藥理學(xué)講稿之第六章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥

1、藥理學(xué)講稿第六章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥第 頁共7頁藥理學(xué)講稿-第六章 膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥第1頁共7頁BtW膽堿受體激動(dòng)藥和作用J膽堿酯酶藥第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥：可與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用。按其對受體亞型的選擇性分三種：1、M、N膽堿受體激動(dòng)藥；2、M膽堿受體激動(dòng)藥；3、N膽堿受體激動(dòng)藥；一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥既可興奮M受體，產(chǎn)生 M樣作用，也可興奮 N受體，產(chǎn)生N樣作用。(一)乙酰膽堿：膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)1、性質(zhì)：(1)季胺類化合物，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，脂溶性低；(2)作用專一性差，副作用多，體內(nèi)易被 ACHE分解一一工

2、具藥一一無臨床應(yīng)用 價(jià)值。講這個(gè)藥的目的：有利于學(xué)習(xí)和掌握膽堿受體激動(dòng)藥和阻斷藥的藥理2、藥理作用：M樣作用：小劑量iv便可能性產(chǎn)生與興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維相似的作用表現(xiàn)：心率血管擴(kuò)張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔縮小、腺 體分泌；N樣作用：劑量較大時(shí)，興奮 N分堿受體一一作用復(fù)雜N2 骨骼肌興奮；N1一一交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)興奮，表現(xiàn)復(fù)雜，體內(nèi)大多數(shù)器官受膽堿能和腎上 腺素能神經(jīng)雙重支配，表現(xiàn)為優(yōu)勢效應(yīng)：胃腸道、膀胱平滑肌和腺體一一膽堿能優(yōu)勢一一平滑肌興奮，腺體分泌；心肌和血管一一NA神經(jīng)優(yōu)勢一一心肌收縮、血管收縮、血壓升高；腎上腺髓質(zhì)：NA分泌-(3)中樞作用：膽堿能神經(jīng)通

3、路，基底節(jié)-海馬通路，與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切增加膽堿能功能，增進(jìn)學(xué)習(xí)記憶； 阻斷膽堿能通路，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退；(二)氨甲酰膽堿：興奮M、N受體特點(diǎn)：1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿相似，直接興奮 M、N受體，也能剌激膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿發(fā)揮間接作用；2、選擇性比乙酰膽堿高一一胃腸道、膀胱和眼部受體一一手術(shù)后腹脹、尿潴留、青 光眼；3、副作用多，阿托品解毒效果差一一滴眼液一一青光眼。二、M膽堿受體激動(dòng)藥毒蕈堿：激動(dòng)M受體 產(chǎn)生 M作用 毒性大 不作藥用；毛果蕓香堿(匹羅卡品)（一）來源：毛果蕓香堿屬植物中提取得到的生物堿，也可人工合成；（二）性質(zhì)：叔胺類化合物，水溶液穩(wěn)定；（三）藥理作用： 興奮M受

4、體一一產(chǎn)生 M樣作用特點(diǎn)：1、全身用藥毒性大；2-對眼和腺體作用明顯一一眼科用藥，滴眼劑；作用：1、眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣（1）縮瞳： 受瞳孔括約肌一一膽堿能神經(jīng)支配一一瞳孔括約肌收縮一一縮帕 虹膜 ,毛果蕓香堿受一瞳孔括約肌M受體興奮一瞳孔開大肌一一NA能神經(jīng)支配一一瞳孔開大肌向外收縮一一擴(kuò)瞳（2）降低眼內(nèi)壓：房水所產(chǎn)生和維持睫狀體脈絡(luò)叢產(chǎn)生一一瞳孔一一前房間隙一一小梁網(wǎng)（濾簾）一一鞏膜靜脈竇一一血循前房角間隙J、小梁網(wǎng)或鞏膜靜脈竇硬化一一房水回流受阻一眼內(nèi)壓升高（頭痛、視力J） 毛果蕓香堿 受一瞳孔括約肌收縮一一虹膜向中心拉緊，根部變薄一一前房角間隙擴(kuò)大一一有 利于房水通過小梁網(wǎng)和

5、鞏膜靜脈竇進(jìn)入血循一一眼內(nèi)壓J 青光眼（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿能調(diào)節(jié)晶狀體厚度，視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊正常的眼睛：屈光度一一晶狀體一一懸韌帶的緊張度一一睫狀肌的松緊一一動(dòng)眼神經(jīng)支配 遠(yuǎn)視小薄 拉緊 松抑制近視大*厚放松 緊興奮動(dòng)眼神經(jīng)：膽堿能神經(jīng)；毛果蕓香堿：興奮M受體一一近視；阿托品一一阻斷 M受體一一遠(yuǎn)視；2、腺體：汗腺和唾液分泌增加（四）臨床用途：1、青光眼：前角型一一前房角狹窄，眼內(nèi)壓升高；前角型一一鞏膜靜脈竇或小梁網(wǎng)硬化一一房水回流受阻2、拮抗擴(kuò)瞳作用：3、虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連。氨甲酰甲膽堿： 激動(dòng)M受體，產(chǎn)生 M作用一一對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性高一一

6、用于手 術(shù)后腹脹氣和尿潴留。三、N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿：煙葉中主要成分，無色透明，為揮發(fā)油樣的生物堿，作用復(fù)雜，既能興奮N1受體,也能作用于N2受體，還可作用于 CNS,毒性大，無臨床應(yīng)用價(jià)值。第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑：通過抑制ACHE活性，Ach水解受到制一一Ach在體內(nèi)堆積，維持時(shí) 間更長一一類似膽堿能 N興奮時(shí)的M樣作用和N樣作用。根據(jù)其與膽 堿酯酶結(jié)合的可逆性分為易逆性和難逆性，易逆性膽堿酯酶活性能恢復(fù) ,難逆性膽堿酯酶活性難恢復(fù)，會發(fā)生中毒，要使用膽堿酯酶復(fù)活藥。三、膽堿酯酶(一)性質(zhì)：糖蛋白，是一種水解乙酰膽堿的特殊酶，具有多種同功酶。真性膽堿酯酶：ACHE ,存在于膽堿能

7、神經(jīng)末梢的突觸間隙和骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板的突觸后膜，也存在于紅細(xì)胞和膽堿能神經(jīng)元內(nèi)一一特異性水解Ach ;假性膽堿酯酶：丁酰膽堿酯酶( BuCHE)存在于各類膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟和血漿一一水解 苯甲酰膽堿和丁酰膽堿。(二)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：活性中心有兩個(gè)能與 Ach結(jié)合部位1)帶負(fù)電荷的陰離子部位一一和Ach的季胺陽離子結(jié)合；2)酯解部位一一絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)、組氨酸的咪口坐林構(gòu)成的堿性作用點(diǎn)和Ach的C=O通過共價(jià)鍵結(jié)合(三)水解步驟1、Ach分子中帶正電荷的季胺陽離子頭，通過靜電引力與ACHE的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)Ach分子中的C=O碳與ACHE酯解部位的絲氨酸羥基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成Ach和AC

8、HE的復(fù)合物；2、復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；憠A酯酶；3、乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。二、抗膽堿酯酶藥可分為易逆性的抗膽堿酯酶藥和難逆性的抗膽堿酯酶藥(一)易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine )1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：(1)季胺類化合物，極性大，脂溶性小一一口服吸收不規(guī)則一一sc、im;(2)不易通過BBB 中樞作用不明顯；(3)不易透過角膜一一對眼的作用小。2、作用及機(jī)理：(1)和膽堿酯酶結(jié)合，結(jié)合方式同Ach , Ach水解減少，Ach堆積M樣一一胃腸道、膀胱、支氣管平滑肌興奮，心血管抑制，腺體分泌；N)一一骨骼肌興奮；(2)直接與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體結(jié)合一

9、一骨骼肌興奮；(3)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿；3、作用特點(diǎn)：骨骼肌 胃腸道平滑肌、膀胱平滑肌 心血管、腺體、眼、支氣管4、臨床應(yīng)用(1)重癥肌無力：一種神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙的慢性病，表現(xiàn)為眼瞼下垂一一骨骼肌呈進(jìn)行性無力(休息后可恢復(fù))一一肢體無力一一咀嚼吞咽困難一一呼吸肌麻痹，死亡原因：自身免疫性疾?。夯颊咦陨懋a(chǎn)生了抗膽堿受體抗體一運(yùn)動(dòng)終板N2受體下降70-90%處理：緊急im、sc, 15min后癥狀減輕一般口服給藥劑量太大一一抑制太過一一Ach過多一一膽堿能危象一一癥狀加重療效不明顯可用免疫抑制劑（2）腹氣脹和尿潴留興奮胃腸道平滑肌和膀胱平滑??；（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：擬膽堿作用一

10、一心率下降一一尤其是在壓迫眼球和頸動(dòng)脈竇等興奮迷走神經(jīng)無效時(shí)。（4）非去極化型肌松藥中毒的解救（筒箭毒堿）一一興奮N2受體。5、禁忌癥：（1）支氣管哮喘；（2）機(jī)械性腸梗阻：腸套迭、腸扭轉(zhuǎn)；（3）尿路梗塞（結(jié)石）。毒扁豆堿1、水溶液剌激性大，不穩(wěn)定，易分解一一棕色瓶內(nèi)；2、為叔胺類化合物，口服和注射都易吸收，易通過 BBB;3、可逆性抑制膽堿酯酶，發(fā)揮中樞和外周擬膽堿作用；4、毒性大，臨床上主要用其 0.05%的溶液滴眼治療青光眼。口比咤斯的明：作用與新期的明同，但較弱，維持時(shí)間更長；氫澳酸加蘭他敏（強(qiáng)肌片）：本品為抗膽堿酯酶藥，有較弱的抗膽堿酯酶作用，能透過血腦屏障，故對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 比

11、較強(qiáng)。使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù)，改善各種末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)。其治療范 圍廣，毒性較小，病人較易耐受。臨床主要用于治療脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無力等。也可用于兒童腦型麻痹、外傷性感覺運(yùn)動(dòng)障礙、多發(fā)性神經(jīng)炎及脊神 經(jīng)根炎等。安貝氯?。浪沟拿?，酶抑寧、酶司的明、阿伯農(nóng) ）本品為抗膽堿酯酶藥，具有抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用。主要用于腸脹氣及重癥肌無 力等?？捎糜趯Π碾x子過敏、不能耐受澳新斯的明或澳口比斯的明的病人。依酚氯胺（騰喜龍）：對骨骼肌N2受體的激動(dòng)作用強(qiáng)，副作用少，作用快一一用于重癥肌無力的診斷。（二）難逆性抗膽堿酯酶藥一一有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類： 與

12、膽堿酯酶長時(shí)間結(jié)合， ACHE活性不易恢復(fù)，毒性長，很少藥用 農(nóng)業(yè)殺蟲劑：樂果、敵百蟲、敵敵畏、馬拉硫磷等； 戰(zhàn)爭毒氣：沙林、塔棚、梭曼；1、中毒途徑：胃腸道一一誤服、被農(nóng)藥污染了的食物、他殺、自殺；呼吸道、皮膚粘膜一一易揮發(fā)，脂溶性高一一農(nóng)藥廠工人和使用農(nóng)藥的農(nóng)民；2、急性中毒機(jī)理：有機(jī)磷酸酯類結(jié)本中有磷原子 +ACHE酯解部位中絲氨酸羥基結(jié)合一磷?；憠A酯酶一難以水解一一Ach水解少一一突觸間隙大量的 Ach堆積一一中毒一一長時(shí)間與膽堿酯酶結(jié)合 一一膽堿酯酶變性、老化一一失去功能一一及時(shí)用膽堿酯酶復(fù)活藥。3、急性中毒癥狀及解救措施(1)中毒表現(xiàn)：復(fù)雜，Ach作用廣泛，癥狀多樣化，輕一一 M

13、癥狀；中一一M、N癥狀；重 M、N和中樞NS癥狀；M樣癥狀：心血管系統(tǒng)：心率J、 BPJ ;胃腸道：平滑肌興奮一一惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉；呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮、腺體分泌T呼吸困難、肺水腫；泌尿系統(tǒng)：膀胱平滑肌收縮一一小便失禁；腺體：分泌T流涎、口吐白沫、汗出；眼：縮瞳、視力模糊、眼痛；N樣癥狀：交感和副交感神經(jīng)節(jié)的 N1受體和骨骼肌的 N2受體均興奮N1:交感神經(jīng)節(jié)一一腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢一一心肌收縮、血壓、心率T;副交感神經(jīng)節(jié)一一膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢一一與M樣癥狀相同；N2:骨骼肌興奮一一肌肉震顫、抽搐；中樞癥狀：先興奮一一煩躁不安、澹語；后抑制一一呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制一一呼吸和循環(huán)

14、衰竭。(2)解救措施：預(yù)防措施：使用農(nóng)藥時(shí)要有勞動(dòng)保護(hù)措施，戴口罩，穿上防護(hù)衣；農(nóng)藥生產(chǎn)者易發(fā)生慢性中毒經(jīng)常查血清ACHE活性；急性中毒的解救原則：及早、反復(fù)、聯(lián)合用藥A、迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收 ：將患者移出中毒場所；經(jīng)皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗皮膚；經(jīng)口中毒者用1%NaCl 2%NaHCO3溫液洗胃，直到聞不到藥味 +硫酸鎂導(dǎo)瀉，但敵百蟲中 毒不能用NaCHO作胃一一敵敵畏毒性更大；眼部中 毒用溫水洗。B、對癥處理：人工呼吸、給氧、補(bǔ)液；及早、反復(fù)、足量注射阿托品M樣癥狀可改善；大劑量可阻斷神經(jīng)節(jié)對N2作用無效+膽堿酯酶復(fù)活藥(碘解磷定或氯磷定)CNS羊作用部分有效(興奮)；注意！：合

15、用膽堿酯酶復(fù)活藥后，機(jī)體對阿托品的敏感性T易致阿托品中毒一注意劑量第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥：能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的 ACHE水活的藥物一一解救有機(jī)磷中毒碘解磷定一、作用機(jī)理：1-屬于兩類化合物，和磷?；憠A酯酶結(jié)合一一ACHE游離出來;2、直接和體內(nèi)的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合生成無毒的磷?；锱懦鲶w外；二、作用特點(diǎn)：1、溶液不穩(wěn)定，臨用時(shí)配制，刺激性大一一iv;2、療效因有機(jī)磷酸酯類的不同而異內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷 敵百蟲、敵敵畏 樂果3、骨骼肌 中樞NS植物NS4、與阿托品合用療效好，兩者合用是單用的128倍。氯磷定：1、溶解度大，無刺激性，溶液穩(wěn)定；2、可以肌注；3、不良反應(yīng)少，基

16、本上已取代碘解磷定。課后練習(xí)題（一）單項(xiàng)選擇題1.下列各藥中，只興奮 M膽堿受體的藥物是（）A.乙酰膽堿B.氨甲酰膽堿 C.煙堿D.毛果主香堿2.毛果蕓香堿對眼睛可出現(xiàn)的作用是（)A.縮瞳，遠(yuǎn)視B.散瞳，遠(yuǎn)視C.縮瞳，眼內(nèi)壓升高D.3.治療閉角型的青光眼宜選用（）縮瞳，眼內(nèi)壓降低A.新斯的明B.毛果蕓香堿C.4.毛果蕓香堿不具有的作用是（）琥珀膽堿D.乙酰膽堿A.眼內(nèi)壓降低B.骨骼肌收縮C.胃腸道平滑肌收縮D.5.局部使用治療靜光眼的藥物是（）腺體分泌增加A.阿托品B.后馬托品C.3扁口堿D.新斯的明6.與新斯的明比較，毒扁豆堿主要不同的作用是（）A.抑制膽堿酯酶活性C.有明顯的中樞作用7.新

17、斯的明最強(qiáng)的作用是A.興奮胃腸道平滑肌C.興奮骨骼肌D.B.D.)B.8.毒扁豆堿點(diǎn)眼有時(shí)引起頭痛是由于A.眼內(nèi)壓升高B.睫狀肌痙攣(C.促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體興奮膀胱平滑肌縮小瞳孔）顱內(nèi)壓升高9.用新斯的明治療重癥肌無力時(shí)病人產(chǎn)生膽堿能危象則表示D. 顱內(nèi)壓降低（）A.藥量不夠，應(yīng)增加藥量C.無需應(yīng)用阿托品對抗10.新斯的明過量可導(dǎo)致B.D.藥量過大，應(yīng)減量或停藥無需應(yīng)用中樞興奮藥對抗A.青光眼加重B.中樞抑制C. 膽堿能危象 D.中樞興奮.毛果蕓香堿縮瞳的機(jī)理是（）A.激動(dòng)瞳孔括約肌的M受體B.激動(dòng)瞳孔擴(kuò)大肌的M受體C.阻斷瞳孔括約肌的M受體D.阻斷瞳孔擴(kuò)大肌的M受體 TOC o 1-5 h z .下列屬于膽堿酯酶抑制劑的是（）A.毛果蕓香堿B.琥珀膽堿C. 乙酰膽堿D.毒扁豆堿.阿托品治療有機(jī)磷農(nóng)藥急性中毒時(shí)不能緩解的癥狀是（）A.呼吸困難B.胃腸道平滑肌痙攣C.骨骼肌痙攣D.腺體分泌增加.有機(jī)磷酸酯類急性中毒的機(jī)理是（）A.直接激動(dòng)M受體B.持久性地抑制膽堿酯酶C.持久性地抑制單胺氧化酶D.持久性地抑制磷酸二酯酶.急性有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥嚴(yán)重中毒的解救是（）A.單用阿托品即可B.單用解磷定即可C.先用阿托品，不能完全控制癥狀時(shí)再加用解磷定D.同時(shí)足量使用解磷定和阿托品.有機(jī)磷酸酯類急性中毒出現(xiàn)M樣作用的