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有硝基化合物的合成硝基化合物的合成經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建2硝基化合物，特別是芳香族硝基化合物，是具有悠久歷硝基化合物，特別是芳香族硝基化合物，是具有悠久歷史的一類化合物。硝基化合物是合成染料，香料，藥物，史的一類化合物。硝基化合物是合成染料，香料，藥物，和炸藥的重要中間體，廣泛應(yīng)用于化學(xué)工業(yè)，制藥和有和炸藥的重要中間體，廣泛應(yīng)用于化學(xué)工業(yè)，制藥和有機合成的各個領(lǐng)域中。因此，硝基化合物的制備是研究機合成的各個領(lǐng)域中。因此，硝基化合物的制備是研究地最多，應(yīng)用也最為廣泛的一類有機反應(yīng)。地最

2、多，應(yīng)用也最為廣泛的一類有機反應(yīng)。同時，由于硝化，特別是芳香類化合物的硝化，需要過同時，由于硝化，特別是芳香類化合物的硝化，需要過量的硝酸及硫酸等強酸，產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸，使之量的硝酸及硫酸等強酸，產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸，使之成為污染環(huán)境的一大因素。成為污染環(huán)境的一大因素。硝基化合物的制備有多種途徑，烴類的直接硝化，鹵素硝基化合物的制備有多種途徑，烴類的直接硝化，鹵素取代及胺，肟的氧化等，如下圖所示：取代及胺，肟的氧化等，如下圖所示：1 1前言前言 3R-CHOCH3NO2RNo2R-NO2Ar-NO2R-HAr-HR-CH=NOHR-NH2Ar-NH2R-XX=Br, I, OTsRN3其中

3、芳烴或脂肪烴的直接硝化是制備硝基化合物最簡捷的徑。4常見的硝化試劑歸納如下： 硝酸硝酸Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-(CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, F

4、SO3H(SbF5), Nafion-H, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphiteH, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite 硝酸鹽硝酸鹽 Nitrate saltsNitrate saltsAgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO

5、)2O, (NH4)2Ce(NO3)NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3) 硝酸酯硝酸酯 Nitrate esters Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrateBuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate 硝酰化合物硝?；衔?Nitryl compoundsNitryl compoundsNO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F),

6、MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, N N- -nitropyridinium nitratenitropyridinium nitrate氧化氮氧化氮 Nitrogen oxidesNitrogen oxidesNO2NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2

7、O5, N2O5/HNO3N2O5/HNO3，N2O5/SO2N2O5/SO2 硝烷硝烷 NitroalkanesNitroalkanesC(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2)C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2)5在有機合成中，通過硝基化合物可以實現(xiàn)多種轉(zhuǎn)換，如下圖所示：R-NO2 orAr-NO2Michael additionR-NH2Ar-NH2R-HR-Nu, alkenesRCHORCO2HRCNONitro-aldolreactionCyclo addition62 2芳香族硝基化合物的合成芳香族硝基化合物的合成 芳烴的直接硝化

8、是合成芳香族硝基化合物最重要的方法?？墒狗紵N硝化芳烴的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法?？墒狗紵N硝化的試劑很多，最常用的硝酸及其鹽、以及硝酸酯、硝酸的試劑很多，最常用的硝酸及其鹽、以及硝酸酯、硝酸鎓鎓鹽、氧化氮類鹽、氧化氮類等。通常，硝化試劑的選擇取決于硝化試劑及芳香族化合物的反應(yīng)活性、等。通常，硝化試劑的選擇取決于硝化試劑及芳香族化合物的反應(yīng)活性、硝化的區(qū)域選擇性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮鹽、硝化的區(qū)域選擇性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮鹽、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。 硝酸是最

9、常用的硝化試劑之一，它能使許多芳香族化合物發(fā)生硝化，普通硝酸和發(fā)煙硝酸都能用于硝化。MeOMeOCHOMeOMeOCHONO2HNO32.1 HNO2.1 HNO3 3 作為硝化試劑反應(yīng)示例作為硝化試劑反應(yīng)示例7硝酸與硫酸組成的混酸是比硝酸更強的硝化劑，根據(jù)底物活性的高低可 以使用普通的硝酸或發(fā)煙硝酸，這個方法可以順利地得到多硝基取代產(chǎn)物。OONO2NO2NO2O2Nfuming HNO3H2SO42.2 HNO2.2 HNO3 3 /H /H2 2SOSO4 4作為硝化試劑反應(yīng)示例作為硝化試劑反應(yīng)示例8硝酸鹽 /H2SO4是硝化常用的試劑，通常使用的硝酸鹽是硝酸鉀，反應(yīng)條件溫和，操作方便，反

10、應(yīng)迅速，通常在0oC進行，缺點是選擇性不好。OBrOBrO2NKNO3/H2SO4OOOO2.3 2.3 硝酸鹽硝酸鹽/H/H2 2SOSO4 4作為硝化試劑反應(yīng)示例作為硝化試劑反應(yīng)示例CHOHNO3Ac2OCHONO22.4 HNO2.4 HNO3 3/Ac/Ac2 2O O 作為硝化試劑反應(yīng)示例作為硝化試劑反應(yīng)示例硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一個良好的硝化試劑，反應(yīng)條件比較溫和。9硝酸和三氟乙酸酐也是一個類似的硝化試劑，硝酸也可用硝酸銨代替。OCHOHNO3(CF3CO)2OOCHOO2N2.5 2.5 硝酸或硝酸銨硝酸或硝酸銨/ /三氟乙酸酐作為硝化試劑

11、反應(yīng)示三氟乙酸酐作為硝化試劑反應(yīng)示一般情況下，在芳環(huán)上有游離的氨基存在時，由于許多硝化試劑具有較強的氧化性使得在硝化的同時，氨基也會被氧化成一系列復(fù)雜的副產(chǎn)物，有文獻報道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-環(huán)己-2,5-二烯酮是一種基本上沒有氧化性的溫和的硝化試劑，可用于帶有游離氨基的芳香化合物的硝化。其制備和使用方法如下： 2.6 2.6 2,3,5,6-2,3,5,6-四溴四溴-4-4-甲基甲基-4-4-硝基硝基- -環(huán)己環(huán)己-2,5-2,5-二烯酮為硝化試劑反應(yīng)示例二烯酮為硝化試劑反應(yīng)示例OHBrBrBrBrAcOH/HNO3OBrBrBrBrNO2NH2BrFNH2BrFNO2O

12、BrBrBrBrNO2THF, rt, 2 h10NO2BF4，NO2PF6是一類很強的硝化試劑，但是其制備不方便，如 NO2BF4 是由硝酸，氫氟酸和三氟化硼反應(yīng)制得。當(dāng)苯環(huán)被吸電子基團鈍化，用一般的方法難以硝化，而此類試劑則能順利實現(xiàn)硝化，這種方法對合成多硝基取代的化合物比較有效。NO2BF4HNO3+HF2 BF3+2.7 NO2.7 NO2 2BFBF4 4，NONO2 2PFPF6 6 作為硝化試劑反應(yīng)示例作為硝化試劑反應(yīng)示例CNCNO2NNO2NO2Cl（硝酰氯）以前是由發(fā)煙硝酸和氯磺酸制得，由于這個方法不方便以及危險性大，另一個替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 體系

13、8。NaNO3 和TMSCl 反應(yīng)生成硝酰氯，然后再AlCl3 的作用下經(jīng)過類似F-C反應(yīng)的親電取代過程得到硝化物, NaNO3也可用KNO3代替。這個硝化反應(yīng)條件很溫和，選擇性很好，如果用其他硝化方法得到的選擇性差，不妨試試這個硝化條件，其缺點是有時轉(zhuǎn)化率不高。2.8 NO2.8 NO2 2Cl Cl （硝酰氯）作為硝化試劑反應(yīng)示例（硝酰氯）作為硝化試劑反應(yīng)示例OOOOOOO2NTMSCl, AlCl3KNO3, CHCl311硝酸酯，包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2等，作為硝化試劑，能使活化的苯環(huán)發(fā)生硝化。NO2BF3CH3ONO22.9 2

14、.9 硝酸酯作為硝化試劑反應(yīng)示例硝酸酯作為硝化試劑反應(yīng)示例硝基吡啶鎓鹽類化合物作為硝化試劑，也能使活化的苯環(huán)硝化。其中2甲基N硝基吡啶鎓鹽在乙腈中有較好的溶解度，所以使用得也比較多。NNO2NO2NO2+65:352.10 2.10 硝基吡啶硝基吡啶鎓鎓鹽作為硝化試劑反應(yīng)示例鹽作為硝化試劑反應(yīng)示例12近年來由于對環(huán)境保護越來越重視，一類新的硝化方法發(fā)展了起來。這種近年來由于對環(huán)境保護越來越重視，一類新的硝化方法發(fā)展了起來。這種方法方法 用鑭系金屬用鑭系金屬 lanthanide(III) lanthanide(III) 或或 IV IV 族金屬的三氟磺酸族金屬的三氟磺酸Ln(OTf)Ln(OT

15、f)3 3, , Ln=La-Lu; M(OTf)Ln=La-Lu; M(OTf) 4 4, M= Hf,Zr, M= Hf,Zr以及以及 tris(trifluoromethanesulphonyl)tris(trifluoromethanesulphonyl)methides (“triflides”)M(CTfmethides (“triflides”)M(CTf3 3) )3 3;M=Yb, Sc ;M=Yb, Sc 作催化劑作催化劑 1111，催化等當(dāng)量的，催化等當(dāng)量的硝酸（硝酸（6969）硝化苯環(huán)，這種方法對一般的苯環(huán)及一些鈍化的苯環(huán)都能得到）硝化苯環(huán)，這種方法對一般的苯環(huán)及一些鈍

16、化的苯環(huán)都能得到高產(chǎn)率。由于只用等當(dāng)量的硝酸，所以副產(chǎn)物僅僅是水，沒有廢酸產(chǎn)生，而高產(chǎn)率。由于只用等當(dāng)量的硝酸，所以副產(chǎn)物僅僅是水，沒有廢酸產(chǎn)生，而且催化劑可以回收，并經(jīng)過簡單處理后反復(fù)使用。且催化劑可以回收，并經(jīng)過簡單處理后反復(fù)使用。因此這種方是較為環(huán)保的一種方法。因此這種方是較為環(huán)保的一種方法。10 mol% Yb(oTf)31 eq 69% HNO3NO2o:m:p 52:7:412.11 2.11 金屬催化的計量硝化反應(yīng)示例金屬催化的計量硝化反應(yīng)示例13氧化氮類化合物，也能使苯環(huán)硝化，如氧化氮類化合物，也能使苯環(huán)硝化，如NONO2 2O O3 3, N, N2 2O O3 3/BF/B

17、F3 3, N, N2 2O O4 4/H/H2 2SOSO4 4, N, N2 2O O4 4/AlCl/AlCl3 3, ,nBuLi/NnBuLi/N2 2O O4 4, N, N2 2O O5 5, N, N2 2O O5 5/HNO/HNO3 3，N N2 2O O5 5/SO/SO2 2 等多種體系。這類方法產(chǎn)率高，對高度鈍等多種體系。這類方法產(chǎn)率高，對高度鈍化的苯環(huán)也能得到比較好的結(jié)果，對多種雜環(huán)也有效。特別是化的苯環(huán)也能得到比較好的結(jié)果，對多種雜環(huán)也有效。特別是NONO2 2O O3 3體系，由于不體系，由于不使用酸，所以對一些在強酸條件下不穩(wěn)定的化合物比較適用。反應(yīng)在溫和條件

18、下進使用酸，所以對一些在強酸條件下不穩(wěn)定的化合物比較適用。反應(yīng)在溫和條件下進行；缺點是操作不方便，行；缺點是操作不方便，一般情況下還是優(yōu)先考慮其他硝化方法。一般情況下還是優(yōu)先考慮其他硝化方法。NO2-O3ClClClClClClClClNO22.12 2.12 氧化氮類作為硝化試劑反應(yīng)示氧化氮類作為硝化試劑反應(yīng)示14在中性或堿性溶液中，芳香族重氮鹽用亞硝酸鈉處理，即以較好產(chǎn)率生成芳香族在中性或堿性溶液中，芳香族重氮鹽用亞硝酸鈉處理，即以較好產(chǎn)率生成芳香族硝基化合物。本法適用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如鄰二硝硝基化合物。本法適用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如鄰二硝基苯、

19、對二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它們可由鄰硝基苯胺、對硝基苯基苯、對二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它們可由鄰硝基苯胺、對硝基苯胺形成的重氮鹽與亞硝酸鈉反應(yīng)制得。通常，銅鹽或銅及其氧化物是反應(yīng)有效的胺形成的重氮鹽與亞硝酸鈉反應(yīng)制得。通常，銅鹽或銅及其氧化物是反應(yīng)有效的催化劑。為避免重氮鹽中的陰離子，如氮離子，引起的競爭性副反應(yīng)，一般用催化劑。為避免重氮鹽中的陰離子，如氮離子，引起的競爭性副反應(yīng)，一般用BFBF4 4作為陰離子。作為陰離子。NH2O2NNaNO2HBF4N2BF4O2NNaNO2CuNO2O2N2.13 2.13 重氮鹽被硝基取代生成硝基化合物反應(yīng)示例重氮鹽被硝基取代生成硝

20、基化合物反應(yīng)示例15芳基硼酸用芳基硼酸用 NHNH4 4NONO3 3/(CF/(CF3 3CO)CO)2 2O O， NHNH4 4NONO3 3/ TMSCl / TMSCl 或或 MNOMNO3 3/TMSCl /TMSCl （M MAgAg，NaNa，K K）處理，發(fā)生硼被硝基取代的反應(yīng)，生成硝基化合物。前一個條件）處理，發(fā)生硼被硝基取代的反應(yīng)，生成硝基化合物。前一個條件比較強，后兩個條件相對溫和，反應(yīng)在室溫下進行，收率高，這是最近報比較強，后兩個條件相對溫和，反應(yīng)在室溫下進行，收率高，這是最近報導(dǎo)的一種方法，應(yīng)用面還不太廣。導(dǎo)的一種方法，應(yīng)用面還不太廣。B(OH)2NO2AgNO3TMSClClCl2.15 2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反應(yīng)示例苯胺氧化生成硝基化合物反應(yīng)示例2.14 2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反應(yīng)示例硼酸被硝基取代生成硝基化合物反應(yīng)示例將苯胺用如過酸、臭氧、將苯胺用如過酸、臭氧、Oxone Oxone 等氧化劑處理，則生成相應(yīng)的硝基化合物，等氧化劑處理，則生成相應(yīng)的硝基化合物，這也是合成芳香族硝基化合物的一種方法。這也是合成芳香族硝基化合物的一種方法。ClClNH2CF3CO3HClClNO216COOEtBrNaNO2DMFCOOEtNO23 3脂肪族硝基化合物的合成脂肪族硝基化合物的合成