糖皮質(zhì)激素的作用機制及臨床合理應(yīng)用

1、會計學(xué)1糖皮質(zhì)激素的作用機制及臨床合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的作用機制及臨床合理應(yīng)用23【概述概述】4【腎上腺解剖結(jié)構(gòu)及功能腎上腺解剖結(jié)構(gòu)及功能】解剖位置解剖位置 激素激素功能功能球狀帶鹽皮質(zhì)激素 調(diào)節(jié)水鹽代謝束狀帶糖皮質(zhì)激素 調(diào)節(jié)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶性激素腎上腺雄激素5【皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)】 基本結(jié)構(gòu)為類固醇基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，甾體，Steroids)，即是由三個六元環(huán)與，即是由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，四個環(huán)分別稱一個五元環(huán)組成，四個環(huán)分別稱A,B,C,D環(huán)，共環(huán)，共21個個C原子，原子，C3上的酮基、上的酮基、C4-5的雙鍵及的雙鍵及C20的的碳基是保持生理活性的必需基因

2、碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羥基，上有羥基，C11上有氧或上有氧或羥基，如可的松與氫化可的松。羥基，如可的松與氫化可的松。6【鹽皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素和GCS的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別】鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素： C17上無羥基， C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素： C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。78【腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 】 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。9表表16-710圖圖16-19110108124162024t（h）COR

3、TICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL【腎上腺皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律 】 121.脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；2.氫化可的松：口服. 12h 高峰，維持812h,3.可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用；4.蛋白結(jié)合率90%（77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合），肝病時CBG，作用；腎病時，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用）。5.在肝臟滅活，與葡萄糖醛酸結(jié)合，GCS的代謝產(chǎn)物為 17羥類固醇（17-OHCS ） ，經(jīng)尿排出，24

4、hr尿中含量反映了糖皮質(zhì)激素分泌正常與否。6.按其作用時間長短，分為三類。13甲基強的松龍甲基強的松龍甲基強的松龍甲基強的松龍O OCH3CH3OHCH3OHC COOCHCH2 2OOCCHOOCCH2 2CHCH2 2COONaCOONa琥珀酸鈉琥珀酸鈉地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松O OCH3CH3OHCH3OHC COOCHCH2 2O O - - P P磷酸鹽磷酸鹽OONaONaF糖皮質(zhì)激素分子中的琥糖皮質(zhì)激素分子中的琥珀酸殘基和磷酸殘基使珀酸殘基和磷酸殘基使其具水溶性其具水溶性14親水頭部親水頭部疏水尾部疏水尾部- 細胞膜細胞膜琥珀酸鈉鹽琥珀酸鈉鹽電活性較弱溶易附著電活性較弱溶易

5、附著或穿透細胞膜或穿透細胞膜磷酸鹽磷酸鹽 帶有較強的負電荷限制帶有較強的負電荷限制了與細胞膜的相互作用了與細胞膜的相互作用電活性電活性15甲基強的松龍甲基強的松龍甲基強的松龍甲基強的松龍O OCH3CH3OHCH3OHC COOCHCH2 2OOCCHOOCCH2 2CHCH2 2COONaCOONa琥珀酸鈉琥珀酸鈉C 6甲基甲基基團基團地地塞塞米米松松地地塞塞米米松松O OCH3CH3OHCH3OHC CO OCHCH2 2O O - - P P磷磷酸酸鹽鹽OONaONaFC 9的的氟氟甲基強的松龍甲基強的松龍C6上的甲基基團上的甲基基團使得它的親脂性增加了很多使得它的親脂性增加了很多地塞米

6、松地塞米松C9上的氟上的氟降低了其親脂性降低了其親脂性親脂性親脂性16電活性較弱、親脂性較強電活性較弱、親脂性較強糖皮質(zhì)激素必須進入細胞核，才能發(fā)揮糖皮質(zhì)激素必須進入細胞核，才能發(fā)揮基因作用基因作用甲基強的松龍對細胞膜有高甲基強的松龍對細胞膜有高親和力親和力，能能輕易輕易而而迅速迅速穿透磷脂層：穿透磷脂層：確保迅速起效確保迅速起效經(jīng)注射，糖皮質(zhì)激素可迅速到達炎癥部位：經(jīng)注射，糖皮質(zhì)激素可迅速到達炎癥部位：甲基強的松龍可甲基強的松龍可迅速迅速穿透任何脂肪組織穿透任何脂肪組織舉例舉例可以預(yù)測下面的糖皮質(zhì)激素穿透可以預(yù)測下面的糖皮質(zhì)激素穿透血腦屏障血腦屏障的能力是依次遞減的的能力是依次遞減的 甲基強

7、的松龍甲基強的松龍地塞米松地塞米松30 to 6 h24 - 72 hChen, 199617皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強的松5強的松龍220甲強龍1190地塞米松540Baxter Rousseau - Human ftal lung受體親和力受體親和力不同GCS的嗜脂性平行。甲基強的松龍比其他GCS多一個甲基基團，增加了它的嗜脂性。地塞米松，增加了一個氟基，與甲基基團相比，嗜脂性降低。.1819皮質(zhì)激素對HPA 軸的抑制作用HPA 軸抑制時間(天)氫化考的松11.25 1.50強的松41.25 1.50強的松龍41.25 1.50甲強龍51.25 1.50氟羥強的松龍52.

8、25貝他米松503.25地塞米松502.75208 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂隔天用美卓樂 用地塞米松用地塞米松正常正常生物生物 12 - 36 h生物生物 36 - 54 h21222324252627282930上調(diào)抗炎因子：上調(diào)抗炎因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R 抑制炎癥抑制炎癥3132333435糖皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素是最強大的抗炎藥和免疫抑制劑；最強大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；正是由于其強大的免疫抑制作用，在改變病理正

9、是由于其強大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導(dǎo)致副作用；過程的同時也會導(dǎo)致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素。36373839404142434445LD0.2-0.5 mg/kg.d 強的松強的松/甲潑尼龍甲潑尼龍 維持維持/替代治療替代治療MD 0.5-1.0mg/kg.d 強的松強的松/甲潑尼龍甲潑尼龍 序貫序貫HD 1.0-2.0mg/kg.d 強的松強的松/甲潑尼

10、龍甲潑尼龍 疾病活動期疾病活動期IVMP 7.5-30mg/kg.d 甲潑尼龍甲潑尼龍 病情危重病情危重IVMP適用于：神經(jīng)精神狼瘡、難治和危重的風(fēng)濕性疾病、適用于：神經(jīng)精神狼瘡、難治和危重的風(fēng)濕性疾病、 肺出血、嚴重血液病、肺出血、嚴重血液病、 心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等 46l每日分次服每日分次服l晨頓服；晨頓服；l隔日服；隔日服；正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害4748針對不同疾病采用不同劑量；針對不同疾病采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量因人而異尋找最低的維

11、持量逐漸減藥，防止反跳逐漸減藥，防止反跳.強烈的應(yīng)激反應(yīng)強烈的應(yīng)激反應(yīng)-必要時加藥必要時加藥.激素用量過大，不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥激素用量過大，不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥(免免疫抑制劑疫抑制劑).低鈉、高鉀飲食，補蛋白質(zhì)低鈉、高鉀飲食，補蛋白質(zhì).VitD2 5,000 U及補鈣及補鈣.防感染防感染.4950【長期大量用】： 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、DM；嚴重 時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死。應(yīng)補充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全， 糖尿病患者。2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）；3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；

12、4、其他：欣快、失眠（精神病，EP禁用或慎用）。兩大類：久用所致，停藥所致。51滿月臉滿月臉?biāo)１乘１诚蛐男苑逝窒蛐男苑逝制つw變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時有有時有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡還有：負氮平衡, ,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血鉀低血鉀, ,高血高血壓傾向壓傾向, ,消化性潰消化性潰瘍瘍52【停藥反應(yīng)】 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全： 負反饋，ACTH 皮質(zhì)萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （勿突停；維持量或隔日療法；應(yīng)及時補足） 2、反跳、停藥癥狀： 久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。5354551.脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；2.氫化可的松：口服. 12h 高峰，維持812h,3.可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用；4.蛋白結(jié)合率90%（77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合），肝病時CBG，作用；腎病時，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用）。5.在肝臟滅活，與葡萄糖醛酸結(jié)合，GCS的代謝產(chǎn)物為 17羥類固醇（17-OHCS ） ，經(jīng)尿排出，24hr尿中