GHL濕法混合制粒機驗證文件(2)

1、.PAGE ;PAGE 5 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc383291333 GHL-220型濕法混合制粒機驗證方案 PAGEREF _Toc383291333 h 1 HYPERLINK l _Toc383291335 GHL-220型濕法混合制粒機清洗驗證方案 PAGEREF _Toc383291335 h 19 HYPERLINK l _Toc383291336 GHL-250型高速混合制粒機驗證方案 PAGEREF _Toc383291336 h 27 HYPERLINK l _Toc383291337 GHL濕法混合制粒機驗證文件 PAGEREF _

2、Toc383291337 h 28 HYPERLINK l _Toc383291338 GHL濕法混合制粒機驗證文件1 PAGEREF _Toc383291338 h 8 HYPERLINK l _Toc383291339 GHL-150型高速濕法混合制粒機驗證報告 PAGEREF _Toc383291339 h 13GHL-220型濕法混合制粒機驗證方案起草人起草日期審核人審核日期批準人批準日期生效日期藥業(yè)股份有限公司驗證方案審批表編號：設(shè)備編號：使用部門：口服固體制劑車間驗證執(zhí)行日期年 月 日起草人： 年 月 日批準人：年 月 日審核人所在部門簽 字日 期質(zhì)檢部年 月 日生產(chǎn)部年 月 日動

3、力設(shè)備部年 月 日口服固體制劑車間年 月 日供應部年 月 日年 月 日年 月 日備注目 錄1 引言1.1 驗證小組成員及責任1.2 驗證工作中各部門責任1.3 概述1.4 驗證目的1.5 依據(jù)及相關(guān)文件2 設(shè)計確認（預確認）3 安裝確認3.1 設(shè)備開箱驗收確認3.2 安裝環(huán)境、位置及部件安裝3.3 儀表及配套介質(zhì)確認4 運行確認5 性能確認5.1 混合均勻度確認5.2 設(shè)備生產(chǎn)能力確認5.3 設(shè)備操作、清洗、裝拆、保養(yǎng)確認6 再驗證周期7 結(jié)果評價及建議8 附件（附件1附件8）9 驗證報告（空白） 附件91. 引言1.1 驗證小組及責任1.1.1 驗證小組人員小組職務(wù)姓 名所在部門職 務(wù)組長劉

4、 偉副總經(jīng)理組員劉長生動力設(shè)備部部 長組員高志軍動力設(shè)備部副 部 長組員楊國琴生 產(chǎn) 部部 長組員孫 穎質(zhì) 檢 部部 長組員金淵紅化 驗 室主 任組員隋桂香供 應 部部 長組員于光榮制 粒 班操 作 工1.1.2 驗證小組人員責任：組長負責驗證方案、驗證報告的批準；負責組織從驗證方案起草、驗證方案實施及驗證報告完成全過程的組織工作；負責簽發(fā)驗證合格單。驗證小組組員分別負責驗證方案實施中的預確認、安裝確認和運行、性能確認具體工作。1.1.3 各部門責任： 驗證小組負責驗證方案的會審和批準；負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責驗證報告的審批；負責驗證合格單的發(fā)放。動力設(shè)備部負責設(shè)備、設(shè)施驗證方案的起草，

5、組織驗證方案的實施，參加驗證方案、驗證報告的會簽；負責設(shè)備的安裝、調(diào)試及儀器儀表的校正，并做好相應的培訓，負責收集驗證記錄；建立設(shè)備檔案；組織機修車間起草設(shè)備操作、維護保養(yǎng)的標準操作規(guī)程，并參與設(shè)備清潔驗證方案的會簽和實施。質(zhì)檢部組織驗證方案、驗證報告、驗證結(jié)果的會審、會簽，對驗證全過程實施監(jiān)督，負責驗證的協(xié)調(diào)工作，保證驗證實施過程嚴格執(zhí)行驗證方案的規(guī)定；負責建立驗證檔案，歸檔驗證資料；組織化驗室做好驗證過程的取樣、檢測和報告工作，并起草有關(guān)檢驗標準操作規(guī)程。生產(chǎn)部參加會簽驗證方案、驗證報告，配合工程設(shè)備部做好驗證方案實施的組織工作；起草清潔驗證方案，并組織清潔驗證方案的實施、收集相關(guān)性的驗證

6、記錄。生產(chǎn)車間負責設(shè)備所在操作間的清潔處理，保證安裝環(huán)境、運行環(huán)境符合設(shè)計要求；負責協(xié)同動力設(shè)備部實施驗證方案；起草設(shè)備清潔標準操作規(guī)程；配合做好驗證的各項工作，參與清潔驗證方案的審核。供應部為驗證過程提供物資支持。1.2 概述本設(shè)備是丹東市五龍背制藥設(shè)備廠開發(fā)的最新混合制粒機，是取代原槽形混合機、搖擺式顆粒機的更新?lián)Q代產(chǎn)品，適用于制藥、食品、化工、輕工業(yè)等行業(yè)中對粉狀物料進行混合制粒，也適用于干粉混合。工作原理：粉狀物料在容器中，由于混合槳的攪拌作用，呈半流動狀態(tài)，并充分混合然后注入粘合劑（中成藥如浸膏等流體）使之成濕潤軟材，經(jīng)整粒槳（制粒刀）切割成為均勻的濕顆粒。生產(chǎn)廠家：丹東市五龍背制藥

7、設(shè)備廠設(shè)備名稱：高效濕法混合制粒機設(shè)備型號：GHL-220型產(chǎn)品編號：出廠日期：2003年9月廠家地址：丹東市毛絹西路87號電話編：118005位置：口服固體制劑車間 制粒間1.3 驗證目的濕法混合顆粒機的GMP驗證，是指對機器的設(shè)計制造安裝及運行、性能各個環(huán)節(jié)進行確認，以證實機器符合設(shè)計要求，符合藥品生產(chǎn)對設(shè)備的要求，相關(guān)資料和文件符合GMP管理要求。1.4 驗證依據(jù)及采用文件1.4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）1.4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄1.4.2 GHL-220型高效濕法混合制粒機設(shè)備檔案2 預確認（設(shè)計確認）通過對設(shè)備

8、適用性審查，為選定供應廠家和型號提供依據(jù)。2.1 該設(shè)備制粒倉中的攪拌槳轉(zhuǎn)速可在 = 1 * ROMAN I、 = 2 * ROMAN II檔自由轉(zhuǎn)換，制粒刀可雙極變速調(diào)整。在電流通過的電氣元件中，有短路和過載兩個保護裝置。 2.2 攪拌槳軸和制粒刀軸均采用氣密封裝置，使整個制粒倉中沒有任何污染源。與物料直接接觸的部分均采用SUSL316L不銹鋼，符合GMP要求。2.3 材料耐酸、耐堿，不會發(fā)生化學反應，對人體無害。2.4 電氣安全系統(tǒng)符合國家標準，有良好的接地保護裝置。開關(guān)、按鈕符合安全標準、法規(guī)。2.5 根據(jù)設(shè)計要求和生產(chǎn)工藝的需要及GMP的要求，選用丹東市五龍背制藥設(shè)備廠生產(chǎn)的GHL-2

9、20型高效濕法混合制粒機。（附件1）3 安裝確認是檢查機器在安裝環(huán)境下的適應性，以及輔助配套設(shè)施的完備程度；證實高效濕法混合制粒機的開箱驗收、設(shè)備資料齊全、公用介質(zhì)、安裝條件及安裝過程符合設(shè)計規(guī)范要求。 3.1 開箱驗收確認檢查并確認開箱清點的設(shè)備及配件、備品備件、隨機技術(shù)資料，包括備品備件清單、設(shè)備裝箱單、出廠合格證等。動力設(shè)備部在設(shè)備開箱驗收后建立設(shè)備檔案，整理技術(shù)資料，歸檔保存。（附件2）3.2 安裝環(huán)境、位置確認及部件安裝確認本設(shè)備應安裝在三十萬級潔凈區(qū)內(nèi)的制粒室，溫度應為1826，相對濕度應為45%65%。該機的四個支腳為橡膠板的底座。可直接安裝在堅實平整的地面上或予制固定。其周圍應

10、留有適當?shù)目臻g，背面及左側(cè)空間不得小于700mm。氣源、電源按主機背后的標牌指標連接。氣源均應有外徑為8mm的尼龍管連接。（附件3）3.3儀表及配套設(shè)施確認 檢查設(shè)備上的計量儀表的準確性和精確性，應有有關(guān)的合格標志，確定校正周期；配套的輔助設(shè)施齊全完備，符合要求。（附件4）3.4 起草標準操作規(guī)程3.4.1 GHL-220型高效濕法混合制粒機標準操作規(guī)程3.4.2 GHL-220型高效濕法混合制粒機維護保養(yǎng)規(guī)程3.4.3 GHL-220型高效濕法混合制粒機維修規(guī)程4. 運行確認 是證明濕法混合顆粒機的各項功能符合技術(shù)指標及使用要求，核實設(shè)備空載運行符合設(shè)計要求。(附件5)4.1 按照根據(jù)廠家技

11、術(shù)資料編制的各文件操作，空載運轉(zhuǎn)時每步操作均應正常運行。4.2 電源、電機開關(guān)指示正常、平穩(wěn)。4.3 設(shè)備空運轉(zhuǎn)（空運轉(zhuǎn)12小時），要求運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常噪聲。儀器儀表工作靈敏、準確、可靠。各運行參數(shù)符合設(shè)計要求。5 性能確認是對設(shè)計確認的再確認，也就是機器在用戶處正式模擬實際生產(chǎn)情況來檢驗機器的使用性能。5.1 混合均勻度確認根據(jù)設(shè)備設(shè)計，每批可制濕顆粒80Kg，用空白物料（淀粉）進行模擬確認。用淀粉50kg，加胭脂紅食用色素200g，干混0.5分鐘、1分鐘、1.5分鐘、2分鐘、3分鐘。在同一個時間水平上平分四個區(qū)域，每個區(qū)域取2個點，另在桶底中心取一點，分別進行測定，比較每一時間水平的混合均

12、勻度。確認設(shè)備能達到設(shè)計的混合能力。（附件6）5.2 設(shè)備生產(chǎn)能力確認將配好的10%淀粉糊通過料斗倒入鍋內(nèi)，流量可用球閥調(diào)節(jié)。加入粘合劑混合的過程中可以使攪拌電機低速運轉(zhuǎn)，混勻后，使其高速運轉(zhuǎn)，同時起動切碎刀進行制粒。目測顆粒的均勻度，有無結(jié)塊。制粒應用空白物料進行三批的制粒負荷確認。同時對設(shè)備運行穩(wěn)固性、儀表工作靈敏性及鍋蓋聯(lián)鎖等性能進行確認。（附件7）5.3 操作、清洗、裝拆、保養(yǎng)情況確認按高效濕法混合制粒機使用說明書的有關(guān)內(nèi)容進行操作，清洗應方便，無死角, 無泄漏；裝拆攪拌槳方便，易于清洗；保養(yǎng)應潤滑點清晰，操作、觀察方便；料斗上料、出料口卸料靈活緊密。（附件8）再驗證周期：一年。7.

13、結(jié)果評價和建議驗證工作領(lǐng)導小組負責對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證合格單，確認濕法混合制粒機日常檢測程序及驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應包括：7.1 驗證試驗是否有遺漏？7.2 驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？7.3 驗證記錄是否完整？7.4 驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？8. 附件1附件89. 驗證報告(空白) 附件9附件1高效濕法混合制粒機驗證預確認設(shè)備名稱高效濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠主要技術(shù)參數(shù)有 效 容 積升220每批可制濕顆粒公斤80每批制粒時間

14、分鐘810攪拌槳速度轉(zhuǎn)/分960/1440攪拌電機功率千瓦11切碎刀轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)/分1450/2800切碎刀功率千瓦4.0耗 氣 量M3/分0.2工 作 氣 壓MPa0.4外 形 尺 寸毫米227210501515設(shè) 備 凈 重千克1200確認使 用 部 門動 力 設(shè) 備 部驗 證 小 組簽名：年 月 日簽名：年 月 日簽名年 月 日附表2： 設(shè)備開箱驗收單設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠制造編號196出廠年月進廠日期開箱日期使用單位口服固體制劑車間主要規(guī)格檢查內(nèi)容檢查情況檢查結(jié)果箱號和箱數(shù)及包裝情況、名稱、型號、規(guī)格木箱包裝，無明顯損壞合格 不合格 主機、

15、附機、附件、備件工具數(shù)量及完好情況主機設(shè)備外觀完好完好輕微損傷 附件計 件，完好無缺合格 不合格 工具計 把(件)，完好無缺。合格 不合格 電氣部分絕緣應良好，儀表合格完好。.合格 不合格 技術(shù)資料情況裝箱單1份合格 不合格 設(shè)備使用說明書1份合格 不合格 產(chǎn)品合格證明書1份合格 不合格 用戶使用意見書1份合格 不合格 驗證方案1份材 質(zhì)制粒倉為316L不銹鋼，內(nèi)表面拋光，外包皮為304裝飾拋光。合格 不合格 結(jié)論備注確認檢查人：年 月 日復核人：年 月 日附件3濕法混合制粒機安裝環(huán)境、位置及部件安裝確認設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠項 目要 求檢查

16、情況安裝位置應安裝在堅實平整的地面上合格 不合格四個支腳為橡膠板的底座合格 不合格四周距墻有一定的距離合格 不合格背面及左側(cè)空間不小于700mm合格 不合格環(huán) 境制粒室溫度18-26合格 不合格制粒室濕度45%-65%合格 不合格潔凈級別為三十萬級合格 不合格部件安裝電源安裝與標牌指示相同合格 不合格氣源安裝與標牌指示相同合格 不合格氣源安裝材料為8尼龍管合格 不合格結(jié) 論確 認 檢查人年 月 日復核人年 月 日附件4GHL-220型濕法混合制粒機儀表校正及配套介質(zhì)檢查記錄設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠儀表 校正 情況儀表名稱是否校對結(jié)論壓力表是 否

17、合格 不合格電流表是 否合格 不合格轉(zhuǎn)速表是 否合格 不合格公用介質(zhì)項目標準適用性電壓380V合格 不合格頻率50Hz合格 不合格接地保護有效合格 不合格防震墊安裝就位，并校準水平合格 不合格氣源壓力0.4MPa合格 不合格清洗用水管路通暢,符合要求合格 不合格備 注結(jié) 論確認檢查人：年 月 日復核人：年 月 日附件5空轉(zhuǎn)狀況檢查記錄設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠項 目要 求檢查情況開關(guān)情況電源開關(guān)指示正常，平穩(wěn)。合格 不合格氣源開關(guān)指示正常，平穩(wěn)。合格 不合格電機開關(guān)指示正常，停機平穩(wěn)。合格 不合格緊急制動應低于15秒合格 不合格儀器儀表壓力表靈敏

18、、準確合格 不合格電流表（1）、（2）靈敏、準確合格 不合格轉(zhuǎn)速表靈敏、準確合格 不合格操作規(guī)程GHL-220型濕法混合制粒機標準操作規(guī)程操作程序順暢合理。合格 不合格GHL-220型濕法混合制粒機維護保養(yǎng)規(guī)程操作程序順暢合理合格 不合格運行情況設(shè)備安裝穩(wěn)固性安裝穩(wěn)固。合格 不合格鍋蓋聯(lián)鎖和延遲工作正常合格 不合格出料口靈活無磨擦合格 不合格壓縮空氣壓力符合要求合格 不合格切刀、攪拌槳部分壓縮空氣流量合格 不合格輔助設(shè)施完備、齊全。合格 不合格結(jié)論確認檢查人年 月 日復核人年 月 日附件6混合均勻度檢查記錄取樣時間 （分鐘）是否均勻取樣號混合0.5分鐘取樣混合1分鐘取樣混合1.5分鐘取樣混合2

19、分鐘取樣混合2.5分鐘取樣取樣點1是 否是 否是 否是 否是 否取樣點2是 否是 否是 否是 否是 否取樣點3是 否是 否是 否是 否是 否取樣點4是 否是 否是 否是 否是 否取樣點5是 否是 否是 否是 否是 否取樣點6是 否是 否是 否是 否是 否取樣點7是 否是 否是 否是 否是 否取樣點8是 否是 否是 否是 否是 否取樣點9是 否是 否是 否是 否是 否驗證結(jié)論：1 在各點時間水平下，各點混合均勻度符合要求。 2 最佳混合時間為 min。備注：淀粉加入量 胭脂紅加入量 取樣人：取樣時間：檢驗人：檢驗時間：復核人：復核時間：附件7設(shè)備生產(chǎn)能力確認設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-2

20、20型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠制粒情況批次粘合劑要 求檢查情況1批顆粒均勻，無結(jié)團、結(jié)塊現(xiàn)象。合格 不合格2批合格 不合格3批合格 不合格運行情況批次時間要 求檢查情況1批運行時設(shè)備穩(wěn)固。合格 不合格2批合格 不合格3批合格 不合格1批各儀表工作靈敏。合格 不合格2批合格 不合格3批合格 不合格1批鍋蓋聯(lián)鎖和延遲工作正常。合格 不合格2批合格 不合格3批合格 不合格結(jié) 論確 認 檢查人年 月 日復核人年 月 日附件8設(shè)備操作、清洗、裝拆、保養(yǎng)確認設(shè)備名稱濕法混合制粒機型 號GHL-220型生產(chǎn)廠家丹東市五龍背制藥設(shè)備廠項目部位要求檢查情況操作情況程序方便，順暢。合格 不合格攪拌轉(zhuǎn)速、切碎

21、、速度調(diào)節(jié)控制靈活，方便合格 不合格卸料封閉緊密，方便合格 不合格緊急制動反應迅速合格 不合格清洗情況設(shè)備外表面光滑、易清洗合格 不合格槳無死角，易洗凈合格 不合格鍋無死角，易洗凈合格 不合格拆裝情況攪拌槳方便，不易損壞合格 不合格保養(yǎng)情況潤滑點清晰，操作、觀察方便。合格 不合格潤滑油未有泄漏，不對藥物造成污染合格 不合格備注結(jié)論確 認 檢查人年 月 日復核人年 月 日附件9GHL-220型濕法混合制粒機驗證報告編 號驗證日期年 月 日參加驗證人員組長： 劉偉組員： 劉長生、高志軍、孫影、于靖、金淵紅驗證情況驗 證 項 目驗 證 結(jié) 果預確認開箱驗收確認安裝環(huán)境、位置及部件安裝確認儀表校正及配

22、套介質(zhì)確認空載運行確認混合均勻度確認設(shè)備生產(chǎn)能力確認設(shè)備操作、清洗、裝拆、保養(yǎng)確認偏差和處理結(jié) 論審核人所在部門簽 字日 期質(zhì)檢部年 月 日動力設(shè)備部年 月 日生產(chǎn)部年 月 日機修車間年 月 日起草人：年 月 日批準人：年 月 日文件編號:DS-D01-001 版號:A/0GHL-220型濕法混合制粒機清洗驗證方案起草人起草日期審核人審核日期批準人批準日期生效日期業(yè)股份有限公司 目 錄1 引言1.1 驗證小組人員及責任1.2 概述1.3 驗證目的1.4 相關(guān)文件2 驗證內(nèi)容2.1 原理2.2 執(zhí)行的清洗程序2.3 確定設(shè)備最難清洗部位2.4 設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品2.5 取樣位置3 取樣條件4 分

23、析方法5 接受標準6 時間進度7 驗證周期8 結(jié)果評價和建議9 驗證記錄空白樣張10 驗證報告空白樣張驗證方案審批表 方案名稱：GHL-220型高效濕法混合制粒機清洗驗證方案制 定 人簽 字日 期姓 名職 務(wù)于桂莉工藝技術(shù)員審 核 會 簽 人批 示簽 字日 期部 門職 務(wù)姓 名質(zhì)檢部部 長孫影生產(chǎn)部部 長楊國琴動力設(shè)備部部 長劉長生化驗室主 任金淵紅批 準 人批 示簽 字日 期部 門職 務(wù)姓 名領(lǐng)導副總經(jīng)理陶進賢 1 引言1.1 驗證小組人員及責任1.1.1 驗證小組人員小組職務(wù)姓 名所在部門職 務(wù)組 長陶進賢公司領(lǐng)導副總經(jīng)理組 員劉長生動力設(shè)備部部長組 員楊國琴生產(chǎn)部部長組 員孫 影質(zhì)檢部部

24、長1.1.2 責任驗證小組組長-負責方案起草、方案實施全過程的組織和驗證報告。驗證小組組員-分別負責方案實施中具體工作。1.1.3 驗證工作中各部門責任驗證工作領(lǐng)導小組-負責驗證方案的批準；負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責驗證報告的審批；負責驗證項目合格單的發(fā)放。生產(chǎn)部-負責配合設(shè)備部與車間完成驗證工作。生產(chǎn)車間-負責廠房清潔，配合各部門驗證的實施。質(zhì)檢部-負責驗證的協(xié)調(diào)工作，負責組織編寫驗證方案，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施；負責濕法制粒機清潔驗證周期的確認；根據(jù)驗證結(jié)果整理驗證報告，報驗證工作領(lǐng)導小組批準。動力設(shè)備部-負責驗證的實施；負責儀器、儀表的校正；負責設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相

25、應的記錄；負責收集各項驗證記錄，報驗證領(lǐng)導小組；負責起草濕法制粒機系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)及參與制定設(shè)備清潔的標準操作規(guī)程；負責GHL220型濕法混合制粒機的操作、清洗和維護保養(yǎng)規(guī)程。供應部-為驗證過程提供物質(zhì)支持。1.2 概述根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認真按清洗規(guī)程，對設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進行清潔。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物。為正確評估清洗程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設(shè)

26、備進行清洗驗證。本GHL220型濕法混合制粒機用于制顆粒，為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為(氨咖黃敏膠囊、小兒氨酚黃那敏)，針對這兩個品種對GHL220型濕法混合制粒機進行清洗驗證。1.3 驗證目的設(shè)備清洗驗證是采用化學分析和微生物檢測方法來檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物是否符合規(guī)定的限度，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設(shè)備清洗不徹底造殘留物對下一個生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)量。1.4 驗證依據(jù)及采用文件1.4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）1.4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄中國藥典2000版一、二部藥品生產(chǎn)

27、驗證指南1.4.5 GHL220型濕法混合制粒機標準操作規(guī)程1.4.6 GHL220型濕法混合制粒機清潔標準操作規(guī)程2 驗證內(nèi)容2.1 原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學檢驗，對沖洗溶液樣品進行化學檢驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，原則上不能超過活性物質(zhì)濃度的0.1%。再利用這個值，計算出化學驗證所取樣品中允許的活性物質(zhì)的殘留量作為可接受標準限度。2.2

28、執(zhí)行的清洗程序:見本設(shè)備清潔規(guī)程執(zhí)行清潔程序確認見附件1。2.3 確定設(shè)備最難清洗部位GHL220型濕法混合制粒機最難清洗部位為攪拌槳、切碎刀部分。2.4 設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品 小兒氨酚黃那敏2.5 取樣位置對取樣位置的說明：目前固體制劑車間生產(chǎn)的兩個品種所用的GHL-220濕法混合制粒機，在此設(shè)備中攪拌槳及切刀表面結(jié)構(gòu)最復雜，加上其表面在機器運行過程中受到?jīng)_擊使表面光潔度差，所以取樣位置選擇在此。3 取樣條件3.1 清洗設(shè)備及驗證取樣都必需在30萬級的環(huán)境下進行。3.2 化學取樣：用鑷子取棉簽在純化水中濕潤，擦拭濕法制粒攪拌、切碎刀位置，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后

29、4個棉簽放入100ml純化水用超聲波洗滌2分鐘。洗滌液進行吸收度測定。3.3 洗潔精是否沖洗干凈的取樣不單獨進行，與化學取樣共樣。4 分析方法4.1 化學檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水做參比，檢驗清洗用水的吸收度。4.2 清洗采用紫外分光光度法，用純化水做參比，檢驗清洗用水的吸收度。5 接受標準5.1 化學取樣可接受標準5.1.1 生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。5.1.2 最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為g/cm2，計算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積

30、殘留物限度（表面殘留物限度），單位為g/cm2。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為Bkg10mg/kg=10Bmg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA（cm2）則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/ cm2)為確保安全，一般應除以安全因子F=10則L=10B/SA/F(mg/cm2)=103B/SA(g/ cm2)GHL220濕法混合顆粒機總內(nèi)表面積SA(cm2)表面殘留物限度L=1000340/SA (g/ cm2)天麻膠囊表面殘留物限度L=

31、1000220/ SA (g/ cm2)5.1.3 最終淋洗水取樣：根據(jù)理論標準值：每ml淋洗溶劑中最大允許微生物為25CFU/ml。選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口，每次取樣10ml，把此樣品均勻分成10份，每份1ml用營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)，觀察其菌落數(shù)與標準值對比，看結(jié)果是否合格。5.2 檢查硫酸鹽標準取50ml化學取樣，加入氯化鋇試液2ml，不得發(fā)生渾濁。本清潔驗證對洗潔精沖洗檢查的說明：洗潔精的主要成分有直鏈烷基苯磺酸酯和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸鹽，如果沖洗液取樣的硫酸鹽檢查能達到純化水的質(zhì)量要求，說明沖洗干凈。上述結(jié)果見檢驗記錄，見附件2，此檢查記錄共作三次。6 時間進度根

32、據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設(shè)備也依計劃清洗，三次取樣時間如下：生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗結(jié)果5月6小兒氨酚黃那敏54萬袋5月6合格5月7小兒氨酚黃那敏54萬袋5月7合格5月8小兒氨酚黃那敏54萬袋5月8合格7 驗證周期：每年驗證一次8 結(jié)果評價和建議驗證工作領(lǐng)導小組負責對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證項目合格單，確認GHL220濕法混合制粒機清潔驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應包括：8.1 驗證試驗是否有遺漏？8.2 驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？8.3 驗證記錄是否完整？8.4 驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需

33、要進一步補充試驗？9 驗證記錄空白樣張（附件1、附件2）10 驗證報告空白樣張（附件3）附件1GHL220濕法混合制粒機清洗程序確認記錄設(shè)備編號設(shè)備名稱型 號系列號執(zhí)行人確認人執(zhí)行日期年 月 日確認日期年 月 日執(zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件已按本設(shè)備清潔規(guī)程清潔已執(zhí)行已確認檢查人：檢查日期： 年 月 日復核人：復核日期： 年 月 日附件2檢驗報告書驗證方案號取樣日期檢驗編號報告日期檢驗依據(jù)2000版中國藥典二部項目檢驗方法產(chǎn)品名標準檢驗結(jié)果目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味化學檢測紫外分光光度法與純化水吸收度一致紫外分光光度法與純化水吸收度一致微生物檢測最終淋洗水測定法25CFU/ ml25CF

34、U/ ml硫酸鹽檢查法按最終淋洗水取樣后加氯化鋇試液結(jié)論檢 查 人日 期復 核 人日 期附件3GHL220型濕法混合制粒機清洗驗證報告文件編號驗證日期參加驗證人員：組長：陶進賢成員：劉長生、孫影、楊國琴、于光榮驗證情況驗 證 項 目驗 證 結(jié) 果目 檢棉簽擦拭法最終淋洗水測定法硫酸鹽檢查法偏差處理：最終結(jié)論：審核人所 在 部 門簽 字日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日起草人：年 月 日批準人：年 月 日設(shè)備驗證文件GHL-250型高速混合制粒機驗證方案 設(shè)備名稱： 濕法混合制粒機 設(shè)備型號： GHL-250 設(shè)備編號：_起草人：_批準人：_日 期：_標題擬稿人：編號：GH

35、L-250濕法混合制粒機驗證方案核對人：第2頁 共1頁批準人：執(zhí)行日期：概述 該機是利用粉體物料與粘合劑在圓筒形容器中由底部混合漿充分混合成濕潤軟材，然后由側(cè)置的高速粉碎切割成均勻的濕顆粒，該機由傳動系統(tǒng)、混合裝置、切碎裝置、氣路系統(tǒng)和控制系統(tǒng)組成。1.1按設(shè)備設(shè)計參數(shù)、性能進行確認，驗證是否符合工藝要求。1.2按GMP要求驗證與藥品直接接觸，光面是否光潔、平整易洗、整體無缺陷。驗證步驟2.1安裝確認2.1.1檢查技術(shù)資料完整性a)平面布置圖b)使用說明書c)氣動原理圖d)電氣原理圖e)產(chǎn)品合格證f)儀表檢驗合格證g)設(shè)備材質(zhì)報告2.1.2安裝檢查a)設(shè)備基礎(chǔ)要符合設(shè)計要求。b)主機和墻壁的距

36、離800mm,左右空間應根據(jù)操作流程確定，工作空間應高于主機高度至少1000mm。標題擬稿人：編號：GHL-250濕法混合制粒機驗證方案核對人：第2頁 共2頁批準人：執(zhí)行日期：c)設(shè)備需清洗，特別是更換品種及停用時，要求場地有自來水，并有排水裝置。d)空氣壓縮機與主機隔離安裝，便于進行消聲處理。e)主機安裝完畢，應用水平尺樣平。2.2運行確認根據(jù)使用說明，并在額定負載條件下進行制粒測試。a)電氣安全檢查。b)對程序功能（關(guān)蓋 攪拌 切割 卸料）的測試。 c)對制動連鎖安全功能的測試，要求功能有效、準確到位。2.3性能確認2.3.1檢查技術(shù)資料標準操作程序；清洗標準操作程序。2.3.2用實際生產(chǎn)

37、物料進行性能確認方法 a)取實際生產(chǎn)物料，按工藝要求生產(chǎn)。b)通過混合2分鐘后，在容器內(nèi)采取不同深度，8個點的樣品檢查含量均勻度。顆粒度檢查.GHL濕法混合制粒機驗證文件 設(shè)備名稱： 濕法混合制粒機 設(shè)備型號： GHL系列 設(shè)備編號：_起草人：_批準人：_日 期：_目 錄驗證方案.1驗證報告.3驗證記錄.4安裝確認記錄.4運行確認記錄.5性能確認記錄.8標題擬稿人：編號：GHL濕法混合制粒機 驗證方案核對人：第2頁 共1頁批準人：執(zhí)行日期：概述該機是利用粉體物料與粘合劑在圓筒形容器中由底部混合漿充分混合成濕潤軟材，然后由側(cè)置的高速粉碎切割成均勻的濕顆粒，該機由傳動系統(tǒng)、混合裝置、切碎裝置、氣路

38、系統(tǒng)和控制系統(tǒng)組成。按設(shè)備設(shè)計參數(shù)、性能進行確認，驗證是否符合工藝要求。按GMP要求驗證與藥品直接接觸，光面是否光潔、平整易洗、整體無缺陷。驗證步驟2.1安裝確認2.1.1檢查技術(shù)資料完整性a)平面布置圖b)使用說明書c)氣動原理圖d)電氣原理圖e)產(chǎn)品合格證f)儀表檢驗合格證g)設(shè)備材質(zhì)報告2.1.2安裝檢查a)設(shè)備基礎(chǔ)要符合設(shè)計要求。b)主機和墻壁的距離800mm,左右空間應根據(jù)操作流程確定，工作空間應高于主機高度至少1000mm。標題擬稿人：編號：GHL濕法混合制粒機 驗證方案核對人：第2頁 共2頁批準人：執(zhí)行日期：c)設(shè)備需清洗，特別是更換品種及停用時，要求場地有自來水，并有排水裝置。

39、d)空氣壓縮機與主機隔離安裝，便于進行消聲處理。e)主機安裝完畢，應用水平尺樣平。2.2運行確認根據(jù)使用說明，并在額定負載條件下進行制粒測試。a)電氣安全檢查。b)對程序功能（關(guān)蓋 攪拌 切割 卸料）的測試。 c)對制動連鎖安全功能的測試，要求功能有效、準確到位。2.3性能確認2.3.1檢查技術(shù)資料標準操作程序；清洗標準操作程序。2.3.2用實際生產(chǎn)物料進行性能確認方法 a)取實際生產(chǎn)物料，按工藝要求生產(chǎn)。b)通過混合2分鐘后，在容器內(nèi)采取不同深度，8個點的樣品檢查含量均勻度。顆粒度檢查。設(shè)備驗證報告年 月 日 表1設(shè)備名稱設(shè)備編號驗證方式前驗證驗證目的IQ、OQ、PQ確認驗證結(jié)果驗證結(jié)論批準

40、者驗證者設(shè)備驗證記錄驗證設(shè)備型號設(shè)備編號驗證方式驗證日期驗證人員安 裝 確 認表2序號項目方法及儀器接受標準結(jié)果備注1資料檢查平面布置圖使用說明書電氣原理圖氣動原理圖產(chǎn)品合格證材料質(zhì)保書2設(shè)備周圍環(huán)境足夠空間3焊接質(zhì)量檢查4電、氣、管路接口定好無泄漏運行確認（一）（電氣安全）表3序號項 目方法及儀器接受標準結(jié) 果備 注1絕緣電阻1m2耐壓試驗1000V中較大者3殘余電壓的防護800mm,左右空間應根據(jù)操作流程確定，工作空間應高于主機高度至少1000mm。標題擬稿人：編號：GHL濕法混合制粒機 驗證方案核對人：第2頁 共2頁批準人：執(zhí)行日期：c)設(shè)備需清洗，特別是更換品種及停用時，要求場地有自來

41、水，并有排水裝置。d)空氣壓縮機與主機隔離安裝，便于進行消聲處理。e)主機安裝完畢，應用水平尺樣平。2.2運行確認根據(jù)使用說明，并在額定負載條件下進行制粒測試。a)電氣安全檢查。b)對程序功能（關(guān)蓋 攪拌 切割 卸料）的測試。 c)對制動連鎖安全功能的測試，要求功能有效、準確到位。2.3性能確認2.3.1檢查技術(shù)資料標準操作程序；清洗標準操作程序。2.3.2用實際生產(chǎn)物料進行性能確認方法 a)取實際生產(chǎn)物料，按工藝要求生產(chǎn)。b)通過混合2分鐘后，在容器內(nèi)采取不同深度，8個點的樣品檢查含量均勻度。顆粒度檢查。設(shè)備驗證報告年 月 日 表1設(shè)備名稱設(shè)備編號驗證方式前驗證驗證目的IQ、OQ、PQ確認驗

42、證結(jié)果驗證結(jié)論批準者驗證者設(shè)備驗證記錄驗證設(shè)備型號設(shè)備編號驗證方式驗證日期驗證人員安 裝 確 認表2序號項目方法及儀器接受標準結(jié)果備注1資料檢查平面布置圖使用說明書電氣原理圖氣動原理圖產(chǎn)品合格證材料質(zhì)保書2設(shè)備周圍環(huán)境足夠空間3焊接質(zhì)量檢查4電、氣、管路接口定好無泄漏運行確認（一）（電氣安全）表3序號項 目方法及儀器接受標準結(jié) 果備 注1絕緣電阻1m2耐壓試驗1000V中較大者3殘余電壓的防護5秒內(nèi)放電到60V或60V以下4保護接地電路連續(xù)性運行確認（二）（電氣安全）表4序號項目檢測結(jié)果備注1急停開關(guān)的動作可靠性2攪拌開關(guān)的動作可靠性3切碎開關(guān)的動作可靠性4卸料開關(guān)的動作可靠性運行確認(三)(

43、運行測試)表5 產(chǎn)品項目產(chǎn)品1產(chǎn)品2產(chǎn)品3投料量（kg）粘結(jié)劑濃度粘結(jié)劑用量（kg）制粒時間（min）顆粒度（范圍）結(jié)論性 能 確 認表6序號項目方法及儀器接受標準結(jié)果備注1資料檢查操作SOP清洗SOP2噪聲75dB3顆粒度20-80目視物料而定取樣檢驗記錄批號_ 日期_ 時間_投料量_混合時間_表6 序號取樣點12345678上中下平均值RSD% 標 準 操 作 程 序SOP，No. S1題目：濕法制粒機的操作、清洗及保養(yǎng)的程序共3頁，第1頁起草人：審核人：批準人：修訂日期：起草日期：審核日期：批準日期：實施日期：1. 目的：嚴格按本規(guī)范操作，強化設(shè)備使用與管理，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。2. 范圍

44、：GHL-250型濕法制粒機。3. 責任者：制造部工藝員、設(shè)備員、顆粒組操作人員對實施本規(guī)程負責。4. 程序：4.1 生產(chǎn)前的準備工作：4.1.1 首先要檢查空壓泵運轉(zhuǎn)是否正常，壓縮機油面是否在控制線內(nèi)。排空壓縮 空氣的管道內(nèi)的冷凝水。4.1.2 檢查水源是否流暢，要保持水的正常壓力。4.1.3 檢查GHL-250型濕法制粒機的出料門，是否關(guān)閉吻合，出料口門上的 限位開關(guān)是否到位。4.1.4 接通電源和氣源后要檢查出料口的出料活塞運行，關(guān)閉物料鍋蓋打開和閉 合是否正常，鍋蓋的限位開關(guān)是起到鎖位作用。4.2 生產(chǎn)操作：4.2.1 接通電源、氣源、水源。把氣源轉(zhuǎn)換閥旋轉(zhuǎn)到通氣的位置，檢查氣的壓力，

45、 應保持P氣0.5Mpa，并關(guān)閉水轉(zhuǎn)換閥，防止水溢出。水源只作機器清潔 時所用。4.2.2 關(guān)閉出料活塞，在門信號燈亮時，打開物料鍋蓋。將要加工的原料、輔 料和粘合劑倒入鍋內(nèi)，關(guān)閉物料的鍋蓋。按產(chǎn)品的SOP進行操作。4.2.3 按攪拌所需時間調(diào)整好時間繼電器。先開啟切碎刀的電機，后開攪拌漿的 電機。車速應先置慢檔，后置快檔。凡粘合劑的比例超過10%的漿，應在 加漿后慢車開啟15秒以后，方可開快車速，以防電機負載過重。凡粘合 劑的比例10%的漿或乙醇作濕潤劑的從加料口內(nèi)加入鍋內(nèi)，在物料比較 粘的情況下，應避免開快速。4.2.4 制粒完成后，將料車放在出料口下，打開出料活塞，起動攪拌漿，把濕顆 粒

46、排出。在做下一料顆粒時，出料活塞一定要保持活絡(luò)并與料口吻合。4.2.5 從準備、加料制粒的整個過程中，以及清潔料鍋，都應始終保持通氣的狀 態(tài)。4.3 機器清洗：4.3.1 接通電源、水源、氣源，并閉出料活塞。4.3.2 把三通球閥旋轉(zhuǎn)達到通水位置，觀察出水適量后，再轉(zhuǎn)換到通氣的位置。標 準 操 作 程 序SOP，No. S1題目：濕法制粒機的操作、清洗及保養(yǎng)的程序共3頁，第2頁起草人：審核人：批準人：修訂日期：起草日期：審核日期：批準日期：實施日期：4.3.3 關(guān)閉物料鍋蓋，開啟攪拌電機的切碎電機進行清洗。并清洗料鍋。4.3.4 清洗后，打開出料活塞，把水放掉。再打開出料口門，清洗出料口。4.

47、3.5 清除物料鍋內(nèi)的水，清洗、擦拭機器的外表殼，并做到無水痕跡。4.4 安全操作：4.4.1 由于平衡支撐上的限位開關(guān)的作用，當物料鍋蓋打開時，電氣線路應鎖住， 電動機不應起動。4.4.2 出料機構(gòu)上的行程開關(guān)與電器箱的控制線路聯(lián)接。當出料口門上的旋鈕松 開時，電動機應斷電。螺紋連接的設(shè)計能保證打開料口門，所需時間比電 動機斷電后的慣性運動時間長。而且出料口門打開時，電動機不應起動， 否則應請電工檢查限位開關(guān)。料口門打開后，不允許操作出料活塞，以防 活塞碰壞。4.4.3 該機裝有壓力繼電器，當氣源壓力低于0.5Mpa時，電源自動切斷，各項 操作不能進行，故氣源壓力不應低于0.5Mpa,以保證

48、設(shè)備正常運行。4.4.4 物料鍋蓋上的排氣孔和觀察孔配有防護條，這些防護條不應取掉。另外， 不應將已安裝在機器上的裝置隨意取掉。4.5 保養(yǎng)：4.5.1主攪拌密封 為保證密封效果，應每班檢查氣壓，當壓力低于0.5Mpa時，機器不能轉(zhuǎn) 動，對于密封圈應每換一次產(chǎn)品，清洗一次，在清洗物料鍋后，其余的步 驟如下：4.5.1.1 向左旋，拆下中心體。4.5.1.2 拆掉墊，用取漿器取下攪拌漿葉。4.5.1.3 松開并退下螺釘后，再退下密封組件。4.5.1.4 用壓縮空氣吹干凈密封腔，或用刷子和水清洗干凈密封腔。如在機器上 用清洗液清洗，清洗液可從排泄管排出。標 準 操 作 程 序SOP，No. S1題

49、目：濕法制粒機的操作、清洗及保養(yǎng)的程序共3頁，第3頁起草人：審核人：批準人：修訂日期：起草日期：審核日期：批準日期：實施日期：4.5.1.5 當密封干燥時，在軸密封環(huán)上的凸緣處涂上與產(chǎn)品相符的潤滑劑。4.5.1.6 按上述相反順序依次組裝，如需更換密封，也應按上述步驟進行。4.5.2 出料口門：為了保證出料口門的活塞運行正常，應檢查氣壓，不低于 0.5Mpa，否則活塞無法動作。4.5.2.1 活塞每班結(jié)束應清潔滑桿，并加上食用潤滑油。4.5.2.2 檢查活塞門上密封圈是否損壞，并及時進行更換，以防生產(chǎn)中藥物外泄。4.5.2.3 出料口的活塞外面是包一層不銹鋼皮，在安裝出料口門時不能用很大 勁，

50、否則易損壞。安裝時應用力在前面圓錐體上。4.5.2.4 在安裝出料口門時，活塞應退到最低點，才能安裝，否則易損壞活塞。4.5.2.5 出料口安裝后，要鈕緊緊固螺桿，并應達到接通電源之目的，否則電機 無法啟動。4.5.3 出料鍋蓋：物料鍋蓋不僅是起防止物料飛揚之作用，而且起到聯(lián)鎖保護 的作用。使用時應注意：4.5.3.1 每班結(jié)束者要檢查物料鍋蓋是否活絡(luò)。4.5.3.2 對物料鍋蓋的二根支撐軸，不僅每班結(jié)束要做清潔，并且要涂潤滑劑， 以防銹蝕和保持活絡(luò)。4.5.3.3 要檢查支撐軸的油封是否完好，否則物料和水易進入機內(nèi)，以免影響控 制線路的正常導通。更多資料下載、技術(shù)交流探討歡迎加五百人qq交流群69422509GHL-150型高速濕法混合制粒機驗證報告起 草 人： 年 月 日 審閱會簽： 批 準 人： 年 月 日目 錄 TOC o 1-3 1. 驗證目的32. 驗證人員33. 驗證方案實施日期34. 驗證內(nèi)容34.1 安裝確認34.2 運行確認44.3 性能確認55. 驗證總結(jié)論76. 驗證報告的批準77. 再驗證周期78. 附件7驗證目的 1.1確定設(shè)備的技術(shù)指標、