[臨床醫(yī)學(xué)]自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝病 枝江市百里洲鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院張家森概述 自身免疫性肝?。ˋutoimmune Liver Diseases）是一組病因和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚但多認(rèn)為和自身免疫有關(guān)的肝臟疾病。 臨床常見(jiàn)的主要有：（1）自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）；（2）原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）；（3）原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）。這3種疾病在病理組織學(xué)變化、臨床表現(xiàn)、血液生化及自身抗體方面均有各自的特點(diǎn)，前者主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞炎癥壞死，后二者主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁瘀積

2、。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎概述 自身免疫性肝炎最早于1950年提出，由于本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在某些相似的臨床表現(xiàn)和自身抗體，最初被稱(chēng)為“狼瘡樣肝炎”。以后發(fā)現(xiàn)本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人在臨床表現(xiàn)和自身抗體上有明顯差別。 最近，國(guó)際會(huì)議將“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎”統(tǒng)稱(chēng)為“自身免疫性肝炎”，并取消了病程6個(gè)月以上的限制，確定本病為非病毒感染性的自身免疫性疾病。 本病為遺傳傾向疾病，具備易患基因的人群可在環(huán)境、藥物、感染等因素激發(fā)下起病。病人由于免疫調(diào)控功能缺陷，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)自身肝細(xì)胞抗原產(chǎn)生反應(yīng)，表現(xiàn)為以細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和肝細(xì)胞表面特異性抗原與自身抗體結(jié)合而產(chǎn)生的免疫

3、反應(yīng)，并以后者為主。 自身免疫性肝炎認(rèn)識(shí)的進(jìn)展 追溯歷史，這類(lèi)肝病早在1930年就被注意，曾先后被稱(chēng)為慢性 活動(dòng) 性肝炎、慢性活動(dòng)性肝病、狼瘡樣肝炎。 1950年瑞典醫(yī)師Waldenstrom首先描述了一組年輕婦女的慢性肝 炎，表現(xiàn)為黃疸、高球蛋白血癥和閉經(jīng)，最終發(fā)展為肝硬化。由于出 現(xiàn)自身抗體曾被稱(chēng)為“狼瘡性肝炎”。 1965年Mackay等人將之稱(chēng)為“自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎”。 20世紀(jì)6070年代的幾項(xiàng)研究證實(shí)了糖皮質(zhì)激素和/或硫唑嘌呤免疫抑制治療的作用。 1972年發(fā)表了自身免疫性肝炎與HLA等位基因的聯(lián)系。隨后自身免疫性肝炎的多個(gè)自身抗體被明確。 1992年國(guó)際自身免疫性肝炎小組（

4、IAIHG）將該綜合征正式命名為“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis, AIH），并建立了AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自身免疫性肝炎認(rèn)識(shí)的病因 AIH的發(fā)病原因尚未完全闡明，可能是誘發(fā)因素、自身抗原、遺傳易感性和免疫調(diào)節(jié)等復(fù)雜相互作用的結(jié)果?，F(xiàn)有的間接證據(jù)提示：AIH具有潛在的遺傳易感背景，北歐和北美白種人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRBl0301和HLA-DRBl0401；AIH可能與多種控制自身反應(yīng)的免疫調(diào)控缺陷有關(guān)；在易感個(gè)體中AIH的發(fā)生可能需要一個(gè)誘發(fā)因素，如嗜肝病毒感染，或?qū)λ幬锖推渌味拘晕镔|(zhì)的特異性反應(yīng)等；組織損傷的最終效應(yīng)機(jī)制可能涉及自身抗體與

5、表達(dá)于肝細(xì)胞表面的肝特異性抗原的反應(yīng)（ADCC），而T細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用顯得較為次要。 自身免疫性肝炎的特征 自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體、高-球蛋白血癥、肝組織學(xué)特征性改變（界面性肝炎、匯管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和玫瑰花結(jié)樣變）以及對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)。 近年來(lái)由于相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)的累積、實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的發(fā)展以及肝活檢的普及，使得我國(guó)AIH檢出率逐年增高。自身免疫性肝炎的臨床癥狀 本病臨床特征為女性多見(jiàn)，呈慢性活動(dòng)性肝炎表現(xiàn)。檢查可見(jiàn)高球蛋白血癥和肝臟相關(guān)自身抗體出現(xiàn)，病理切片改變則表現(xiàn)為肝細(xì)胞呈片狀壞死和橋狀壞死

6、，多有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。本病的診斷需排除其他類(lèi)似表現(xiàn)的肝病，尤應(yīng)排除病毒感染性肝炎。 自身免疫性肝炎多呈緩慢發(fā)病，約占70，少數(shù)可呈急性發(fā)病，約占30。病人開(kāi)始會(huì)有關(guān)節(jié)酸痛、低熱、乏力、皮疹和閉經(jīng)等，易被誤診為關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病等；一段時(shí)間后才逐漸出現(xiàn)乏力、惡心、食欲不振、腹脹、肝脾區(qū)疼痛、出血傾向和體重減輕等肝炎癥狀，。如不及時(shí)治療，病情發(fā)展至肝硬化后，可出現(xiàn)腹水、肝性腦病、食管靜脈曲張出血，而且該病比病毒性肝炎進(jìn)展到肝硬化的時(shí)間要短。自身免疫性肝炎病人還常伴有肝外系統(tǒng)免疫性疾病，最常見(jiàn)為甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。 實(shí)驗(yàn)室檢查以球蛋白升高最為顯著，以IgG為主，一般為正常值的2

7、倍以上。肝功能檢測(cè)血清膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶均可升高，血清白蛋白、膽固醇酯降低，反映了自身免疫性肝炎以肝細(xì)胞損害為主的特征。 自身免疫性肝炎的分型 自身免疫性肝炎系一種原因尚未明了、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一的肝臟炎癥性疾病，女性患者較為多見(jiàn)（尤其是1440歲的女性），針對(duì)肝臟的細(xì)胞免疫反應(yīng)可能是其發(fā)病原因。在患者血液中能發(fā)現(xiàn)各種自身抗體和高丙種球蛋白血癥。根據(jù)出現(xiàn)的抗體將其分為三型：型ANA陽(yáng)性（也稱(chēng)為狼瘡樣肝炎），型LKM陽(yáng)性，型SLA陽(yáng)性。 特 征 I 型 II 型 III 型自身抗體 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA/LP相關(guān)自身抗體 pANCA、抗ASGPR 抗LC1，

8、抗ASGPR ANA、SMA、 抗ASGPR發(fā)病年齡 任何年齡 214歲 任何年齡共存免疫性疾病 自身免疫性甲狀腺炎 白斑、I型糖尿病 與I型一致 潰瘍性結(jié)腸炎、滑膜炎 自身免疫甲狀腺炎 遺傳因素 DB1*0301,*0401, HLA-B14,HLA-DR3 不確定自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)see P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治療 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 注：抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體抗體; 抗LC1：抗肝細(xì)胞I型胞液抗原抗體 ; 抗SLA/LP：抗可溶性肝/胰抗原抗體; APS1：I型自身免疫

9、多腺性綜合征；pANCA: 抗中性粒細(xì)胞胞漿成分抗體; tRNP(Ser)see: 轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核蛋白復(fù)合體 自身免疫性肝炎的分類(lèi) 急性發(fā)作型和經(jīng)典型AIH的臨床特征年齡49.615.050.5 15. 7n.s.性別（女/男）9/028/2n.s.ALT（IU/L）1034 583223 2360.05I型AIH 60例發(fā)病時(shí)間（歲） 1025歲及4570歲相關(guān)疾病 10%免疫球蛋白 IgG 3716自身抗體 SMA（%） 100 ANA（% ） 33 AMA（%） 23年后進(jìn)展為肝硬化(%) 43 Johnson et al, Sem Liver Dis, 1991, 11:89 I型AIH的

10、臨床及免疫學(xué)特征AIH、PBC及PSC抗體的檢測(cè) 自身抗體的檢查 AILD患者的血清中常會(huì)出現(xiàn)一些特征性的自身抗體，對(duì)于與其他各種肝炎鑒別診斷是極為重要的。其中ANA、SMA、LKM最為常用。 抗核抗體（ANA） AIH患者為陽(yáng)性，成人患者滴度一般1：80，而小兒患者的滴度只要1：20即可認(rèn)作陽(yáng)性。 抗肝腎微粒體（LKM）抗體 抗LKM-1抗體與型AIH有關(guān)。 抗平滑肌抗體（SMA） 若滴度1：40即可判斷為陽(yáng)性。 抗線粒體抗體（AMA） 抗可溶性肝抗原抗體（SLA） 是型AIH的標(biāo)志性抗體，也是HIA唯一特異的自身抗體。 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA） 此抗體在AILD中有一定的陽(yáng)性率，但

11、特異性不高，AIH為36%83%，PBC為26%39%，PSC為44%67%。 抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR） ASGPR為AIH特異性抗體 。主要累及女性 (所有AIH 病例的75%)慢性反復(fù)性疾病，伴關(guān)節(jié)痛自身抗體：ANA 、 SMA 、抗LKM1等高丙種球蛋白血癥HLA B8、DR3或DR4抗原陽(yáng)性肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)排除其他肝病強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療有效AIH的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)排除遺傳性疾病 1-抗胰蛋白酶、血漿銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白 及血清鐵排除病毒性肝炎 病毒性肝炎AE、CMV及EBV等感染排除酒精性肝病 酒精攝入25g/d 排除藥物性肝病 無(wú)肝臟毒性藥物應(yīng)用肝

12、臟損害表現(xiàn) ALT升高免疫紊亂表現(xiàn) 球蛋白或IgG升高大于正常倍自身抗體 ANA、SMA或抗LKM1：成人 1:80，兒童 1:20 組織學(xué)改變 AMA陰性表現(xiàn)為界面性肝炎，中重度。無(wú)膽 道損害，無(wú)結(jié)節(jié)等 AIH診斷的必要條件病毒性肝炎與AIH 約2040的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多種自身抗體持續(xù)陽(yáng)性，但滴度通常較低（120或140）。 AIH患者有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)抗-HCV陽(yáng)性，但檢測(cè)不到HCV RNA。肝病患者的血清學(xué)自身免疫標(biāo)志物檢測(cè) 陽(yáng)性率（病例比例） 肝 病 ANA SMA AMA慢性丙型肝炎 15%（62/413） 34%（126/366) 0.7%（2/269)慢性乙型肝炎 1

13、4%（7/48） 9%（4/47) 0%（0/270)急性乙型肝炎 0%（0/10） 74%（63/85) 0%（0/406)AIH 69%（154/223） 80%（174/217) 14%（41/298)隱源性肝硬化 36%（12/33） 33%（10/33) 18%（12/65) 酒精性肝病 5%（1/19） 13%（2/15) 0%（0/16)肝豆?fàn)詈俗冃?25%（5/20） 25%（5/20) ND非肝病對(duì)照 6%（12/200） 3%（7/228) 3%（26/850)Clifford et al. Hepatology 1995，21:617Gregorio et al. Cli

14、n Exp Immunol 1998，112:472因 素 積分 因 素 積分性別（女性） +2 酒精攝入 3 -2 酒精攝入 60g/d - 2ALP/AST 1.5 +2 共存自身免疫性疾病 +2 球蛋白或 IgG 2 +3 其他肝臟相關(guān)自身抗體 +2 1.52 +2 界面性肝炎 +3 11.4 +1 漿細(xì)胞浸潤(rùn) +1ANA、SMA或抗LKM1 玫瑰花型肝細(xì)胞 +1 1:80 +3 非特征性表現(xiàn) -5 1:80 +2 膽道病變 -3 1:40 +1 其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)） -3 15分，確診：1015分，疑診； AIH診斷的積分系統(tǒng) 簡(jiǎn)化的AIH診斷積分系統(tǒng)變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA

15、1：401分ANA或SMA或LKM-1或SLA1：801：40陽(yáng)性2分*多項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)時(shí)最多2分；IgG正常值上限1.10 倍正常上限1分2分肝組織學(xué)符合AIH典型AIH表現(xiàn)1分2分界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰樣花結(jié)被認(rèn)為是特征性AIH組織學(xué)改變，3項(xiàng)同時(shí)存在時(shí)為典型AIH表現(xiàn)排除病毒性肝炎是2分6分：AIH可能 7分：確診AIHAIH的治療 治療目標(biāo)：AIH治療的初級(jí)目標(biāo)是癥狀的完全緩解，生化的完全改善和肝臟組織學(xué)的完全改善；最終目標(biāo)是在沒(méi)有藥物治療情況下，維持持續(xù)病情緩解。 治療方案：潑尼松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤仍是AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療，兩者同樣有效，選擇哪一個(gè)方案，主要是激

16、素副作用的權(quán)衡?？紤]到治療的長(zhǎng)期性，甚至部分患者是終身治療，加用硫唑嘌呤而減少激素的劑量可能是明智的。絕對(duì)適應(yīng)證 相對(duì)適應(yīng)證 不需要治療血清AST大于正常10倍 癥狀（乏力、黃疸） 無(wú)癥狀血清AST 5倍 血清AST和/或 球蛋白 輕度界面或匯管區(qū)炎癥 球蛋白升高正常2倍 低于絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn) 失代償非活動(dòng)性肝硬化橋接壞死或多小葉壞死 界面肝炎 糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證 聯(lián)合治療 單一強(qiáng)的松治療強(qiáng)的松 30mg 1周 60mg 1周 20mg 1周 40mg 1周 15mg 2周 30mg 2周 10mg 維持 20mg 維持 硫唑嘌呤 50mg 維持 治療藥物選擇缺少應(yīng)答的情況下二線用藥或者替換用藥:

17、環(huán)孢霉素A（ciclosporin A）; 他克莫司（tacrolimus）; 霉酚酸（mycophenolate mofetil）單獨(dú)治療急性表現(xiàn)和嚴(yán)重組織學(xué)活動(dòng)（AIH） 無(wú)癥狀的慢性AIH和中度組織學(xué)活動(dòng)皮質(zhì)激素，每日1mg/kg 皮質(zhì)激素，每日2030mg（最大量：每日60mg） （周） 12周 逐漸減量（每周510mg) 逐漸減量（每周510mg)每日10 15mg 每日5 10mg 撤出皮質(zhì)激素后加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療急性表現(xiàn)和嚴(yán)重組織學(xué)活動(dòng)（AIH） 無(wú)癥狀慢性AIH和中度組織學(xué)活動(dòng)皮質(zhì)激素，每日3060mg（12周） 皮質(zhì)激素，每日15mg（周）硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑

18、嘌呤，每日50mg 皮質(zhì)激素逐漸減量（每周10mg） 皮質(zhì)激素逐漸減量（每周5mg） 硫唑嘌呤持續(xù)用藥 硫唑嘌呤持續(xù)用藥皮質(zhì)激素，每日10mg 皮質(zhì)激素，每日5mg硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑嘌呤，每日50mg 按生化反應(yīng)和耐藥程度調(diào)整硫唑嘌呤用量圖 自身免疫性肝炎的單獨(dú)/聯(lián)合治療失代償性肝硬化或者暴發(fā)性肝炎：肝移植單獨(dú)治療皮質(zhì)激素，每日2.510mg 或 者硫唑嘌呤，每日50100mg聯(lián)合治療硫唑嘌呤，每日5075mg +皮質(zhì)激素，每日 24年后 肝 活 檢 炎癥活動(dòng)消失 炎癥活動(dòng)或肝硬化間斷治療，定期檢查 長(zhǎng)期治療 復(fù)發(fā) 無(wú)復(fù)發(fā)撤出后重新治療 檢 查長(zhǎng)期治療圖 自身免疫性肝炎的維持治

19、療方案 治療結(jié)束的效果評(píng)價(jià)及對(duì)策效果評(píng)價(jià) 標(biāo) 準(zhǔn) 對(duì) 策疾病緩解 癥狀消失 強(qiáng)的松逐漸減量（6周) 血清膽紅素及球蛋白正常 停用硫唑嘌呤 血清轉(zhuǎn)氨酶正?；?倍以內(nèi) 定期監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā) 肝臟組織學(xué)正?；騼H輕度炎癥 無(wú)界面性肝炎表現(xiàn)治療失敗 臨床表現(xiàn)、肝臟生化檢查及 強(qiáng)的松60mg/d或 組織學(xué)惡化 強(qiáng)的松30mg/d,硫唑嘌呤150mg/d, 肝臟酶學(xué)檢查增加67% 療程至少一個(gè)月 出現(xiàn)黃疸、腹水和肝性腦病 每月逐漸減量至標(biāo)準(zhǔn)維持量部分應(yīng)答 部分臨床和生化檢查改善 藥物減量至標(biāo)準(zhǔn)維持量以防止病情 惡化藥物毒性 全身骨質(zhì)疏松，肥胖，嚴(yán)重血 根據(jù)副作用的嚴(yán)重度減量或停藥 細(xì)胞減少癥，不穩(wěn)定糖尿病， 以可耐

20、受的劑量維持治療1 情緒不穩(wěn)定，不穩(wěn)定高血壓AIH治療終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)是解決了所有反映疾病活動(dòng)性的臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)表現(xiàn)。AST、球蛋白、IgG復(fù)常，結(jié)合組織學(xué)改善將停藥后復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度降低了310倍。然而實(shí)驗(yàn)室檢查和組織學(xué)的恢復(fù)不能確保不會(huì)復(fù)發(fā)。有60的患者在反映炎癥的指標(biāo)恢復(fù)正常情況下停藥仍有復(fù)發(fā)。如有可能，應(yīng)治療至球蛋白、IgG復(fù)常。延長(zhǎng)鞏固治療的時(shí)間也是減少AIH復(fù)發(fā)的重要因素。AIH治療前注意鑒別病毒性肝炎與AIH在開(kāi)始治療AIH前，將慢性病毒性肝炎與AIH鑒別開(kāi)非常重要，因?yàn)楦蓴_素抗病毒治療可導(dǎo)致AIH惡化，而糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)病毒復(fù)制。關(guān)于伴有自身抗體的慢性病毒性肝炎的診斷和

21、治療存在大量爭(zhēng)論。尤其在南歐，HCV感染患者較高比例的抗-LKM陽(yáng)性。目前較一致的觀點(diǎn)是抗-LKM1陽(yáng)性的HCV感染患者，干擾素治療是安全的。未經(jīng)治療的AIH預(yù)后很差，5年和10年的生存率分別為50和10。超過(guò)30的成人患者在診斷AIH時(shí)存在肝硬化, 這顯著增加了死亡和肝移植的風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制治療顯著改善了AIH患者的預(yù)后, 10年總的生存率在8093。免疫抑制治療期間僅有一小部分患者進(jìn)展到肝硬化，超過(guò)75的患者肝臟纖維化評(píng)分穩(wěn)定或改善。診斷時(shí)伴或不伴肝硬化的患者治療緩解和治療失敗的幾率兩者相似。約50的兒童患者在診斷時(shí)存在肝硬化。長(zhǎng)期隨訪提示僅少部分患者可完全停止治療，約70的兒童患者接受長(zhǎng)期

22、治療直至成年，約15的患者在18歲以前發(fā)展為慢性肝衰竭而需要肝移植。 AIH的預(yù)后肝移植是治療無(wú)效或終末期AIH患者的唯一選擇。在19982004年期間歐洲肝移植患者31169例，其中AIH患者占4。需肝移植的患者大多是在治療6個(gè)月沒(méi)有獲得應(yīng)答或持續(xù)治療3年沒(méi)有緩解的患者。肝移植的長(zhǎng)期預(yù)后很好，肝移植后5年患者和移植物的存活率為8090，10年存活率為75。肝移植后AIH的復(fù)發(fā)率為1035，隨訪5年AIH的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)68。 治療無(wú)效或終末期AIH的處理原發(fā)性膽汁性肝硬化 原發(fā)性膽汁性肝硬化概述 系因肝內(nèi)膽汁流動(dòng)受阻引起肝細(xì)胞損害所致。肝內(nèi)膽管由未知原因引起炎癥。此病以中年婦女最常見(jiàn)，皮膚發(fā)

23、癢是最初癥狀，以后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)肝內(nèi)的膽管炎，最終導(dǎo)致肝硬化。該病的發(fā)病率約為十萬(wàn)分之八。 該病免疫抑制劑治療基本無(wú)效 ,預(yù)后及病程因人而異，進(jìn)展緩慢者生存較久，不作治療者會(huì)因肝硬化而致死亡。 PBC起病多隱襲，多累及中老年女性，尤以中年婦女為多見(jiàn)，男女之比為1：9。早期一般狀況良好，病程進(jìn)展緩慢，逐漸惡化。皮膚瘙癢、血清堿性磷酸酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高、AMA陽(yáng)性是本病的重要特征。原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn) 原發(fā)性膽汁性肝硬化起病多隱襲，女性尤以中年婦女為多見(jiàn)。 （1）皮膚瘙癢：就診時(shí)有50的患者有瘙癢，開(kāi)始可為間斷性以后變?yōu)槌掷m(xù)性，多因血中膽鹽濃度增高，刺激皮膚末稍神經(jīng)所致。其搔癢程度與

24、疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，常以手掌、足底及某些壓迫部位如腰帶部位等最為明顯，日輕夜重，影響睡眠，病久則見(jiàn)有皮膚粗糙、色素沉著、脫屑與增厚。在終末期患者瘙癢可以消失。 （2）慢性梗阻性黃疸：約1015的患者早期可出現(xiàn)黃疸，但大多數(shù)都發(fā)生在搔癢后0.52年，少數(shù)病例亦可不出現(xiàn)，但有黃疸而無(wú)搔癢者罕見(jiàn)。黃疸初期可在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，以后可持續(xù)性加深呈黃綠色，提示病情進(jìn)展加速，當(dāng)血清總膽紅素超過(guò)171mol/L以上時(shí)，生存期一般不超過(guò)2年。 （3）皮膚黃色瘤（黃疣）：在膽道梗阻、長(zhǎng)期血清脂質(zhì)和膽固醇增高的情況下，因脂質(zhì)堆積和組織吞噬大量膽固醇，有些患者可形成皮膚黃色瘤。扁平狀黃色瘤多見(jiàn)于掌、頸、軀干、乳房下；

25、結(jié)節(jié)狀黃色瘤多見(jiàn)于四肢伸側(cè)，特別是腕、肘、膝、踝、指關(guān)節(jié)與跟腱等處。晚期患者的肝功能衰竭時(shí)，膽固醇合成受到障礙，血清脂質(zhì)與膽固醇下降，黃色瘤可逐漸消失。原發(fā)性膽汁性肝硬化 （4）肝脾腫大：患者的肝腫大隨著病程的進(jìn)展日益顯著，多在肋下410cm，甚至可平臍，質(zhì)堅(jiān)，常無(wú)觸痛，表面光滑或呈細(xì)顆粒狀，晚期呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀。約3/4的病例有脾腫大，且硬變期較膽管炎期更為多見(jiàn)?；颊叩钠⒛[大并不表明其門(mén)靜脈高壓已達(dá)到有臨床意義的程度，可在食道靜脈曲張或出血前數(shù)年出現(xiàn)。 （5）門(mén)靜脈高壓癥：食道靜脈曲張出血是本病常見(jiàn)的晚期并發(fā)癥。此外，還可見(jiàn)到肝硬變所致的其它表現(xiàn)，如蜘蛛痣、腹水、全身性水腫、肝昏迷等。 （6）

26、合并癥：有脂溶性維生素（A、D、E、K）缺乏或伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等。原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷 PBC診斷：（1）對(duì)于血清ALP升高且無(wú)其他解釋?zhuān)˙超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，應(yīng)測(cè)定AMA；（2）如果膽汁瘀積的生化改變中ALP、-GT升高，且無(wú)其他解釋?zhuān)瑫r(shí)AMA 1：40，則診斷PBC有把握；（3）如果血清AMA1：40，但血清AKP正常，則應(yīng)每年復(fù)查；（4）對(duì)血清AKP升高無(wú)其他解釋?zhuān)˙超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，如果血清AMA陰性，則應(yīng)做ANA、SMA及免疫球蛋白檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活檢。 AMA陽(yáng)性是本病重要的免疫學(xué)診斷指標(biāo)。線粒體上有許多種抗原成分

27、，PBC患者的AMA主要識(shí)別線粒體的M2抗原組分，因此將PBC特異性的AMA稱(chēng)為AMA-M2亞型。文獻(xiàn)報(bào)道，血清AMA陽(yáng)性診斷PBC的敏感性和特異性均80%90。原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療 目前研究得多的是熊去氧膽酸，幾項(xiàng)大的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)均顯示本藥可改善血液生化指標(biāo)，對(duì)肝組織學(xué)和生存亦可能有所改善，其毒性小而耐受性良好，可長(zhǎng)期應(yīng)用。其劑量為1013mg/ d，分次日服。對(duì)于嚴(yán)重瘙癢者可試用以下口服藥物：膽酪胺每日1015g；利福平150mg，每日2或3次。對(duì)于有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松者可試用補(bǔ)充維生素D、鈣劑或試用降鈣素、二醋酸鹽等制劑，對(duì)于血清膽紅素100mol/L或出現(xiàn)腹水者，有條件可考慮原位肝移植，其術(shù)后1年、5年生存率分別為8090和6070。原發(fā)性硬化性膽管炎 原發(fā)性硬化性膽管炎的病因 PSC是一種病因不明的，以肝內(nèi)和或肝外膽管炎癥、纖維化為特征的慢性膽汁瘀積性肝病，最終