醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：抗原提呈細(xì)胞、NK細(xì)胞

1、 抗原提呈細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、NKNK細(xì)胞細(xì)胞 抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 抗原提呈細(xì)胞（抗原提呈細(xì)胞（APCAPC）研究歷史）研究歷史 早期：抗原致敏細(xì)胞早期：抗原致敏細(xì)胞 antigen-pulsed cells 60年代中期：輔佐細(xì)胞年代中期：輔佐細(xì)胞 accessory cells，AC 70年代：抗原提呈細(xì)胞年代：抗原提呈細(xì)胞 antigen-presenting cells, APC 80年代初：樹突狀細(xì)胞年代初：樹突狀細(xì)胞 dendritic cells, DC傳統(tǒng)概念傳統(tǒng)概念：APCAPC是指那些能加工、處理外源性是指那些能加工、處理外源性抗原抗原, ,表達表達MHCMHC類分子

2、并激活輔助類分子并激活輔助性性T T淋巴細(xì)胞從而啟動免疫反應(yīng)效應(yīng)淋巴細(xì)胞從而啟動免疫反應(yīng)效應(yīng)階段的細(xì)胞階段的細(xì)胞。缺缺 點：點：沒有把細(xì)胞毒性沒有把細(xì)胞毒性T T淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞及表達及表達MHC IMHC I類分子的細(xì)胞包括在內(nèi)。類分子的細(xì)胞包括在內(nèi)。 抗原提呈細(xì)胞（抗原提呈細(xì)胞（APCAPC）的概念）的概念 抗原提呈細(xì)胞（抗原提呈細(xì)胞（APCAPC）最新概念）最新概念 從廣義上講，從廣義上講，APC指的是能表達被指的是能表達被特異性特異性T淋巴細(xì)胞識別的多肽淋巴細(xì)胞識別的多肽-MHC復(fù)合體的任何細(xì)胞。復(fù)合體的任何細(xì)胞。專職性的專職性的APC(professional APC

3、)APC(professional APC) 單核單核/ /巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞等能表達胞等能表達MHCMHC類分子的細(xì)胞。類分子的細(xì)胞。非專職性的抗原提呈細(xì)胞非專職性的抗原提呈細(xì)胞 如內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、各種上皮及如內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、各種上皮及間皮細(xì)胞等。間皮細(xì)胞等。APC種類種類第一節(jié)第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 一、單核一、單核/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 M 是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一 表達數(shù)十種受體表達數(shù)十種受體 產(chǎn)生數(shù)十種酶產(chǎn)生數(shù)十種酶 分泌近百種生物活性產(chǎn)物分泌近百種生物活性產(chǎn)物 網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)（網(wǎng)狀內(nèi)皮

4、細(xì)胞系統(tǒng)（reticulo-endothelial system, RES）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system, MPS） （一）單核（一）單核/巨噬細(xì)胞的特點巨噬細(xì)胞的特點 M 起源于血液中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞起源于血液中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞又來源于骨髓中的前體細(xì)胞。又來源于骨髓中的前體細(xì)胞。 成熟機體主要由骨髓不斷產(chǎn)生單核細(xì)胞，成熟機體主要由骨髓不斷產(chǎn)生單核細(xì)胞，進入血液，存留數(shù)小時至數(shù)日后移行到進入血液，存留數(shù)小時至數(shù)日后移行到全身各組織器官如神經(jīng)器官、內(nèi)分泌器全身各組織器官如神經(jīng)器官、內(nèi)分泌器官、腎臟、肝臟、脾臟及淋巴組織，發(fā)官

5、、腎臟、肝臟、脾臟及淋巴組織，發(fā)育成熟為育成熟為M 。（二）單核巨噬細(xì)胞的來源（二）單核巨噬細(xì)胞的來源與趨化至炎癥反應(yīng)部位、主要承擔(dān)殺傷與趨化至炎癥反應(yīng)部位、主要承擔(dān)殺傷作用的作用的M 相比，組織器官中靜息的相比，組織器官中靜息的M 能存能存活更長時間（幾天至幾周不等）?；罡L時間（幾天至幾周不等）。炎癥狀態(tài)下，炎癥狀態(tài)下，M 與其它細(xì)胞一起（尤其與其它細(xì)胞一起（尤其是中性粒細(xì)胞）從骨髓及循環(huán)系統(tǒng)進入損傷是中性粒細(xì)胞）從骨髓及循環(huán)系統(tǒng)進入損傷部位。部位。（三）不同部位的巨噬細(xì)胞（三）不同部位的巨噬細(xì)胞肺：肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞肝：肝：枯否（枯否（Kupffer）細(xì)胞）細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走

6、與固定巨噬細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞骨：骨：破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)：滑膜滑膜A型細(xì)胞型細(xì)胞（四）巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物（四）巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物種類種類 實例實例 補體補體 C1C9，B、D、I、H因子，C1抑制物 凝血因子凝血因子 V、V、X、X因子，凝血酶原 酶類酶類 各種中性蛋白酶，酸性水解酶，溶菌酶 生物活性酯類生物活性酯類 花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯等） 激素樣物質(zhì)激素樣物質(zhì)促腎上腺皮質(zhì)激素，內(nèi)啡肽 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 IL-1、IL-3、IL-6，TFN-a,IFN-a,、FGF 反

7、應(yīng)性中間產(chǎn)物反應(yīng)性中間產(chǎn)物 活性氧、亞硝酸鹽 其他其他 多種生長因子及刺激因子，嘌呤及嘧喧產(chǎn)物， 各種結(jié)合蛋白、連接蛋白及酶抑制物、 VitD3等 吞噬消化作用吞噬消化作用 殺傷腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞 加工與提呈抗原加工與提呈抗原 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)（三）巨噬細(xì)胞的功能（三）巨噬細(xì)胞的功能巨噬細(xì)胞對抗原的攝取巨噬細(xì)胞對抗原的攝取吞噬吞噬(phagocytosis)胞飲作用胞飲作用 (pinocytosis)受體介導(dǎo)的胞吞作用受體介導(dǎo)的胞吞作用 (receptor-mediated endocytosis) 吞噬吞噬(phagocytosis)(phagocytos

8、is) 吞入較大的固體或分子復(fù)合物如吞入較大的固體或分子復(fù)合物如細(xì)菌、細(xì)胞碎片等物質(zhì)的過程。在吞細(xì)菌、細(xì)胞碎片等物質(zhì)的過程。在吞噬的過程中噬的過程中, ,被吞入細(xì)胞內(nèi)的顆粒狀被吞入細(xì)胞內(nèi)的顆粒狀及細(xì)胞狀異物常被細(xì)胞膜包裹形成吞及細(xì)胞狀異物常被細(xì)胞膜包裹形成吞噬體。噬體。 胞飲作用胞飲作用 (pinocytosis)(pinocytosis) 吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程. .受體介導(dǎo)的胞吞作用受體介導(dǎo)的胞吞作用 (receptor-mediated endocytosis) 是一種特異性很強的胞吞作用是一種特異性很強的胞吞作用, 大分大分子物質(zhì)首先被細(xì)胞膜上的特

9、異受體識別并子物質(zhì)首先被細(xì)胞膜上的特異受體識別并與之結(jié)合與之結(jié)合,然后通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)的然后通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)的傳送傳送, 這種作用常發(fā)生于細(xì)胞膜上的特殊這種作用常發(fā)生于細(xì)胞膜上的特殊區(qū)域區(qū)域(稱衣被區(qū)稱衣被區(qū))。在此過程中形成的囊泡。在此過程中形成的囊泡稱為衣被小體稱為衣被小體(coated vesicle)。胞吐作用胞吐作用(exocytosis) 與胞吞作用相反與胞吞作用相反, , 細(xì)胞內(nèi)一些由漿細(xì)胞內(nèi)一些由漿膜包裹的小體與細(xì)胞膜相融合膜包裹的小體與細(xì)胞膜相融合, ,再將其內(nèi)再將其內(nèi)容物容物“吐吐”出胞外的過程出胞外的過程, ,細(xì)胞內(nèi)的分子細(xì)胞內(nèi)的分子可以通過胞吐而分泌可以通過

10、胞吐而分泌, ,也可以儲存于胞內(nèi)也可以儲存于胞內(nèi)的膜小體中等待胞吐信號而對其分泌進的膜小體中等待胞吐信號而對其分泌進行調(diào)節(jié)。行調(diào)節(jié)。進入進入M 的抗原在酸性環(huán)境中大部分的抗原在酸性環(huán)境中大部分被降解，少量與被降解，少量與MHC 類分子結(jié)合成類分子結(jié)合成為為MHC-多肽復(fù)合物并表達于細(xì)胞表面，多肽復(fù)合物并表達于細(xì)胞表面，從而被從而被CD4T淋巴細(xì)胞識別并將抗原提淋巴細(xì)胞識別并將抗原提呈給呈給CD4T細(xì)胞。細(xì)胞?？乖庸づc提呈功能抗原加工與提呈功能二、樹突狀細(xì)胞（二、樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells, DC） 機體內(nèi)功能最強的抗原遞呈細(xì)胞。機體內(nèi)功能最強的抗原遞呈細(xì)胞。 DC最大的特點是

11、能夠顯著刺激處女型或初最大的特點是能夠顯著刺激處女型或初始型始型T細(xì)胞（細(xì)胞（Naive T cells）增殖。）增殖。 DC是機體免疫反應(yīng)的始動者，在免疫應(yīng)答是機體免疫反應(yīng)的始動者，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨特的地位。的誘導(dǎo)中具有獨特的地位。（一）（一）DC的基本特征的基本特征具有典型樹突狀形態(tài)、膜表面高表達具有典型樹突狀形態(tài)、膜表面高表達MHC II類分子并具有一些相對特異性表面標(biāo)志、且類分子并具有一些相對特異性表面標(biāo)志、且能移行至淋巴器官和刺激初始型能移行至淋巴器官和刺激初始型T細(xì)胞增殖活化細(xì)胞增殖活化的一類細(xì)胞。的一類細(xì)胞。小鼠小鼠DC： 33D1和和NLDC145大鼠大鼠DC： OX6

12、2人人DC： CD1a和和CD83。（二）（二）DC的標(biāo)志的標(biāo)志 DC還表達可特異性結(jié)合病原微生物的受體以還表達可特異性結(jié)合病原微生物的受體以及及FcR 。 表達表達MHC II類分子、共刺激分子類分子、共刺激分子CD80及及CD86、粘附分子、粘附分子CD40、CD44、CD50以及以及 1、 2整合素家族成員。整合素家族成員。 分泌分泌IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF- 、IFN- 、GM-CSF等細(xì)胞因子。等細(xì)胞因子。（三）（三）DC的來源的來源 髓系干細(xì)胞來源的髓系干細(xì)胞來源的DC（myeloid DC） 淋巴系干細(xì)胞來源的淋巴系干細(xì)胞來源的DC（lymphoid DC

13、） 大多數(shù)大多數(shù)DC來源于骨髓，由骨髓進入外周來源于骨髓，由骨髓進入外周血，再分布到全身各組織。血，再分布到全身各組織。 廣泛分布于腦以外的全身各臟器，數(shù)量極廣泛分布于腦以外的全身各臟器，數(shù)量極少，僅占人外周血單個核細(xì)胞的少，僅占人外周血單個核細(xì)胞的1以下，以下，占小鼠脾臟的占小鼠脾臟的0.2-0.5%。（四）（四）DC的組織分布的組織分布 位于表皮和胃腸道上皮部位的未成熟位于表皮和胃腸道上皮部位的未成熟DC。 高表達高表達FcR、C3R、MHC I、II類分子類分子 胞漿內(nèi)含有稱為胞漿內(nèi)含有稱為Birbeck顆粒的特征性細(xì)胞顆粒的特征性細(xì)胞器器 具有較強的攝取和加工處理抗原的功能，具有較強的

14、攝取和加工處理抗原的功能，但其免疫刺激能力較弱。但其免疫刺激能力較弱。郎格罕斯細(xì)胞（郎格罕斯細(xì)胞（Langerhans cell ，LC） 間質(zhì)性間質(zhì)性DC（interstitial DC)：非淋巴組織間質(zhì)中的非淋巴組織間質(zhì)中的DC 外周血外周血DC 隱蔽細(xì)胞（隱蔽細(xì)胞（veiled cell） ：輸入淋巴管和淋巴液中：輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的遷移形式的DC 并指狀并指狀DC（interdigitating cell, IDC）：淋巴組織：淋巴組織胸腺依賴區(qū)的胸腺依賴區(qū)的DC，具有較強的免疫激發(fā)功能，具有較強的免疫激發(fā)功能 胸腺胸腺DC：參與參與T細(xì)胞陰性選擇細(xì)胞陰性選擇 濾泡濾泡DC（

15、follicular DC, FDC） ：淋巴組織胸腺依：淋巴組織胸腺依賴區(qū)的賴區(qū)的DC，可能與記憶性，可能與記憶性B細(xì)胞的形成有關(guān)細(xì)胞的形成有關(guān)（五）（五）DC的分化、發(fā)育、成熟及遷移的分化、發(fā)育、成熟及遷移 常用于研究的淋巴系常用于研究的淋巴系DC為胸腺內(nèi)為胸腺內(nèi)DC，為為T細(xì)胞陰性選擇的主要承擔(dān)細(xì)胞。細(xì)胞陰性選擇的主要承擔(dān)細(xì)胞。其分化、發(fā)育、成熟及遷移的特點目其分化、發(fā)育、成熟及遷移的特點目前尚不清楚。前尚不清楚。 髓系髓系DC的分化發(fā)育過程可分為四個的分化發(fā)育過程可分為四個階段：前體階段、未成熟期、遷移期、階段：前體階段、未成熟期、遷移期、成熟期。成熟期。目前從人胎肝、臍血、骨髓、成目

16、前從人胎肝、臍血、骨髓、成人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中均分離出髓系前體。其功能在于產(chǎn)生均分離出髓系前體。其功能在于產(chǎn)生各種髓系各種髓系DC。1. 前前 體體獲得各種獲得各種DC前體的方法簡介前體的方法簡介 臍血臍血 骨髓骨髓 成人外周血成人外周血 小鼠的骨髓小鼠的骨髓 未成熟未成熟DC主要存在于多種實體器官及非淋巴主要存在于多種實體器官及非淋巴組織的上皮（此處的組織的上皮（此處的DC即為即為LC） 能表達一些膜受體如能表達一些膜受體如FC R、人甘露糖受體、人甘露糖受體或鼠或鼠DEC205分子分子 未成熟未成熟DC能通過吞飲和吞噬作用攝取抗原。能通過吞飲和吞

17、噬作用攝取抗原。2. 未成熟期未成熟期DC 主要存在于輸入淋巴管、外周血、肝臟血主要存在于輸入淋巴管、外周血、肝臟血液及淋巴組織。液及淋巴組織。 經(jīng)過淋巴和血液循環(huán)，從輸入淋巴管進入經(jīng)過淋巴和血液循環(huán)，從輸入淋巴管進入淋巴結(jié)。從外周血進入脾臟或從肝竇進入淋巴結(jié)。從外周血進入脾臟或從肝竇進入腹腔淋巴結(jié)，從而啟動腹腔淋巴結(jié)，從而啟動T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。應(yīng)。3. 遷遷 移移 期期 成熟期成熟期DC主要存在于淋巴結(jié)、脾臟及主要存在于淋巴結(jié)、脾臟及Peyers結(jié)。結(jié)。 受趨化因子的作用歸巢至受趨化因子的作用歸巢至T細(xì)胞區(qū)。細(xì)胞區(qū)。4. 成熟期成熟期DC 表型特征是高表達表型特征是高表達MH

18、C I類分子、類分子、MHC II類分子、類分子、CD80（B71）、）、CD86（B72）、）、CD40、ICAM1和和HSP等免疫刺激等免疫刺激分子及其特異性抗原，分子及其特異性抗原，CD1a和和CD83也是也是人成熟人成熟DC的標(biāo)志。的標(biāo)志。 能分泌能分泌IL-12 能有效地將抗原提呈給處女型能有效地將抗原提呈給處女型T細(xì)胞并使細(xì)胞并使之激活。之激活。 活化活化T細(xì)胞后它們自身即出現(xiàn)凋亡。細(xì)胞后它們自身即出現(xiàn)凋亡。DC的分化發(fā)育途徑亦受到所的分化發(fā)育途徑亦受到所處培養(yǎng)環(huán)境或刺激信號的影響處培養(yǎng)環(huán)境或刺激信號的影響.（六）（六） DC攝取抗原的途徑攝取抗原的途徑細(xì)胞骨架依賴型的、由膜皺折和

19、形成大的囊細(xì)胞骨架依賴型的、由膜皺折和形成大的囊泡（泡（13um）形成液相內(nèi)吞作用，）形成液相內(nèi)吞作用，DC可吞入非可吞入非常大量的液體，每小時可達其細(xì)胞體積的一半，常大量的液體，每小時可達其細(xì)胞體積的一半，在抗原濃度在抗原濃度1010mol/L時即可由巨吞飲作用使抗時即可由巨吞飲作用使抗原得到提呈。原得到提呈。1. 巨吞飲作用巨吞飲作用借助細(xì)胞膜表面的受體可以有效地捕捉借助細(xì)胞膜表面的受體可以有效地捕捉到濃度很低的相應(yīng)抗原。到濃度很低的相應(yīng)抗原。DC不表達特異性受不表達特異性受體，但表達體，但表達Fc RII受體，可有效捕捉抗原抗受體，可有效捕捉抗原抗體復(fù)合物；表達甘露糖受體，可攝取甘露糖體

20、復(fù)合物；表達甘露糖受體，可攝取甘露糖化及巖藻糖化抗原?；皫r藻糖化抗原。2. 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用吞噬是細(xì)胞攝取大顆?；蛭⑸锿淌墒羌?xì)胞攝取大顆粒或微生物(0.5 m) 的一種內(nèi)吞方式。的一種內(nèi)吞方式。3. 吞噬作用吞噬作用外周組織中的非成熟外周組織中的非成熟DC具有很強的內(nèi)吞具有很強的內(nèi)吞活性，它們主要通過巨吞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)活性，它們主要通過巨吞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用以及吞噬作用三條途徑攝取抗原，然吞作用以及吞噬作用三條途徑攝取抗原，然后遷移至淋巴器官，在遷移過程中逐漸成熟，后遷移至淋巴器官，在遷移過程中逐漸成熟，表現(xiàn)為攝取抗原的能力下降，而遞呈功能卻表現(xiàn)為攝取抗原的能力下

21、降，而遞呈功能卻增強。增強。 未成熟未成熟DC內(nèi)含有一些重要的細(xì)胞器官包括內(nèi)含有一些重要的細(xì)胞器官包括內(nèi)質(zhì)體（內(nèi)質(zhì)體（Endosome）、）、MC及及CV顆粒顆粒和溶酶體等。和溶酶體等。 分泌一些趨化因子和具有炎癥介質(zhì)作用的分泌一些趨化因子和具有炎癥介質(zhì)作用的細(xì)胞因子，如細(xì)胞因子，如LC能產(chǎn)生能產(chǎn)生TNF- 、IL-1、IL-6、IL-15等等 未成熟未成熟DC具有攝取和加工處理抗原的功能，具有攝取和加工處理抗原的功能，但其刺激處女型但其刺激處女型T細(xì)胞的能力很弱。細(xì)胞的能力很弱。 外來抗原物質(zhì)被攝入外來抗原物質(zhì)被攝入DC后，經(jīng)蛋白溶解后，經(jīng)蛋白溶解處理后得到一定氨基酸長度的片段，與處理后得到

22、一定氨基酸長度的片段，與MHC II類分子結(jié)合，形成復(fù)合物表達于類分子結(jié)合，形成復(fù)合物表達于DC表面，表面，再遞呈給再遞呈給CD4T淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞。（七）（七）DC對抗原的加工處理與提呈對抗原的加工處理與提呈 樹突狀細(xì)胞與免疫激活樹突狀細(xì)胞與免疫激活 樹突狀細(xì)胞與免疫自穩(wěn)樹突狀細(xì)胞與免疫自穩(wěn) 樹突狀細(xì)胞與免疫耐受樹突狀細(xì)胞與免疫耐受 樹突狀細(xì)胞與疾病的防治樹突狀細(xì)胞與疾病的防治 腫腫 瘤瘤 感染性疾病感染性疾病 移植免疫移植免疫 自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病（八）（八） DC的其他功能的其他功能 激活后能表達豐富的激活后能表達豐富的MHC 分子。分子。 通過

23、兩種方式內(nèi)吞抗原通過兩種方式內(nèi)吞抗原,即通過非特異的即通過非特異的胞飲作用或通過其表面的抗原特異性受胞飲作用或通過其表面的抗原特異性受體體(即膜表面免疫球蛋白即膜表面免疫球蛋白)的介導(dǎo)。的介導(dǎo)。 在抗原濃度非常低的情況下也能有效提在抗原濃度非常低的情況下也能有效提呈抗原。呈抗原。三、三、B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞第二節(jié)第二節(jié) 抗原提呈及其機制抗原提呈及其機制外源性抗原和內(nèi)源性抗原外源性抗原和內(nèi)源性抗原來源于細(xì)胞外的抗原稱為外源性抗原來源于細(xì)胞外的抗原稱為外源性抗原(exgenous antigen),如被吞噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌如被吞噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌等。等。細(xì)胞內(nèi)合成的抗原稱為內(nèi)源性抗原細(xì)胞內(nèi)合成的抗原稱為

24、內(nèi)源性抗原(endogenous antigen),如被病毒感染細(xì)胞合成如被病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白和腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白等。的病毒蛋白和腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白等?？乖f呈細(xì)胞將抗原分子降解并加工成抗原遞呈細(xì)胞將抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段，以一定大小的多肽片段，以MHC-肽復(fù)合物的肽復(fù)合物的形式表達于抗原提呈細(xì)胞表面的過程形式表達于抗原提呈細(xì)胞表面的過程 ?？乖幚恚乖幚恚╝ntigen processing)抗原遞呈細(xì)胞在與抗原遞呈細(xì)胞在與T細(xì)胞接觸的過程中其細(xì)胞接觸的過程中其表面的表面的MHC-肽復(fù)合物被肽復(fù)合物被T細(xì)胞識別，從而將細(xì)胞識別，從而將抗原信息傳遞給抗原信息傳遞

25、給T細(xì)胞的過程。細(xì)胞的過程。 抗原提呈抗原提呈(antigen prsenting)內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 MHC I類分子途徑類分子途徑外源性抗原外源性抗原 MHC II類分子途徑類分子途徑MHC I類分子類分子兩條肽鏈，結(jié)構(gòu)類似兩條肽鏈，結(jié)構(gòu)類似于于Ig。鏈：多態(tài)性糖鏈，分鏈：多態(tài)性糖鏈，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。胞外區(qū)又分胞外區(qū)又分1、2、3三個功能區(qū)。三個功能區(qū)。肽結(jié)合區(qū)（肽結(jié)合區(qū)（Peptide Binding domain) ：由：由 1、 2對稱排列，形成溝槽狀對稱排列，形成溝槽狀結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。肽結(jié)合巢（肽結(jié)合巢（Peptide Binding

26、 Cleft)可容納可容納810肽肽 3是是T細(xì)胞細(xì)胞CD8分子的分子的識別部位。識別部位。 跨膜區(qū)將跨膜區(qū)將I類分子固定在類分子固定在細(xì)胞膜上。細(xì)胞膜上。 胞內(nèi)區(qū)具有信號傳導(dǎo)功胞內(nèi)區(qū)具有信號傳導(dǎo)功能。能。 2m： 2微球蛋白，微球蛋白，編碼基因位于編碼基因位于15號染色號染色體（小鼠為體（小鼠為2號）上。號）上。非穿膜蛋白，有助于非穿膜蛋白，有助于I類分子的表達和穩(wěn)定性。類分子的表達和穩(wěn)定性。MHC II類分子類分子 鏈，鏈，鏈均為多鏈均為多態(tài)性糖鏈，分為態(tài)性糖鏈，分為1，2，1，2四個胞外功能區(qū)。四個胞外功能區(qū)。 肽結(jié)合區(qū)由肽結(jié)合區(qū)由1與與1兩個區(qū)段組成。兩個區(qū)段組成。 肽結(jié)合巢（肽結(jié)合巢

27、（Peptide Binding Cleft) 可容可容納較大的抗原肽（納較大的抗原肽（1317）。 2:T細(xì)胞細(xì)胞CD4分子的分子的識別部位。識別部位。一、一、MHC I類分子途徑類分子途徑MHC I 類分子結(jié)合的抗原多肽通常來源類分子結(jié)合的抗原多肽通常來源于胞內(nèi)蛋白、核蛋白和病毒蛋白。完整的抗原于胞內(nèi)蛋白、核蛋白和病毒蛋白。完整的抗原在胞漿中降解成多肽在胞漿中降解成多肽,而最主要的胞內(nèi)蛋白酶而最主要的胞內(nèi)蛋白酶解復(fù)合物是蛋白酶體解復(fù)合物是蛋白酶體(proteosome),又稱低分子又稱低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶量多肽或巨大多功能蛋白酶 (lowmolecular weight poly

28、peptide or large mutifunctional protease, LMP)。1. 內(nèi)源性抗原的加工處理和轉(zhuǎn)運內(nèi)源性抗原的加工處理和轉(zhuǎn)運抗原在胞漿經(jīng)蛋白酶體降解形成多肽后抗原在胞漿經(jīng)蛋白酶體降解形成多肽后,首先轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)首先轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)腔內(nèi)與新組裝的腔內(nèi)與新組裝的MHC I 類分子結(jié)合。參與此過程的轉(zhuǎn)運蛋白類分子結(jié)合。參與此過程的轉(zhuǎn)運蛋白TAP(transporter associated with antigen processing or transporter of antigenic peptides)。 多肽首先與孔樣結(jié)構(gòu)的胞漿區(qū)結(jié)合多肽首先與孔樣結(jié)構(gòu)的胞漿

29、區(qū)結(jié)合, ATP結(jié)合在結(jié)合在TAP1和和TAP2的羧基端的羧基端, 經(jīng)水解經(jīng)水解后導(dǎo)致后導(dǎo)致TAP異二聚體的構(gòu)型改變異二聚體的構(gòu)型改變,從而暴露從而暴露膜內(nèi)區(qū)的結(jié)合位點膜內(nèi)區(qū)的結(jié)合位點,使多肽進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。使多肽進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，MHC IMHC I類分子與類分子與 2 2m m結(jié)合為異結(jié)合為異二聚體，隨后二聚體，隨后TAPTAP轉(zhuǎn)運的多肽與轉(zhuǎn)運的多肽與MHC IMHC I類分子類分子的溝槽區(qū)結(jié)合形成三聚體，通過高爾基體移的溝槽區(qū)結(jié)合形成三聚體，通過高爾基體移行至細(xì)胞表面。行至細(xì)胞表面。 與與MHC I類分子結(jié)合的多肽最適長度為類分子結(jié)合的多肽最適長度為810個氨基酸，通

30、過氫鍵與個氨基酸，通過氫鍵與MHC I類分子緊密類分子緊密結(jié)合。結(jié)合。2. MHC I類分子的生成和多肽的組裝類分子的生成和多肽的組裝 3. 內(nèi)源性抗原肽的提呈內(nèi)源性抗原肽的提呈細(xì)胞表面細(xì)胞表面MHC IMHC I類分子結(jié)合的多肽被類分子結(jié)合的多肽被CD8CD8+ +T T細(xì)胞識別，從而導(dǎo)致細(xì)胞識別，從而導(dǎo)致CD8CD8+ +T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化。 二、二、MHC II類分子途徑類分子途徑1. 外源性抗原的加工處理外源性抗原的加工處理抗原提呈細(xì)胞以胞吞的方式將抗原內(nèi)抗原提呈細(xì)胞以胞吞的方式將抗原內(nèi)吞至細(xì)胞漿中的腔室結(jié)構(gòu)吞至細(xì)胞漿中的腔室結(jié)構(gòu)( (內(nèi)質(zhì)體及溶酶內(nèi)質(zhì)體及溶酶體體) )，在酸性

31、環(huán)境中被蛋白酶等水解為抗原，在酸性環(huán)境中被蛋白酶等水解為抗原多肽片段。多肽片段。2. MHC II類分子的生成和轉(zhuǎn)運類分子的生成和轉(zhuǎn)運 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHCMHC類分子與類分子與IaIa相相關(guān)的恒定鏈（關(guān)的恒定鏈（IiIi鏈）結(jié)合。鏈）結(jié)合。 通過高爾基體轉(zhuǎn)運至通過高爾基體轉(zhuǎn)運至MHC IIMHC II類分子腔室類分子腔室（MIICMIIC）。）。 含有外來抗原的內(nèi)體含有外來抗原的內(nèi)體/ /融酶體與融酶體與MIICMIIC融合，融合，IiIi部分被水解，僅在肽結(jié)合溝槽中殘留部分被水解，僅在肽結(jié)合溝槽中殘留一個小片段一個小片段CLIP CLIP （IIII類分子相關(guān)的恒定類

32、分子相關(guān)的恒定鏈多肽）。鏈多肽）。3. MHC II類分子的組裝和遞呈抗原肽類分子的組裝和遞呈抗原肽在在HLA-DMHLA-DM的作用下，的作用下，CLIPCLIP與肽結(jié)合溝槽解離，與肽結(jié)合溝槽解離，抗原肽結(jié)合到肽結(jié)合溝槽?？乖慕Y(jié)合到肽結(jié)合溝槽。融合體向細(xì)胞表面移行，通過胞吐作用表達融合體向細(xì)胞表面移行，通過胞吐作用表達于細(xì)胞表面。于細(xì)胞表面。細(xì)胞表面細(xì)胞表面MHC IIMHC II類分子結(jié)合的多肽被類分子結(jié)合的多肽被CD4CD4+ +T T細(xì)胞識別，從而導(dǎo)致細(xì)胞識別，從而導(dǎo)致CD4CD4+ +T T細(xì)胞的活化。細(xì)胞的活化。 無論抗原通過何種無論抗原通過何種途徑加工處理，其途徑加工處理，其遞

33、呈過程均可分為遞呈過程均可分為四個階段：四個階段： 細(xì)胞間的黏附細(xì)胞間的黏附 抗原特異性活化抗原特異性活化 共刺激作用共刺激作用 細(xì)胞因子信號參與細(xì)胞因子信號參與 三、交叉遞呈現(xiàn)象三、交叉遞呈現(xiàn)象自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(nature killer, NK)自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(nature killer, NK)一、一、NK的來源的來源來源于骨髓，屬于大顆粒淋巴細(xì)胞。來源于骨髓，屬于大顆粒淋巴細(xì)胞。胸腺細(xì)胞在體外胸腺細(xì)胞在體外IL-2IL-2等細(xì)胞因子存在條等細(xì)胞因子存在條件下培養(yǎng)也可誘導(dǎo)出件下培養(yǎng)也可誘導(dǎo)出NKNK細(xì)胞。小鼠脾臟細(xì)胞。小鼠脾臟在體內(nèi)在體內(nèi)IL-3IL-3誘導(dǎo)下可促進誘導(dǎo)下可促進NKNK細(xì)胞的分化。細(xì)胞的分化。NKNK細(xì)胞主要分布于外周血中，占細(xì)胞主要分布于外周血中，占PBMC 5PB