“支氣管肺發(fā)育不良”新概念和治療

1、“支氣管肺發(fā)育不良”新概念和治療背景BPD（CLD）是引起早產(chǎn)兒死亡和后遺癥的主要因素，其在極低出生體重兒的發(fā)病率為23%-26%（北美）支氣管肺發(fā)育不良定義臨床定義（Bancalari, J Pediatr 1979)在新生兒期有急性呼吸衰竭的病史，人工通氣大于3天。胸片有異常。有呼吸系統(tǒng)癥狀或氧依賴大于28天。支氣管肺發(fā)育不良定義臨床定義(Shennan, Pediatrics 1988) 早產(chǎn)兒有肺透明膜病及輔助通氣的病史胸片有異常在矯正胎齡36周仍有氧依賴的支氣管肺發(fā)育不良定義美國國家兒童健康研究所（1994）在矯正胎齡36周仍有氧依賴有呼吸系統(tǒng)癥狀胸片有異常肺發(fā)育胚胎期：形成近端氣道

2、（4-6周）腺體期：形成遠(yuǎn)端氣道（7-16周）微管期：形成葡萄狀腺體（17-27周）囊泡期：氣體交換位點的增加（28-35周）肺泡期：表面積的增加（36周-生后3年）囊泡期肺泡期歷史發(fā)展1967：由Northway提出來，支氣管肺發(fā)育不良是一種由機(jī)械通氣（氣壓傷）和氧療所導(dǎo)致的早產(chǎn)兒肺損傷，主要特點是氣道損傷，纖維化，肺氣腫和炎癥反應(yīng)。1978：美國心肺、血液研究所定義了這種疾病并開始了初步的研究 。 1985：由Brodovich 和 Mellins系統(tǒng)總結(jié)了BPD的病理生理。85-98：動物研究顯示了氧和機(jī)械通氣可對早產(chǎn)肺產(chǎn)生急性損傷，干擾了肺泡和血管的發(fā)育。尸檢表明越小的早產(chǎn)越易發(fā)展為B

3、PD。機(jī)械通氣策略，產(chǎn)前激素，表面活性物質(zhì)等治療已經(jīng)使較大早產(chǎn)兒的肺損傷減少到最低，體重大于1200g或孕周超過30周的早產(chǎn)兒很少發(fā)生。1998:Hussain以病理為基礎(chǔ)描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的氣道受損，很少發(fā)生纖維化，炎癥明顯，肺泡數(shù)目減少體積增大為特點 .Northway BPD病理分級第一階段：(1-3天)肺泡和間質(zhì)水腫伴有透明膜，肺不張，支氣管黏膜壞死。胸片：透明膜改變。第二階段：(4-10天)廣泛的肺不張，部分有氣腫，廣泛的支氣管黏膜壞死和修復(fù)，細(xì)胞碎片充滿了氣道。胸片：肺野不透亮，出現(xiàn)間質(zhì)氣腫。第三階段：(11-30天)廣泛的支氣管和細(xì)支氣管上皮化生，發(fā)育不

4、良。大面積的間質(zhì)氣腫，基底膜增厚。胸片：出現(xiàn)囊泡，部分肺不張，部分肺氣腫。第四階段：(30天)大面積的纖維化伴有破壞的肺泡和氣道，支氣管平滑肌肥厚，支氣管黏膜化生，肺動脈和肺毛細(xì)血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面積的纖維化和氣腫支氣管肺發(fā)育不良分級放射學(xué)分級：1期：彌漫性肺野模糊，伴有密度增高的片影，肺容量正常。2期：不規(guī)則的條鎖狀片影，囊泡狀的透光度增強(qiáng)，早期的肺泡過度充氣，肺容量增加。3期：大部分肺野過度充氣，主要在下肺野，大面積的高亮區(qū)域期間有條鎖狀厚的高密度的片影。新，舊BPD的比較OLD BPD大些的早產(chǎn)嬰可能產(chǎn)前未給予激素，產(chǎn)后未給予表面活性物質(zhì)，導(dǎo)致嚴(yán)重的RDS機(jī)械通氣條件較高

5、生后1周內(nèi)對氧的需求較高，之后下降很少合并PDA，敗血癥，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延長的機(jī)械通氣或氧療NEW BPDELBW 嬰兒產(chǎn)前給予激素，產(chǎn)后給予表面活性物質(zhì)一般的機(jī)械通氣Honey moon 對氧的需求較低（6-8天后上升）。在出生時沒有或僅有很輕的肺部病變，生后數(shù)周逐漸增加了氧依賴和通氣的需求。母親可有慢性羊膜炎 常合并PDA，敗血癥，肺炎輕度-中度呼吸衰竭呼吸肌驅(qū)動力弱需要延長的機(jī)械通氣或氧療病理改變OLD BPD肺氣腫，肺不張氣道上皮細(xì)胞變性間質(zhì)纖維化平滑肌增生NEW BPD-影響了肺泡化小氣道病變肺水腫肺泡數(shù)量減少體積增大,在囊泡期繼發(fā)分膈停止，影響了肺泡和血管的發(fā)育肺血管發(fā)

6、育異常很少有纖維化和肺氣腫BPD的病因 早產(chǎn)兒-呼吸衰竭容量損傷 氧中毒 炎癥反應(yīng) 水腫機(jī)械通氣 高吸入氧濃度 感染 PDA (急性肺損傷，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子激活，血管損傷) BPD病因OLD BPD氣壓傷-肺氣腫氣道損傷-阻塞氧中毒-肺水腫氣管內(nèi)插管（黏膜的屏障功能受損)NEW BPD肺發(fā)育未成熟感染：產(chǎn)前或圍產(chǎn)期定殖感染，醫(yī)院內(nèi)感染炎癥反應(yīng)：IL-6，IL-8，IL-1 ，TNF-，慢性羊膜炎缺乏對炎癥介質(zhì)的防御機(jī)制（免疫系統(tǒng)未成熟) 氧中毒/未成熟的抗氧化系統(tǒng)肺液過多（出入量不平衡，動脈導(dǎo)管未閉)機(jī)械通氣（容量損傷)氣管內(nèi)插管（黏膜的屏障功能受損)BPD與PDA、敗血癥的關(guān)系No PDA

7、，No SepsisPDASepsis PDA+SepsisNo PDA PDA1-7days PDA more than 7days影響肺泡化的因素肺泡化受阻-肺泡數(shù)目降低，體積增大氧中毒低氧血癥炎癥反應(yīng)：IL-6，IL-8， IL-8，IL-1 ，TNF- TGF- 營養(yǎng)不良（蛋白質(zhì)，如谷胱甘肽可修復(fù)肺損傷，肌糖，多不飽和脂肪酸，維生素A缺乏）T4(thyroxine)及類維生素A(retinoic acid)可促進(jìn)肺成熟肺損傷的機(jī)制傳統(tǒng)觀點：機(jī)械通氣（壓力傷），氧療引起了肺損傷，造成了BPD肺損傷的機(jī)制新的觀點（1）氧本身可在囊泡期中斷肺泡的分膈（2）首次機(jī)械通氣：即出生后即刻使用機(jī)械通

8、氣。此刻肺內(nèi)充滿了肺液，功能殘氣量尚未建立，肺內(nèi)氣體量小，表面活性物質(zhì)不足，這些因素易引起肺泡過度擴(kuò)張。即使給予表面活性物質(zhì)后給予低潮氣量通氣也能導(dǎo)致粒細(xì)胞聚集，促炎癥因子表達(dá)致肺損傷。故提倡在產(chǎn)房以NCPAP替代CMV。（3）隨后的機(jī)械通氣：容量傷早產(chǎn)兒肺含有的成熟巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞很少。第一次機(jī)械通氣后肺內(nèi)很快出現(xiàn)粒細(xì)胞。肺泡灌洗液中的粒細(xì)胞與肺水腫相關(guān)，激活的白細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶造成了肺損傷肺損傷的機(jī)制（4）炎癥反應(yīng)是引起B(yǎng)PD的中心，許多早產(chǎn)（30周）母親有過慢性，輕度羊膜炎。羊膜炎導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)，促炎癥因子和趨化因子參與了該反應(yīng)，如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1，IL-2， IL-1 ,IL-8，

9、TGF- ，BLP，這些炎癥因子能促宮頸成熟，羊膜早破最終導(dǎo)致了早產(chǎn)，并引起了BPD和不良的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。胎兒期的促炎癥反應(yīng)使肺對隨后的損傷更敏感。臨床常見的無RDS的病人后來發(fā)展為BPD，提示炎癥是主要因素。（5）表面活性物質(zhì)：給予表面活性物質(zhì)降低了BPD的發(fā)生，但目前臨床所用的僅含有SP-B，SP-C，無防御蛋白SP-A，SP-D。新的表面活性物質(zhì)將含有全面的蛋白炎癥對早產(chǎn)兒生后肺成熟和損傷的影響導(dǎo)致早產(chǎn)的感染/炎癥反應(yīng)對早產(chǎn)兒的肺具有雙重作用促肺成熟 促肺損傷感染/炎癥與肺損傷胎肺是炎癥介質(zhì)的靶器官；成人肺對機(jī)械通氣的炎癥反應(yīng)會因提前的促炎反應(yīng)而放大；臍血及新生兒早期血清中IL-1,IL

10、-6,IL-8,TNF-升高與發(fā)展為BPD密切相關(guān)；解脲脲原體是最常見引起羊膜炎的病原體，胎兒定殖該菌發(fā)展為BPD的為43%,而對照組為19%；轉(zhuǎn)基因鼠模型提示炎癥反應(yīng)干擾肺泡化；早產(chǎn)兒由于幾乎無巨噬細(xì)胞和低水平的宿主防御物質(zhì)如SP-A，SP-D，溶解酵素而區(qū)別與成人的肺損傷即使給予表面活性物質(zhì)治療，早期的首次機(jī)械通氣也會引起激活的粒細(xì)胞聚集，使已存在炎癥反應(yīng)的早產(chǎn)肺由于機(jī)械通氣或氧療加速肺損傷的進(jìn)展感染/炎癥與肺成熟母親有羊膜炎的嬰兒RDS的發(fā)生率明顯下降而BPD的發(fā)生率明顯升高；羊膜腔內(nèi)給予IL-1誘導(dǎo)表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達(dá)；增加表面活性磷脂；改善

11、P-V環(huán)；Jobe AL給羊羊膜腔內(nèi)注射E.coli 055/B5， 誘導(dǎo)了IL-1,IL-6,IL-8,TNF-升高，導(dǎo)致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達(dá)100倍遞增,呈劑量依賴；命名：BPD還是CLD 目前認(rèn)為新的BPD命名為CLD較好，但為明確區(qū)分新生兒期及以后的慢性肺疾患故仍同意保留BPD。與其他慢性肺疾患的區(qū)別是損傷發(fā)生在囊泡期引起肺泡和毛細(xì)血管發(fā)育停滯，大部分發(fā)生在體重1000g,胎齡7.25, SaO2 90-95%,PaO2 60-80mmHg)慢性期：保持PaCO2 55mmHg。FiO2 90%BPD的治療表面活性物質(zhì)：VLBWI早期給予表面活性物質(zhì)使B

12、PD的發(fā)生率降低了10.9%早期關(guān)閉PDA：監(jiān)護(hù)：動脈血氣，脈沖氧飽和度儀，毛細(xì)血管血氣，監(jiān)測PH，PCO2，肺功能監(jiān)測液體管理盡量限液，保證尿量1ml/kg/小時，尿鈉140-145mEq/L。開始給予60ml/kg/日液體，逐漸增加至130-150ml /kg/日BPD的治療藥物治療（1）利尿以減少肺液儲留。利尿劑由于降低了間質(zhì)和支氣管周圍的液體能減輕呼吸窘迫的癥狀改善肺順應(yīng)性降低氣道阻力改善氣體交換。治療1小時即可起效，最大作用可在1周達(dá)到。A.速尿：次，Bid。副作用：腎臟鈣質(zhì)沉著，耳毒性，電解質(zhì)紊亂，腎結(jié)石。應(yīng)用低劑量或聯(lián)合使用其他利尿劑結(jié)合補(bǔ)償電解質(zhì)得到良好的療效。慢性期可隔日給予

13、速尿B.氯噻嗪和安體舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。 氯噻嗪降低鈣的排泌，和速尿合用減少鈣的丟失減少速尿的用量。偶爾可用安體舒通，它對肺功能的影響尚未明確，劑量：次QDBPD的治療藥物治療(2)支氣管擴(kuò)張劑藥物治療：(3)色甘酸鈉霧化吸入： 10-20mgQ6h,對氣道及肺血管均起效用于對 支擴(kuò)劑有效但仍有癥狀的（4）激素：（5）鎮(zhèn)靜劑：（6）補(bǔ)充電解質(zhì)：BPD的治療胸部理療和吸痰：營養(yǎng)支持輸血：通常保證Hct30-35%,Hb8-10mg/dl, 增加的氧運輸能改善生長情況，適宜代謝需求,輸血時給予速尿行為心理治療：個體化 糖皮質(zhì)激素治療BPDWHY？炎癥在BPD

14、的發(fā)生中扮演了重要角色使用情況：加拿大25%，美國19%的VLBW初生后給予激素治療機(jī)制調(diào)節(jié)肺內(nèi)的炎癥反應(yīng)減少中性粒細(xì)胞的聚集減少蛋白酶的釋放：白介素，前列腺素，氧自由基減少蛋白質(zhì)，脂肪的合成增加表面活性物質(zhì)及抗自由基酶的合成減少間質(zhì)水腫降低肺毛細(xì)血管滲透性支氣管擴(kuò)張作用促進(jìn)肺泡化？阻止了肺泡化？減少肺間質(zhì)纖維化激素促進(jìn)還是阻止肺泡化？VLBWI在宮內(nèi)面對應(yīng)激缺乏產(chǎn)生足夠激素的能力。發(fā)展成BPD的病人皮質(zhì)醇水平低，對促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)性下降，實驗表明生后不久既給低劑量的氫考12天降低BPD的發(fā)生臨床作用提高了肺順應(yīng)性降低了氣道阻力 降低了氧濃度和氣道壓的需求糖皮質(zhì)激素治療CLD中的幾個問題

15、是否有效何時治療如何治療治療是否有價值短期益處（8個研究)對死亡率的影響（8個研究)預(yù)防性激素治療：短期治療（6個研究)對比早期和晚期的激素治療(Papile et al.)長期治療間斷治療吸入治療急性副作用長期應(yīng)用是否有益處長期應(yīng)用的后果是否有效？大量的研究提示全身給予激素明顯減少對呼吸機(jī)依賴的時間但增加了嚴(yán)重的短期，長期副作用的危險激素的副作用急性副作用免疫抑制腎上腺抑制醫(yī)院內(nèi)感染肥厚性心肌?。簳簳r的，不影響心功能糖耐量降低胃腸道出血，潰瘍，穿孔分解代謝增加：延遲生長和體重增加，延遲的頭圍增長高血壓血象的改變何時給予糖皮質(zhì)激素治療生后早期全身激素治療（96小時) 中，早期全身激素治療（7-

16、14天) 晚期全身激素治療（3周后）早期和晚期治療的比較對比早期和晚期治療的療效(Papile et al., NEJM 1998) 對比DEX的不同給藥方法治療371個在生后15天有呼吸機(jī)依賴的極低出生體重兒14天的DEX逐漸減量治療后給予14天的鹽水VS14天的鹽水后再給予14天的DEX逐漸減量治療預(yù)后方面沒有顯著差異(死亡率，機(jī)械通氣時間，氧療時間，住院時間，36周CLD的發(fā)病率)早期治療組明顯地增加了副作用院內(nèi)感染，高血糖，胃腸道出血GLUCOCORTICOIDS: WHEN TO TREAT ?Early vs late treatment (Papile et al., NEJM

17、1998) 早期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒生后96小時內(nèi)診斷為RDS需要機(jī)械通氣者給藥方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx3days)結(jié)果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)生率明顯下降，撤機(jī)早，但不能降低死亡率；高血壓，高血糖，胰島素應(yīng)用，胃腸道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率明顯增高，應(yīng)用激素期間體重增長緩慢，1個中心報道增加了PVL的發(fā)病率早，中期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒依賴呼吸機(jī)治療的給藥方法：地塞米松，逐漸減量至不再需要機(jī)械通氣或矯正胎齡36周，療程不等，最長42天結(jié)果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)生率明顯下降，撤機(jī)早，除1例

18、外均能降低矯正胎齡36周時的死亡率；不能降低住院天數(shù)及氧支持的依賴：氣胸，嚴(yán)重ROP，NEC，IVH的發(fā)生率沒有增加：高血壓，高血糖，胰島素應(yīng)用，胃腸道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率增高晚期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒在生后3周仍有呼吸機(jī)或氧依賴給藥方法：地塞米松，逐漸減量療程不等，3-21天，部分試驗給予氫考結(jié)果：不能改善生存率；不能減少住院天數(shù)；改善呼吸系統(tǒng)合并癥降低氧需求；大部分患兒出院時均能離開氧：治療后7-28天可拔管；降低矯正胎齡36周時的BPD發(fā)生率；高血壓的風(fēng)險增加；感染，NEC，胃腸道出血的發(fā)生率無明顯增加，用藥期間體重增長不良甚至體重下降吸入激素給藥方式的不同可造成吸收量的差異(.02% to 14% )慢的逐漸地改善肺功能藥效較全身用藥弱全身的急性副作用小局部的副作用，如咽部白色念珠菌感染Implementing potentially better practices to reduce lung injury in neonates 執(zhí)行更佳的策略減少肺損傷PEDIATRI