歐盟對滅菌技術(shù)的要求

1、Sterilisation Technology EU Regulatory Experiencesthe compliance groupStan ONeillCPAPE 2011 年會年會 Background 背景背景 Typical Process description 典型工藝的描述典型工藝的描述 Virtual inspection typical issues 我們來作一次虛擬的檢查我們來作一次虛擬的檢查看常見的問題看常見的問題 Miscellaneous 其它其它Experience in industry in Reg Affairs and QA (as QP) prio

2、r to IMB在進愛爾蘭藥品管理局前，有制藥、法規(guī)與在進愛爾蘭藥品管理局前，有制藥、法規(guī)與QA(QP)的經(jīng)驗的經(jīng)驗10 Years IMB, experience in most technologies, EMEA IWG, and training. 愛爾蘭藥品管理局愛爾蘭藥品管理局10年，有多種技術(shù)、年，有多種技術(shù)、EMEA IWG以及培訓方面的經(jīng)驗以及培訓方面的經(jīng)驗Now a “virtual inspector” 現(xiàn)在是現(xiàn)在是“事實上的檢查員事實上的檢查員”So lets do a “virtual inspection” 好，我們來好，我們來做當一回做當一回“檢查員檢查員”But

3、 lets talk about the solutions / strategies / positions; not just the problems.我們先來討論我們先來討論戰(zhàn)略位置戰(zhàn)略位置/策略策略/解決方案，而不只是討論問題解決方案，而不只是討論問題Raw material sampling 原料取樣原料取樣Materials dispensed物料配制物料配制Raw materials mixed 原料混合原料混合Bulk product filtered 已過濾的藥液已過濾的藥液Product filled已灌裝產(chǎn)品已灌裝產(chǎn)品Bulk product stored 藥液儲存藥液

4、儲存Units sealed密封產(chǎn)品密封產(chǎn)品Units stoppered已加塞產(chǎn)品已加塞產(chǎn)品Units inspected已檢查品已檢查品Quality control質(zhì)量控制質(zhì)量控制Sealed units terminally sterilised密封產(chǎn)品最終滅菌密封產(chǎn)品最終滅菌Processing steps操作步驟操作步驟Aseptic無菌操無菌操作作Terminally Sterilized最終滅菌最終滅菌Problem問題問題Solution 解決方解決方案案Ancillary steps輔助步驟輔助步驟Processing stepsAsepticTerminally Ster

5、ilizedProblemSolutionAncillary stepsRaw material samplingIdentity testing of each container of API and excipientsValidated NIR acceptable on each container with MA identity test on compositeClassification and garbing for sampling areaGrade C (equivalent activity to compounding). No outdoor clothing.

6、Materials dispensedClassification and garbing for dispensing areaGrade C (equivalent activity to compounding). No outdoor clothing.加工步驟加工步驟無菌操無菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助操作輔助操作原料取樣原料取樣對每個容器的原料藥對每個容器的原料藥與輔料進行鑒別實驗與輔料進行鑒別實驗可用經(jīng)驗證的近紅可用經(jīng)驗證的近紅外，在生產(chǎn)現(xiàn)場對外，在生產(chǎn)現(xiàn)場對組份作每個容器的組份作每個容器的鑒別試驗鑒別試驗取樣區(qū)取樣區(qū)級別與級別與著裝著裝C級區(qū)級區(qū)(與配制

7、活與配制活動同級動同級)，不穿室，不穿室外衣服外衣服物料稱量物料稱量配料區(qū)級配料區(qū)級別與著裝別與著裝C級區(qū)級區(qū)(與配制活與配制活動同級動同級)，不穿室，不穿室外衣服外衣服Processing stepsAsepticTerminally SterilisedProblemSolutionAncillary stepsRaw materials mixedBulk product filteredWeeping seal between clean and non-clean side of mixing shaftUnderstanding the system, ensuring weepi

8、ng fluid is WFI.Pre-use, post sterilization integrity testThe test should be performed, as confirmed by the EMEA. Numerous technical solutions are possible. T and P not independent of control systemsConsider introduction of independent monitoring system. At a minimum, a pressure gauge periodically c

9、hecked.Sterilization of equipment using SIP原料混合原料混合過濾的半成品過濾的半成品攪拌軸清潔和不清潔間攪拌軸清潔和不清潔間的密封要淋洗的密封要淋洗搞清楚系統(tǒng)，保證用注搞清楚系統(tǒng)，保證用注射用水淋洗射用水淋洗使用前，滅使用前，滅菌后，作完菌后，作完整性測試整性測試正如正如EMEA確認的那樣確認的那樣，應進行測試，可采用，應進行測試，可采用多種技術(shù)方案多種技術(shù)方案溫度與壓力溫度與壓力不獨立于控不獨立于控制系統(tǒng)制系統(tǒng)考慮引入獨立的監(jiān)測系考慮引入獨立的監(jiān)測系統(tǒng)，至少定期檢查壓力統(tǒng)，至少定期檢查壓力表表使用在線滅菌使用在線滅菌的滅菌設備的滅菌設備加工步驟加工步

10、驟無菌無菌最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟Bulk product storedHolding time exceededOften a mis-undestanding that there is an absolute limit. Longer times can be validated, (taking into account MA filing).Processing stepsAsepticTerminally SterilisedProblemSolutionAncillary steps半成品儲存半成品儲存存放時間超標存放時間超標經(jīng)常出現(xiàn)誤解，認為限

11、經(jīng)常出現(xiàn)誤解，認為限度是絕對的。時間長一度是絕對的。時間長一些可經(jīng)過驗證些可經(jīng)過驗證( (考慮上考慮上市場許可的要求市場許可的要求) )加工步驟加工步驟無菌操無菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary stepsProduct filledAutoclave validation for porous loads Use of air detectors in autoclaves, use of HTM 2010 validation

12、 criteria, use of 5 pulses to meet equilibration time criteriaAseptic processingSterilization of ancillary supplies e.g. pens, paperWhere steam sterilization not possible, consider gamma irradiationSterilization of components by ethylene oxide - torturous pathVent plastic bags with a tyvex stripOper

13、ator behaviourPractise observation of set up and observation of garbing in a non-familiar environment (e.g. Board . Room) where suitable facilities not available.Tunnel validation, lack of objective criteriaConsider use of objective criteria such as FH產(chǎn)品灌裝產(chǎn)品灌裝多孔裝載蒸汽多孔裝載蒸汽滅菌的驗證滅菌的驗證在滅菌柜采用空氣探測器，在滅菌柜采用

14、空氣探測器，采用采用 HTM 2010標準，用標準，用5個個脈沖使平衡時間達到標準脈沖使平衡時間達到標準無菌工藝無菌工藝輔助材料，如輔助材料，如筆，紙的滅菌筆，紙的滅菌在不可能蒸汽滅菌時，考在不可能蒸汽滅菌時，考慮慮 射線輻照滅菌射線輻照滅菌部件用環(huán)氧乙部件用環(huán)氧乙烷滅菌烷滅菌-“折磨折磨人的路徑人的路徑塑料袋口用塑料袋口用tyvex條條操作人員的操作人員的行為行為在無合適設備時，在不熟在無合適設備時，在不熟悉的環(huán)境悉的環(huán)境(如會議室如會議室)中，安中，安排調(diào)試和著裝，觀察排調(diào)試和著裝，觀察人員的行為人員的行為隧道滅菌器驗隧道滅菌器驗證無客觀標準證無客觀標準考慮使用客觀標準如考慮使用客觀標準如

15、FH加工步驟加工步驟無菌操無菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟Units stopperedFreeze drying ; pressure not monitored during sterilisation of chamberDesign independent pressure monitoring into sterilisation cycle. Freeze drying ; no system to assess for shelf coolant leakage, potentially entering unitsUse pressure ho

16、ld test to check shelf integrity. May necessitate vapour pressure calculations for coolant. 2nd choice - declare chember to be sanitised rather than sterilised2nd choice - check coolant levels in between batchesSterilisation of stoppers using stopper processorConsidered to be SIP rather than autocla

17、ving, so lower sterility assuranceDesign taking account of some aspects of autoclaves and autoclave validation criteria.Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps已加塞瓶已加塞瓶/ /單元單元凍干：凍凍干：凍干腔室干腔室/ /箱箱滅菌過程滅菌過程中沒監(jiān)測中沒監(jiān)測壓力壓力在滅菌程序設計中在滅菌程序設計中, , 增增加獨立的壓力監(jiān)測加獨立的壓力監(jiān)測凍干：無系凍干：無系統(tǒng)來評估

18、冷統(tǒng)來評估冷媒的泄露媒的泄露, ,有有可能進入瓶可能進入瓶/ /單元中單元中使用壓力保持試驗對系統(tǒng)使用壓力保持試驗對系統(tǒng)檢漏，有必要計算冷媒的檢漏，有必要計算冷媒的蒸汽壓蒸汽壓第第2種辦法種辦法-聲明腔室是消聲明腔室是消毒處理的，不是滅菌的毒處理的，不是滅菌的第第2種辦法種辦法-在批與批之間檢在批與批之間檢查冷媒的水平查冷媒的水平用塞處理機用塞處理機滅菌膠塞滅菌膠塞考慮在線滅考慮在線滅菌而不是高菌而不是高壓滅菌壓滅菌, , 由由此降低了無此降低了無菌保證水平菌保證水平設計中考慮蒸汽滅菌的設計中考慮蒸汽滅菌的相關(guān)因素及蒸汽滅菌程相關(guān)因素及蒸汽滅菌程序驗證的標準序驗證的標準加工步驟加工步驟無菌操無

19、菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟Units sealedcapping!where to begin! Grade A air supply. Viable monitoring of area. Raised stopper detection system measuring the gapFMEA for parametric release incomplete or inaccurateFMEAs prepared only by experts. Consider using fresh pair of eyes. Double check cruc

20、ial elements such as trainingUnits steam sterilisedProcessing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps已密封單元已密封單元軋蓋軋蓋!在此開始在此開始!A級送風，測浮游菌。級送風，測浮游菌。膠塞監(jiān)測系統(tǒng)，以檢查膠塞監(jiān)測系統(tǒng)，以檢查“縫隙、縫隙、凸起及錯位凸起及錯位”FMEA對對參數(shù)放行參數(shù)放行不完全或不完全或不準確不準確FMEA僅由專家編寫，僅由專家編寫，考慮用新的眼光來審視考慮用新的眼光來審視，重點審視培訓這類關(guān)，重點審視培訓這類關(guān)鍵要素鍵要素作蒸

21、汽滅菌作蒸汽滅菌加工步驟加工步驟無菌操無菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟Units inspectedValidation of automated inspection systems complicated vs humansUnderstand limitations of human inspection e.g. 90% detectability cut off pointFor semi-automated equipment, no lux readings in accordance with Ph.EurDefend position bas

22、ed on different type of equipment, different light source, no black/white background, inability to place luxometer in a meaningful locationQuality controlSterility test media not in accordance with suppliers instructions (overcooked issue)Validate liquid loads for 121degC for 15 mins, or obtain conf

23、irmation from supplier from media that not an issue.Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps檢查單元檢查單元驗證自動檢測系統(tǒng)，驗證自動檢測系統(tǒng)，比人工法復雜比人工法復雜理解人工檢查的局限性理解人工檢查的局限性，如，如90%的可檢出率的可檢出率對于半自動設備，不對于半自動設備，不需要符合歐洲藥典照需要符合歐洲藥典照度的要求度的要求根據(jù)不同設備設放置位置根據(jù)不同設備設放置位置，不同光源，無黑，不同光源，無黑/白色白色背景，不能在一個有意義背景，不能在一個有意義的位置放照度計的位置放照度計質(zhì)量控制質(zhì)量控制無菌檢查培養(yǎng)基不按供無菌檢查培養(yǎng)基不按供應商說明處理應商說明處理(煮得過煮得過久的問題久的問題)對對121x15分鐘滅菌的分鐘滅菌的液體裝載做驗證，或從液體裝載做驗證，或從培養(yǎng)基供應商確認無問培養(yǎng)基供應商確認無問題題加工步驟加工步驟無菌操無菌操作作最終滅菌最終滅菌問題問題解決方案解決方案輔助步驟輔助步驟 Transfer bar for ALUL systems not sterilisableALUL系統(tǒng)的傳動桿不可滅菌系統(tǒng)的