氫化可松生產(chǎn)工藝技術(shù)原理

1、氫化可松生產(chǎn)工藝技術(shù)原理氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用： 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能缺乏，自身免疫性疾病如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反響性疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用： 對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。第二節(jié) 合成路線及其選擇 全合成需要30多步化學(xué)反響，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。 目

2、前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到

3、充分利用。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯8-8。從8-8到氫化可的松，除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C5,6雙鍵移到C4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。 這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如C3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用16雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反響轉(zhuǎn)為C17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C17位羥基剛好為構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C11 羥基的引入。 由于C11位周?chē)鷽](méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用

4、微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專(zhuān)一性的在C11位引入羥基，而后者引入羥基。 工藝路線犁頭霉菌黑根霉菌第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝。一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制備1.工藝原理 氧化開(kāi)環(huán)，水解，消除等過(guò)程1加壓消除開(kāi)環(huán) 在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€(gè)特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的位含有活潑氫時(shí)，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過(guò)程如下： 2氧化開(kāi)環(huán) 氧化開(kāi)環(huán)指20雙鍵被氧化斷鏈翻開(kāi)E環(huán)，氧化劑是鉻酸。3水解1,4-消除 在酸性質(zhì)子的作用下，C20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)

5、為酮時(shí)，那么發(fā)生1,4消除。2.工藝過(guò)程 將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反響罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125時(shí)開(kāi)啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.94.9105Pa，溫度為195200 ,關(guān)掉壓力閥，反響50min，反響畢，冷卻，參加冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反響罐內(nèi)溫度急劇上升，在6070 保溫反響20min，加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，枯燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。3.反響條件及影響因素 氧化反

6、響是放熱反響，反響物料需冷卻到5 以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90-100 ,如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。二、1617環(huán)氧黃體酮的制備1.工藝原理 1環(huán)氧化反響 在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C20的羰基構(gòu)成一個(gè)，不飽和酮的共扼體系，因此，這里的環(huán)氧化反響必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化16。而分子中孤立雙鍵 它不受堿性雙氧水的作用。2Oppenauer 氧化 該反響是將C3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，C3羥基為仲醇；Oppenauer氧化反響能選擇性的氧化為酮，

7、而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的局部 。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。烷氧基的交換氧化陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子那么作為陰氫的受體，接受甾體C3上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反響在空間上形成一個(gè)六元環(huán)的過(guò)渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C3就形成酮基。雙鍵位移重排。C3位上的酮基與C4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端C6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C4和C5之間。異丙醇鋁的再生2.工藝過(guò)程 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反響罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪?/p>

8、下滴加20%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò)30,加畢，降溫到222, 逐漸參加過(guò)氧化氫，控制溫度30以下，加畢，保溫反響8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184以上，即為反響終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184190。用焦亞硫酸中和反響液到pH78, 加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，參加環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。參加預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100以下，參加氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性?？菰餅V餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、枯燥

9、，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207210,收率75%。3.反響條件及影響1)過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反響溫度不能超過(guò)30, 否那么易分解。2)環(huán)氧化反響的終點(diǎn)是以測(cè)定反響液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。3)環(huán)氧化反響是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。4)Oppenauer氧化為可逆反響，可增加環(huán)已酮的配料比，使反響向正方向移動(dòng)。5)Oppenauer氧化反響應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否那么異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反響結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。三、17羥基黃體酮的制備1.工藝原理1上溴開(kāi)環(huán)反響 環(huán)氧化合物8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)生成反式雙豎鍵的

10、鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的反面面進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16溴17 羥基的反式加成物。2氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反響，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫H，它很活潑，使C16位上的CBr鍵斷裂，并生成CH和HBr到達(dá)除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，參加吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及4雙鍵不被氫化。另外，參加醋酸銨以除去溴化氫。2.工藝過(guò)程 將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15參加環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò)2426

11、,加畢，反響1.5h，將反響物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到16溴17羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，參加冰醋酸及Raney鎳，封閉反響罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，于3436滴加醋酸銨吡啶溶液，繼續(xù)反響直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到6568保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，枯燥得17羥基黃體酮，熔點(diǎn)184，收率95%。3.反響條件及影響因素1)由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時(shí)，為防止分子中其它局部被復(fù)原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施

12、外，Raney鎳的活性極為重要。3)反響中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反響進(jìn)行，參加適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反響體系的pH值的相對(duì)穩(wěn)定。4)氫解除溴反響是一個(gè)氣固液三相反響，必須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳外表枯燥后，遇到空氣中的氧即迅速反響，引起燃燒，應(yīng)注意平安，一般將Raney鎳浸入在水中備用。四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制備1.工藝原理 羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反響，引入乙酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯。1碘代反響 碘代反響屬于堿催化下的親電取代反響。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而

13、活化，在OH離子作用下，氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣甲醇溶液中易被極化成II，其中I向C21位發(fā)生親電反響，生成17羥基21-碘黃體酮。2置換反響酯化反響 酯化反響是親核取代反響，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反響體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。2.工藝過(guò)程 在反響罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17羥基黃體酮，待全溶后參加氧化鈣，攪拌冷至0。將碘溶于其余2/3的氯化鈣甲醇溶液中，慢慢滴入反響罐中，保持溫度在02 ,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺错?.5h，參加預(yù)冷至10的氯化銨溶

14、液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，參加甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為1721-碘羥基黃體酮。參加DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10 左右，參加新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反響到90 ,再保溫反響0.5h，冷卻到10 ,過(guò)濾，用水洗滌，枯燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226 ,收率95%。3.反響條件及影響因素 1碘代反響的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反響中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反響催化之用。2必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否那么過(guò)濾困難造成產(chǎn)品流失。參加氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。3碘

15、化物遇熱易分解，在置換反響中反響溫度宜逐步升高。4碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反響制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化五、氫化可的松的制備1.工藝原理 應(yīng)用犁頭霉菌對(duì)醋酸化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C11位引入羥基而得到氫化可的松。 犁頭霉菌氧化專(zhuān)屬性不高，在生成氫化可的松即11羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行別離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷為溶劑別離出 體和體。2.工藝過(guò)程 將犁頭霉菌Absidia orchidis)在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)79天，在2628溫度下，待菌絲生長(zhǎng)飽滿，孢子均勻，即可在冰

16、箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水參加發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.76.3,參加0.3%的豆油。在120滅菌0.5h，通入無(wú)菌空氣，降溫到2728,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.56.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量， 氧化814h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反響終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯屢次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至010,過(guò)濾，枯燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195以上。母

17、液中主要組分為體。 將粗品參加1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷至0-5，過(guò)濾，枯燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)205. 上述別離物再參加1618倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至05,過(guò)濾，枯燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212222,收率44%。3.反響條件及影響因素 關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備1.薯芋皂素的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元局部和糖局部組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元薯芋

18、皂素和糖局部。 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，參加2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH67,曬干。將枯燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油沸程80120)反復(fù)萃取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，得到薯芋皂素。2.異丙醇鋁的制備 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反響而制得。為加速反響進(jìn)行，常參加少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量 將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入枯燥反響罐中，回流冷卻器的上部配制枯燥裝置，加熱回流開(kāi)始時(shí)，即可停止加熱，使其自然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時(shí)，可稍加熱或補(bǔ)加一些異丙醇，直到鋁片全部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉儲(chǔ)存異丙醇鋁，備用。3. Ranney 鎳的制備 將粉狀鎳鋁合金慢慢參加到苛性鈉溶液中，有氣泡產(chǎn)生，加畢，溫度上升到80左右。然后加熱到8595,保溫4h，