藥物化學(xué) 喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系

1、1 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必須基團(tuán)羧酸必須基團(tuán)2 2、A A、B B環(huán)必須稠合環(huán)必須稠合3 3、C-5C-5被被NHNH2 2取代，活性增加取代，活性增加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性增加，活性增加5 5、C-7C-7引入側(cè)鏈，抗菌譜廣引入側(cè)鏈，抗菌譜廣 其中哌嗪活性最強(qiáng)其中哌嗪活性最強(qiáng)6 6、C-8C-8引入不同基團(tuán)，毒性不引入不同基團(tuán)，毒性不 同，同，F(xiàn) F大；大；OCHOCH3 3小小7 7、C-1C-1為乙基或其電子等排，為乙基或其電子等排， 活性強(qiáng)活性強(qiáng)四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系四、喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系NOCOOHR12356874BA 保持對(duì)革蘭陰性菌的高度活性保持對(duì)革蘭陰性

2、菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革蘭陰性菌NH2NNCH3抗革蘭陰性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團(tuán)降低最小抑菌濃度抑制革蘭陰性菌（E.大腸桿菌）的活性Drug MICCiprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6改善對(duì)革蘭陽性菌的活性改善對(duì)革蘭陽性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌濃度 體積大的基團(tuán)降低最小抑菌濃度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5T

3、emafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革蘭陽性菌NNH2抗革蘭陽性菌N抗革蘭陽性菌FF抑制S肺炎球菌的活性增加抗厭氧菌的活性增加抗厭氧菌的活性 X8NOOHOR5FR7R1Activity against B.fragilisDrug MICCiprofloxacin 2128Gatifloxacin 0.258Moxifloxacin 0.258Gemifloxacin 0.564Trovafloxacin 0.1258FFX=C OCH3X=N1974-901974-90年全球上市喹諾酮藥年全球上市喹諾酮藥7 7個(gè)個(gè) 氟哌氟哌, ,培氟培

4、氟, ,環(huán)丙環(huán)丙, ,氧氟氧氟, ,美洛美洛, ,依諾等依諾等1991-20001991-2000年年9 9個(gè)個(gè) 司帕、左氧、氟羅、曲伐等司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中目前臨床研究中5050余種：方向余種：方向 增加對(duì)增加對(duì)G+G+作用作用 改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新結(jié)構(gòu)：研究新結(jié)構(gòu)：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7連連C C五、新藥研究概況五、新藥研究概況5050年代年代: :四環(huán)素大量使用四環(huán)素大量使用, ,出現(xiàn)四環(huán)素牙出現(xiàn)四環(huán)素牙, ,兒童孕婦禁

5、用兒童孕婦禁用56-6056-60年年: :反應(yīng)停在日本反應(yīng)停在日本, ,歐美用于妊娠反應(yīng)歐美用于妊娠反應(yīng), , 產(chǎn)生大量海豹胎兒。產(chǎn)生大量海豹胎兒。70-8070-80年代年代: :慶大霉素大量使用慶大霉素大量使用, ,造成耳聾患者造成耳聾患者0101年年: :感冒藥中含感冒藥中含PPAPPA（苯丙醇胺（苯丙醇胺),),引起心血管疾病引起心血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市: :0707年魚腥草等中藥制劑年魚腥草等中藥制劑, ,因過敏性停產(chǎn)因過敏性停產(chǎn)醫(yī)藥界藥品不良反應(yīng)事件醫(yī)藥界藥品不良反應(yīng)事件所以新藥上市后的再評(píng)價(jià)，所以新藥上市后的再評(píng)價(jià)， 不良反應(yīng)檢測(cè)的重要性不良反應(yīng)檢測(cè)的重要性六、典

6、型藥物：六、典型藥物：吡哌酸吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染作用：泌尿、腸道、耳道感染結(jié)構(gòu)改造：氯喹結(jié)構(gòu)改造：氯喹（結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)P299 P299 ） 7-7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代- -喹啉喹啉-3-3-羧酸羧酸（有抗菌作用）（有抗菌作用） 萘啶酸萘啶酸（結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)P299P299） 結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿結(jié)構(gòu)修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿 性及極性增加，抗菌作用也增加性及極性增加，抗菌作用也增加NNNNCOOHCH3HNO結(jié)構(gòu)及名稱結(jié)構(gòu)及名稱結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹結(jié)構(gòu)改造：由抗虐藥氟甲喹P301P301，含，含F(xiàn) F有弱的抗有弱的抗

7、G G- -菌作菌作用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含用，其為先導(dǎo)物，引入哌嗪，得到含F(xiàn) F的喹諾酮類藥的喹諾酮類藥結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)C2H5BANOCOOH12356874FNNH環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星合成環(huán)丙沙星合成付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化付克反應(yīng)（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應(yīng)（縮合反應(yīng)（OHOH- -）酯水解、脫羧（酯水解、脫羧（ 為脫水劑）為脫水劑）SO3H與原甲酸三乙酯縮合與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（成環(huán)（ OHOH- - 下脫下脫HClHCl）鹵代烴成胺反應(yīng)鹵代烴成胺反應(yīng)ClClFAlCl3CH3COClClClFCOCH3NaOClClCl

8、FCOOHCH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgClClFOCH3OOCOOCH2CH3NH2ClClFOCH3OONHNaHNaOHNClFOCOOHNHHNNNCOOHHNFOH3CSO3HClClFOCH3OOCH(OCH2CH3)3ClClFOCH3OOOCH2CH3環(huán)丙沙星的合成環(huán)丙沙星的合成 左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin化學(xué)名：化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氫二氫-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基 -l- 哌嗪哌嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S

9、)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8 8128128倍倍這歸因它們對(duì)這歸因它們對(duì)DNADNA螺旋酶的活性不同螺旋酶的活性不同左氧氟沙星較氧氟沙星具有左氧氟沙星較氧氟沙星具有: : 活性是后者的活性是后者的2 2倍倍 水溶性是后者的水溶性是后者的8 8倍，更易制成注射劑倍，更易制成注射劑 毒副作用小，為喹

10、諾酮類己上市藥中最小者毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者 左氧氟沙星特點(diǎn)左氧氟沙星特點(diǎn)第二節(jié)、抗結(jié)核藥物第二節(jié)、抗結(jié)核藥物一、抗結(jié)核藥分類一、抗結(jié)核藥分類抗生素類抗生素類合合 成成 類類 異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥代表藥1.1.結(jié)構(gòu)及名稱：結(jié)構(gòu)及名稱：NCONHNH2NCONH2NCON(CH3)22.2.結(jié)構(gòu)區(qū)別結(jié)構(gòu)區(qū)別 煙酰胺煙酰胺 尼可剎米尼可剎米寫出結(jié)構(gòu)及作用寫出結(jié)構(gòu)及作用二、異煙肼二、異煙肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide

11、)( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) NCNHNH2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+3.性質(zhì)性質(zhì)NCONHNH21)-NH-NH1)-NH-NH2 2還原性還原性 在在AgNOAgNO3 3；BrBr2 2的條件下成的條件下成 COOHCOOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙3)3)與與MnMn+ +絡(luò)合絡(luò)合對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、5-5-氨基水楊酸、水楊酰胺氨基水楊酸、水楊酰胺抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專屬性強(qiáng)抗結(jié)核結(jié)構(gòu)的專屬性強(qiáng)三、對(duì)氨基水楊酸三、對(duì)氨基水楊酸藥理作用有何不同藥理作用有何不同CO O HO HH2NNCO NHNH2四、帕司煙肼四、帕

12、司煙肼(Pasiniazid) 對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服對(duì)氨基水楊酸與異煙肼共服, ,可減少異煙可減少異煙 肼乙?；乱阴；? ,增加異煙肼在血漿中水平增加異煙肼在血漿中水平, ,對(duì)對(duì) 于乙?；俣瓤斓牟∪擞谝阴；俣瓤斓牟∪? ,具有實(shí)用價(jià)值具有實(shí)用價(jià)值 將兩者制成復(fù)合物用于臨床將兩者制成復(fù)合物用于臨床 C-1C-1位環(huán)丙基取代位環(huán)丙基取代, ,再增加親脂性活性降低再增加親脂性活性降低 C-6C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可為位也可為-OCH-OCH3 3取代取代 C-7C-7位雜環(huán)取代位雜環(huán)取代, ,多為哌嗪或吡咯衍生物多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥代表藥: :

13、莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結(jié)核活性抗結(jié)核活性喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征喹諾酮藥有以下結(jié)構(gòu)特征NOCOOHR12356874BA五、喹諾酮抗結(jié)核藥物五、喹諾酮抗結(jié)核藥物氨基糖苷類氨基糖苷類: :鏈霉素鏈霉素(Streptomycin)(Streptomycin) 卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酰胺類: :利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin) 利福噴丁利福噴丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他類抗生素其他類抗生素: :環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸(Cycloserin)(Cycloseri

14、n) 紫霉素紫霉素(Viomycin)(Viomycin) 卷曲卷曲( (卷須卷須) )霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素Rifapentine R=-OH R1=CH=N-NN R=-OH R1=NNCH2CH(CH3)2RifamdinRifamide R=-OCH2CON(C2H5)2 R1=HRifampin R=-OH R1=-CH=N-NNCH3RifamycinsB R=-OCH2COOH R1=HRifamycinsSV R=-OH R1=H NHOCH3OHCH3OOOCH3RR1OHO

15、HHOH3COCH3OH3CH3COCH3CH314252321由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生, ,有有Rifamycin BRifamycin B、O O、S S、SVSV和和X X結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)為2727個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)個(gè)原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán), ,環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成環(huán)含一個(gè)萘核構(gòu)成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)(P312)呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行半合成得到利福平利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）含含27個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半

16、合成抗生素個(gè)原子內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的半合成抗生素紅色結(jié)晶粉末紅色結(jié)晶粉末, ,遇光易變質(zhì)遇光易變質(zhì),水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型,1-型結(jié)晶穩(wěn)定型結(jié)晶穩(wěn)定,活性高活性高含含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇萘二酚結(jié)構(gòu)，顯酸性，遇OH-易氧化成對(duì)醌物易氧化成對(duì)醌物含哌嗪顯堿性含哌嗪顯堿性故本品酸度應(yīng)在故本品酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)范圍內(nèi)對(duì)其對(duì)其結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造合成利福噴丁合成利福噴丁利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）結(jié)構(gòu)第三節(jié)第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑（Sulfonamides and An

17、tibacterial Synergists）開創(chuàng)了用化學(xué)藥物開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元治療感染疾病的新紀(jì)元建立了建立了抗代謝學(xué)說抗代謝學(xué)說磺胺藥物及其增效劑磺胺藥物及其增效劑對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)一、發(fā)展SNH2OH2NOSNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOHSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)SO2NH2H2N55005500化合物成為藥物的有化合物成為藥物的有2020余種：余種：SMZSMZ等等SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH1

18、932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認(rèn)為是認(rèn)為是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代謝物：其代謝物：體內(nèi)外均有活性體內(nèi)外均有活性作用機(jī)制作用機(jī)制微生物生長(zhǎng)過程微生物生長(zhǎng)過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 細(xì)菌細(xì)菌磺胺磺胺TMPTMPPABAPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸TMPTMP抑制了二氫葉酸還原酶抑制了二氫葉酸還原酶四氫葉酸四氫葉酸磺胺與磺胺與PABAPABA（對(duì)氨基苯甲

19、酸）競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合（對(duì)氨基苯甲酸）競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，為什么成酶，為什么分子大小、電荷分布相似性分子大小、電荷分布相似性1 1、基本結(jié)構(gòu)：、基本結(jié)構(gòu)：SO2NH2H2N2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同時(shí)被取代不可同時(shí)被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出被取代，進(jìn)入體內(nèi)可代謝游離出 NHNH2 2才有作用才有作用4 4、苯環(huán)上無其他取代基、苯環(huán)上無其他取代基構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系作用：作用：t t1/21/2長(zhǎng)，長(zhǎng)，2 2次次/1/1天服藥天服藥 SMZ+TMP=5:1SMZ+TMP=5:1比例比例 抗菌譜廣抗菌譜廣典型藥物：典型藥物：SMZ（磺胺甲基異

20、噁唑）（磺胺甲基異噁唑）H2NSO2NHNOCH3結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu): :化學(xué)名化學(xué)名: : 4- 4-氨基氨基- -N N-(5-(5-甲基甲基-3-3-異噁唑基異噁唑基- -苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-(4-Amino-N N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide) 抗菌增效劑抗菌增效劑 TMPTMP（甲氧芐啶（甲氧芐啶):):磺胺增效劑，使細(xì)菌生長(zhǎng)受磺胺增效劑，使細(xì)菌生長(zhǎng)受 雙重阻止作用雙重阻止作用丙磺舒丙磺舒: :抑制有機(jī)酸排泄，增加藥物在血中濃度抑制有機(jī)酸排

21、泄，增加藥物在血中濃度 與與-內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用克拉維酸克拉維酸:-:-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑內(nèi)酰胺類抗生素增效劑NNOCH3OCH3OCH3NH2H2N甲氧芐啶甲氧芐啶(trimethoprim)(trimethoprim)第四節(jié)第四節(jié) 抗真菌藥物抗真菌藥物(Antifugal Drugs)(Antifugal Drugs)抗真菌藥抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。

22、染，是深部感染?？拐婢股乜拐婢股睾铣煽拐婢幒铣煽拐婢?氮唑類氮唑類 咪唑類咪唑類 三氮唑類三氮唑類 非氮唑類非氮唑類代表藥代表藥分類分類兩性霉素兩性霉素B BAmphotericin B Amphotericin B NH2OHOCH3OHOHOHOHOOHOHHOHOH3COH3CHOCH3OHOOCH3為多烯結(jié)構(gòu)的抗生素為多烯結(jié)構(gòu)的抗生素含含-NH2和和-COOH，有酸堿兩性，有酸堿兩性用于深部感染用于深部感染腎毒性大腎毒性大為麥角甾醇生物合成抑制劑為麥角甾醇生物合成抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 含含1 1或或2 2個(gè)咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu)個(gè)咪唑或三氮唑結(jié)構(gòu) 唑環(huán)結(jié)構(gòu)中的唑環(huán)結(jié)構(gòu)中的N

23、 N與芳烴相連與芳烴相連 芳烴上多連有芳烴上多連有1 1個(gè)或個(gè)或2 2個(gè)個(gè)X X原子原子氮唑類抗真菌藥氮唑類抗真菌藥ONNClClCl益康唑益康唑 econazole econazole ONNH3CONOONClClH酮康唑ketoconazole咪唑類藥物OHNNClClClCl 咪康唑咪康唑 miconazolemiconazoleNNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl伊曲康唑 itraconazoleOHNNNNNNFF氟康唑 fluconazole三氮唑類藥物三氮唑類藥物合成：合成：P324P324 付克反應(yīng)付克反應(yīng) LiAlHLiAlH4 4選擇性還原選擇性還原 C=O C

24、=O C-OH C-OH掌握常用藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)掌握常用藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)P302P302硝酸益康唑硝酸益康唑econazole ONNClClCl化學(xué)名稱化學(xué)名稱 P323第五節(jié)抗病毒藥物第五節(jié)抗病毒藥物 Antiviral AgentsAntiviral Agents三環(huán)胺類：金剛烷胺三環(huán)胺類：金剛烷胺 感冒藥感冒藥核苷類：病毒唑、阿昔洛韋核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定（賀普?。├追蚨ǎㄙR普?。┢渌惼渌悾⒓姿徕c）（膦甲酸鈉）分類分類金剛烷胺類金剛烷胺類 AmantadineAmantadine為對(duì)稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆為對(duì)稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)

25、制粒穿入宿主細(xì)胞，也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入. .感冒藥感冒藥NH2NH2H金剛烷胺Amantadine金剛烷乙胺Rimantadine利巴韋林利巴韋林 R Ribavirin ibavirin NNNH2NOOHOOHOH化學(xué)名：化學(xué)名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又稱為三氮唑核苷又稱為三氮唑核苷病毒唑（病毒唑（Virazole）1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外年發(fā)現(xiàn)其

26、有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄抗病毒譜很窄結(jié)構(gòu)改造合成一系列結(jié)構(gòu)改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷三氮唑核苷的衍生物的衍生物體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和和DNA病毒均有明顯抑制作病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 Ribavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，

27、其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶聚合酶和和m RNA 鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒的減少，損害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒復(fù)制與和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。傳播受抑制。X-射線晶體衍射也表明，射線晶體衍射也表明，Ribavirin的的晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。晶體構(gòu)象與鳥嘌呤核苷非常相似。齊多夫定齊多夫定Zidovudine Zidovudine H NNOOON3H O19641964年

28、合成年合成, ,曾做抗癌劑曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性19721972年進(jìn)行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究年進(jìn)行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究19841984年發(fā)現(xiàn)對(duì)人免疫缺陷病毒（年發(fā)現(xiàn)對(duì)人免疫缺陷病毒（HIVHIV）有抑制作用）有抑制作用19871987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市 苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 名稱：名稱：9-9-（2-2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造( (因生物利用度低因生物

29、利用度低) ):C-9:C-9位側(cè)鏈位側(cè)鏈,P334,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥伐昔洛韋為前藥結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 為開環(huán)的核苷類為開環(huán)的核苷類NNNNHOOHH2NO123456789阿昔洛韋阿昔洛韋開環(huán)的核苷類抗病毒藥物開環(huán)的核苷類抗病毒藥物 藥物名稱 化學(xué)結(jié)構(gòu) 說 明 更昔洛韋 Ganciclovir HNNNNH2NOHOHHOO 用丙三醇替代 Acyclovir 中乙二醇作為醚性側(cè)鏈。1988 年在英國(guó)首次上市， 是第一個(gè)治療人體巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物。 噴昔洛韋 Penciclovir HNNNNH2NHOHHOO

30、與 Ganciclovir 相比是側(cè)鏈的醚鍵中氧以碳原子替代成為脂烴鏈。 口服難以吸收，多外用。 法昔洛韋 Famciclovir NNNNH2NHOOOO 是 Penciclovir 鳥嘌呤環(huán)的脫氧化合物，且側(cè)鏈羥基成為雙乙酯，可以看成一種前藥?？诜笱杆傥眨浠钚源x物為 Penciclovir。 第六節(jié)抗寄生蟲藥第六節(jié)抗寄生蟲藥 Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugs概述概述寄生蟲病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病寄生蟲病是動(dòng)物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲, ,在防治疾病的綜合在防治

31、疾病的綜合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常見寄生蟲常見寄生蟲: :腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲 等等, ,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生 蟲蟲, ,又對(duì)宿主體作用小又對(duì)宿主體作用小, ,安全安全 抗血吸藥抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥抗瘧原蟲藥分類分類常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌 蟲及鞭蟲蟲及鞭蟲作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉, ,使使

32、蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體 吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小吸收少、毒性小、對(duì)腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥一、驅(qū)腸蟲藥 咪唑類咪唑類左旋咪唑、阿苯達(dá)唑左旋咪唑、阿苯達(dá)唑 哌嗪類哌嗪類枸櫞酸哌嗪枸櫞酸哌嗪 萜類萜類川柬素川柬素 嘧啶類嘧啶類噻嘧啶噻嘧啶 按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類單環(huán)編號(hào)單環(huán)編號(hào)( (含含2 2個(gè)雜原子個(gè)雜原子):O-S-NH-N):O-S-NH-N順序順序稠雜環(huán)稠雜環(huán): : 母環(huán)確定母環(huán)確定: :雜環(huán)雜環(huán)/ /芳環(huán)芳環(huán)-雜環(huán)雜環(huán) 雜環(huán)雜環(huán)/ /雜環(huán)雜環(huán)-N-O-

33、S-N-O-S順序順序 含多雜原子含多雜原子-雜原子種類多雜原子種類多 稠邊編號(hào)稠邊編號(hào): :母環(huán)各邊以母環(huán)各邊以a a、b b、c c標(biāo)記標(biāo)記 取代環(huán)各邊以取代環(huán)各邊以1 1、2 2、3 3、4 4標(biāo)記標(biāo)記命名：取代環(huán)名稱并命名：取代環(huán)名稱并 數(shù)字?jǐn)?shù)字- -字母字母 母環(huán)名稱母環(huán)名稱 雜環(huán)命名規(guī)則雜環(huán)命名規(guī)則取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大 順序相返，數(shù)字由大到小順序相返，數(shù)字由大到小舉例舉例鹽酸左旋咪唑鹽酸左旋咪唑命名：命名：S S（- -）-2-2、3 3、5 5、6-6-四氫四氫-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑鹽酸

34、鹽噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)NNSC6H5HCl.1234567阿苯達(dá)唑阿苯達(dá)唑名稱名稱 N-N-5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯NNHSNOH1234567結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)二、抗血吸蟲病藥物二、抗血吸蟲病藥物( (一一) )概述概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國(guó)血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國(guó)多見后者。多見后者。血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體

35、內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進(jìn)入水中蚴進(jìn)入水中人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)人下水時(shí)，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑銻劑：酒石酸銻鉀，銻劑：酒石酸銻鉀，19181918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；年發(fā)現(xiàn)，療效確切； 后開發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻后開發(fā)三價(jià)葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻 鉀等均因毒性大，被淘汰鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：非銻劑：19621962年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療年我國(guó)合成的呋喃丙胺用于治療 日本血吸蟲病日本血吸蟲病德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對(duì)日本血德國(guó)研發(fā)的吡喹酮為

36、廣譜的驅(qū)蟲藥，對(duì)日本血 吸蟲作用最強(qiáng)吸蟲作用最強(qiáng)（二）分類：（二）分類：OCH=CHCONHCH(CH3)2O2N呋喃丙胺呋喃丙胺（三）吡喹酮（三）吡喹酮NNOO1.結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)NNNNNHH12345612345611bNab3456789101111a1212N4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉NNHab3456789101111a121211b2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a異喹啉異喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 異喹啉異喹啉2.2.雜環(huán)命名雜環(huán)命名3.3.名稱名稱NNOO123456789101111a11b2-2-環(huán)己烷甲?；h(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.1

37、1b-1.2.3.6.7.11b-六氫六氫-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a異喹啉異喹啉-4-4-酮酮4.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反應(yīng)反應(yīng)NC6H5COClKCNNCNOC6H5反應(yīng)歷程反應(yīng)歷程 親電親電1,21,2加成加成N+ C6H5CClO+-+KCN+ -NCNCOC6H5NCOOHH+H2O還原、重排反應(yīng)還原、重排反應(yīng)NCOC6H5NHNCNOC6H5H+/Ni一步三反應(yīng)：一個(gè)雙鍵還原成單鍵一步三反應(yīng)：一個(gè)雙鍵還原成單鍵使使-CN-CN還原成還原成-CH-CH2 2-NH-NH2 2NH2OC6H5NCH2H+/Ni發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng)發(fā)生分

38、子內(nèi)重排反應(yīng),R-C,R-C+ +=O=O轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)入C C1 1位位+OC6H5NC H2+NHH-NC H2NHC O G6H5H-1,41,4重排重排第三步第三步: :異喹啉環(huán)上的異喹啉環(huán)上的N N成酰胺成酰胺,ClCH,ClCH2 2COCl P339COCl P339第四步第四步: :環(huán)合環(huán)合. .脫脫 HClHCl第五步第五步:H:H+ +側(cè)鏈酰胺水解側(cè)鏈酰胺水解為什么為什么ReissertReissert反應(yīng)用苯甲酰氯反應(yīng)用苯甲酰氯, ,而不用環(huán)己而不用環(huán)己烷甲酰氯烷甲酰氯, ,因是親電反應(yīng)因是親電反應(yīng), ,后者的親電性差后者的親電性差NNOHNNOCOCOCl第六步第六步: :酰化

39、反應(yīng)?；磻?yīng)三、抗瘧藥三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧的奎寧, ,其產(chǎn)于美洲其產(chǎn)于美洲, ,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學(xué)研究藥的化學(xué)研究. .喹喹 啉啉 類：奎寧類：奎寧(Quinine) (Quinine) 氯喹（氯喹（ChloroquineChloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（青蒿素類：蒿甲醚（ArtemetherArtemether）嘧嘧 啶啶 類：乙胺嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分

40、類（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類（二）喹啉類抗瘧藥物（二）喹啉類抗瘧藥物 4-4-喹啉甲醇類：奎寧喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)(Quinine)4-4-氨基喹啉類：氯喹（氨基喹啉類：氯喹（ChloroquineChloroquine）8-8-氨基喹啉類：伯氨喹氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久喹啉類抗瘧藥物歷史悠久, ,種類較多種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為按結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分為新藥研究新藥研究合成合成4 4位或位或8 8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物, ,得到得到 4-4-氨基

41、喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹NCH3ONHCHC3H6NH2CH38-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹NNCHCH2HOCH3OHH( (三三) )奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧奎寧 以氯喹為先導(dǎo)物以氯喹為先導(dǎo)物, ,保留保留7-7-氯喹啉部分氯喹啉部分, ,改造發(fā)現(xiàn)改造發(fā)現(xiàn) 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹, ,臨床用臨床用H H3 3POPO4 4鹽鹽,P343,P343 具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥具有高效、速效、低毒特點(diǎn)，是我國(guó)自創(chuàng)藥NNNH2H2NH5C2Cl.HCl因瘧原蟲生長(zhǎng)所需葉酸靠自身合成因瘧原蟲生長(zhǎng)所需葉酸靠自身合成 據(jù)據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸

42、還原酶二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶 設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物設(shè)計(jì)合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)其中乙胺嘧啶作用強(qiáng)以以環(huán)取代喹啉環(huán)環(huán)取代喹啉環(huán), ,研制出苯研制出苯醇醇( (為我國(guó)自創(chuàng)藥為我國(guó)自創(chuàng)藥 P342P34219711971年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。年我國(guó)從植物黃花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)NHOCF3CF3HNH研究奎寧體內(nèi)代謝研究奎寧體內(nèi)代謝, ,喹啉環(huán)喹啉環(huán)2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF

43、-CF3,3,并簡(jiǎn)化并簡(jiǎn)化C-4C-4位喹核堿環(huán)位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹開發(fā)了甲氟喹( (Mefloquine), ,WTOWTO認(rèn)為是安全認(rèn)為是安全, ,低毒低毒, ,活性高的新抗瘧藥活性高的新抗瘧藥 P342P342(四四)奎寧奎寧2.2.性質(zhì)性質(zhì)：1)1)遇光變色遇光變色 2)2)含含* *C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光學(xué)活性，；有光學(xué)活性， 左旋體活性強(qiáng)左旋體活性強(qiáng) 3)3)堿性：二元堿堿性：二元堿, ,喹核堿的堿性喹啉的喹核堿的堿性喹啉的 臨床用硫酸鹽臨床用硫酸鹽 SPSP3 3雜化雜化 SPSP2 2雜化雜化NNCHCH2H OCH3OHH123456781234567

44、8喹啉環(huán)喹啉環(huán)喹核堿喹核堿1.結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)3.C3.C9 9-OH-OH與氯甲酸乙酯（與氯甲酸乙酯（ClCOOCClCOOC2 2H H5 5）成奎寧碳酸乙酯）成奎寧碳酸乙酯 消除奎寧苦味消除奎寧苦味, ,是前藥是前藥, ,稱無味奎寧稱無味奎寧, ,適合兒童適合兒童4.4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑, ,治療瘧疾，效果好治療瘧疾，效果好5. 5. 從從金雞納樹皮得到四種金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體: P341: P341NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎寧奎寧 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可寧辛可寧(3R,

45、4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（）（3R,4S,8S,9R) （3R,4S,8R,9S)NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎寧奎寧 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可寧辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（）（3R:4S:8S:9R) （3R:4S:8R:9S)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)NNHCHC3H6N(C2H5)2ClCH3cba三個(gè)堿性中心，三個(gè)堿性中心，a a、b b、c c。堿性：。堿性：a ac cb b臨床用臨床用H H3 3POPO4 4對(duì)三日瘧原蟲效果好對(duì)三日瘧原蟲效果好(五五)磷酸氯喹磷酸氯喹

46、 化學(xué)名化學(xué)名:N4-(7-氯氯-4-喹啉基喹啉基)-N1,N1-二乙基二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽戊二胺二磷酸鹽開發(fā)：青蒿素開發(fā)：青蒿素(Artemisinin)(Artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家是我國(guó)科學(xué)家19711971年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)來源：從菊科植物黃花蒿中分離提取得到來源：從菊科植物黃花蒿中分離提取得到結(jié)構(gòu)：具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥結(jié)構(gòu)：具有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥作用：對(duì)瘧原蟲有高度的殺滅作用作用：對(duì)瘧原蟲有高度的殺滅作用 對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效對(duì)抗氯喹株惡性瘧原蟲引起的感染同具高效 是目前治療各種抗瘧藥中起效最快的一種是目前治療各種抗瘧藥

47、中起效最快的一種缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短缺點(diǎn)：口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短 （六）青蒿素類抗瘧藥物（六）青蒿素類抗瘧藥物1.青蒿素結(jié)構(gòu)青蒿素結(jié)構(gòu)OHOOC H3C H3C H3RHH12345678910111213O青蒿素結(jié)構(gòu)改造青蒿素結(jié)構(gòu)改造OOOOH3COC H3HHHHC H31 09753 1OOOOH3CC H3HHHHC H3O HOOOOH3CC H3HHHHC H3O C H3 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C C1010=O=O還原成還原成-OH:-OH:二氫青蒿素，活性增加二氫青蒿素，

48、活性增加C C1010-OH-OH成醚成醚:-OCH:-OCH3 3, ,蒿甲醚蒿甲醚 -OC-OC2 2H H5 5 , ,蒿乙醚蒿乙醚. .活性增加活性增加C C1010-OH-OH成酯成酯: :和丁二酸成青蒿琥珀酯和丁二酸成青蒿琥珀酯, ,鈉鹽粉針鈉鹽粉針, ,為前藥為前藥 雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚雙氫青蒿素經(jīng)醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚蒿乙醚(Arteether)，其構(gòu)型均為，其構(gòu)型均為-構(gòu)型。構(gòu)型。Artemether與與Artemisinin的抗瘧作用方式相似，的抗瘧作用方式相似，與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲與氯喹幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對(duì)耐氯喹原蟲株的作用比株的作用比Artemisinin高。為