6生藥質量標準的制定與控制

1、第六章生藥控制的質量與質量標準的制訂一、影響生藥品質的因素 自然因素和人為因素（一）影響生藥品質的自然因素基源生長發(fā)育遺傳變異環(huán)境 非生物因素：光照、溫度、降水量、土壤等 生物因素 道地藥材:指具有特定產區(qū)的,貨真質優(yōu)的藥材。四大懷藥 菊花、生地、山藥、牛膝浙八味 浙貝母、 郁金、 白術、 玄參 杭白菊 、麥冬、 白芍 、元胡（延胡索） 四大南藥 (廣東) 砂仁、益智、檳榔、巴戟天（二）影響生藥品質的人為因素基源、采收、加工、炮制、貯藏、參偽等二、生藥質量的控制與質量標準的制訂1.生藥質量控制的依據(jù) 國家標準 (一級標準）2005版藥典 部頒標準 （二級標準） 地方標準 （三級標準） 2.生藥

2、質量控制的主要內容和方法限量控制 常規(guī)項目 共性內容 （水分、灰份、 有害物、雜質等）質量控制的主要內容：雜質及相關項目方法定量控制 療效相關項目 個性內容 （指標成分分析、生物檢定等）（1）有害物質的控制 農藥殘留量測定 DDT、BHC、PCNB 重金屬 限度0.02 指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質，以鉛為代表。 砷鹽限度 0.01 其他 如 霉菌限量檢查 桑寄生需作強心苷檢查 （2）其他檢查項目 雜質 藥用部分比例 酸敗度 微生物 （3）化學成分的定量分析 方法的選擇 方法考察 （4）生物檢定 又稱生物測定，是利用生物體的反應測定藥物的療效和毒性的方法，如洋地黃等，

3、可將需鑒定的藥物與對照品在規(guī)定的條件下，比較它們對生物體產生的反應強度，計算出藥材或其制劑的效價。用于無法用準確的理化方法來定量有效成分的藥物。 效價通常是以1g藥材中所具有的作用單位來表示，即在一定條件下，對某種生物發(fā)生一定程度藥理反應的藥物，表現(xiàn)出一定生理作用的最小劑量。（5）化學成分指紋圖譜 指中藥原料藥材、飲片、半成品、成品等經適當處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標示其特性的共有峰的圖譜。 中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學鑒定手段。用以鑒別真?zhèn)?、評價原料藥材、半成品和成品質量均一性和穩(wěn)定性，基本特性是整體性和模糊性。(謝培山)它不具有個體特異性，強調是植物性中藥共有特征性。

4、中藥指紋圖譜按采用的實驗方法分為兩類：光(波)譜指紋圖譜和色譜指紋圖譜光譜(UV、IR)和波譜(NMR、MS)指紋圖譜不能表達中藥不同化學成分濃度分布的整體狀況。色譜指紋圖譜為首選方法，如TLCS、GC、HPLC和HPCE，并為SDA所推薦。應選用儀器設備易得，且便于操作的方法。指紋圖譜出現(xiàn)的歷史背景 同仁堂“炮制雖繁，必不敢省人力；品味雖貴，必不敢減物力” 傳統(tǒng)中成藥事前控制是主要質控方法,劑型單一,生產狀態(tài)小，中藥材的地道性、老藥工的經驗性等可以保證成藥的質量1、中藥生產的變化(1)劑型的改變 片劑、顆粒劑、口服液等現(xiàn)代劑型已取代“丸、散、膏、丹”的主體地位(2)原料的改變 制劑主料由提取

5、物取代原料粉(3)企業(yè)規(guī)?；C械化2、藥材地道性的淡化1958年廣泛引種藥材，藥材地道性顯著淡化3、中藥物質群復雜 人參是化學成分究時間最長，研究資料積累最多的一個品種。1854年Sarriquex.s在Ann Chem Pharm雜志上關于人參喹酮的報導。100年來已知皂甙有30多種，揮發(fā)油29種，氨基酸15種，礦物質29種，糖類16種，有機酸11種以及酯類、生物堿、維生素、甾醇和多種酶等物質幾個物質群在相同儀器、相同試驗條件、相同操作方法下所得的指紋圖譜相同性，即可反映這些物質群的同屬性。雖然對圖譜中每個特定峰的成分并不了解，也即對物質群的化學成分并不全知曉，但這并不影響對物質群一致性的

6、判斷，不僅可以定性鑒別，還可以半定量分析。日本在指紋圖譜的相關研究對于中成藥物質群的質量控制方法近二十年來國內外也日趨共識。日本漢方藥主要生產企業(yè)在八十年代在企業(yè)內部采用高效液相指紋圖譜控制質量。把飲片配方的煎汁作為標準指紋圖譜。對大生產的原料、配方和工藝嚴格控制，使成品指紋圖譜與標準指紋圖譜一致。歐 洲歐洲對草藥的質量控制也采用了指紋圖譜方法。德、法聯(lián)合開發(fā)的銀杏葉提取物EG6761是一個典范。他們在研究中發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物的醫(yī)療作用是提取物所得物質群的整體作用結果。德、法聯(lián)合集團的技術負責人說，EG6761提取物是一個“整體”，正是這樣一種混合物保證了其所具有的治療作用。他們進行了長期的研究

7、，把混合物所含內酯和黃酮相互分離，則“都不具備全部提取物整體的功效”。貫葉連翹用于治療抑郁癥，從德國傳到美國，成為1998年美國草藥市場令人注目的熱點。美國用指標成分金絲桃素含量作為質量控制標準，研究發(fā)現(xiàn)此成分無抗抑郁作用，而德國公司一直采用指紋圖譜整體控制技術。美國FDA植物草藥指南中已經明確把指紋圖譜作為這類混合物質群的質量控制方法。美 國WHO在1996年草藥評價指導原則中規(guī)定：Plant preparations及Finish products的章節(jié) 草藥活性成分不明，提供其色譜指紋圖譜。歐共體草藥質量的指南中規(guī)定草藥及其制劑提供色譜指紋圖譜尤其是顯色的TLC很有用，如山楂和金絲桃。中

8、藥材指紋圖譜的檢測標準1.名稱、漢語拼音 按中藥命名原則2.來源 科名、中文名、拉丁學名、藥用部位、產地、采收季節(jié)、產地加工、炮制方法。3.供試品的制備 化學成分的理化性質和檢測方法的需要制備。4.參照物的制備 對照品或內標物5.測定方法 測定方法（優(yōu)先考慮色譜方法）、儀器、試劑、方法學考查。測定條件必須固定。 6.指紋圖譜及技術參數(shù)(1)指紋圖譜 采用高效液相色譜法和氣相色譜法記錄時間一般為1小時；采用薄層掃描法從原點至溶劑前沿的圖譜；采用光譜方法提供全譜。對于化學成分類型復雜品種，必要時可建立多張指紋圖譜。 根據(jù)供試品的檢測結果，建立指紋圖譜。10批次以上(2)共有指紋峰的標定、編號色譜法

9、用相對保留時間標定指紋峰，根據(jù)參照物的保留時間，計算指紋峰的相對保留時間。 光譜法采用波長或波數(shù)標定指紋峰。 (3)共有指紋峰面積的比值以對照品作為參照物的指紋圖譜，參照物峰面積作為1，計算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值以內標物作為參照物的指紋圖譜，以峰面積較大、較穩(wěn)定的一個共有峰的峰面積作為1，計算其它各共有指紋峰面積的比值。各共有指紋峰的面積比值必須相對固定。 (4)非共有峰面積 中藥材供試品的圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的10。 蜘蛛香、纈草、寬葉纈草、黑水纈草、長序纈草 纈草屬藥用植物極性成分的HPLC 指紋圖譜 中藥注射劑指紋圖譜包括藥材、半成品、成品的圖

10、譜半成品（提取物）的指紋圖譜與原藥材的指紋圖譜應有一定的相關性，即半成品（提取物）指紋圖譜的特征應在原藥材的指紋圖譜中可以追溯，而原藥材中的某些特征在提取物指紋圖譜中允許因生產工藝而有規(guī)律的丟失。半成品（提取物）指紋圖譜與成品（注射劑）的指紋圖譜應有較高的相關性。 3.生藥質量標準的制定質量標準質量標準草案名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味歸經、功能主治、用法用量、注意、貯藏等起草說明說明指定標準中各項的理由，規(guī)定各項指標的依據(jù)、技術條件、注意事項等。三、中藥材生產質量管理規(guī)范（GAP）中藥材生產質量管理規(guī)范（Good Agricultural P

11、ractice, GAP) GAP的根本目的:保證中藥材質量符合標準，加強中藥材生產的監(jiān)督管理，保證中藥材的質量。 GAP 的幾項主要內容簡介： 產地環(huán)境生態(tài) 種質和繁殖材料栽培與飼養(yǎng)管理采收與初加工包裝、運輸與貯藏質量管理人員和設備文件管理產地環(huán)境生態(tài): 第五條 生產基地要求選擇適宜中藥材生產的基地，布局合理，要重視“地道藥材”的地理學和“原產地”概念。第六條 生產基地應選擇大氣、水質、土壤無污染的地區(qū)。周圍不得有污染源，環(huán)境生態(tài)質量：空氣環(huán)境執(zhí)行“大氣環(huán)境”質量標準的二級標準；灌溉水質執(zhí)行“農田灌溉水”質量標準；土壤環(huán)境質量執(zhí)行國家相關標準二級標準；藥用動物飲用水執(zhí)行“生活飲用水標準”。種

12、質和繁殖材料: 要求栽培(飼養(yǎng)) 或野生采集的藥用植(動)物, 要準確鑒定其物種(種、亞種、變種或品種), 記錄中文名及拉丁名 。 對生產用種子(仔)（包括藥用植物種子、無性繁殖材料、菌種以及藥用動物種仔）必須科學鑒定，確定物種和來源。 為保證種子質量和防止病蟲害及雜草傳播，種子生產及貯運過程中應實行種子檢驗及檢疫制度；根據(jù)不同植物種子的特性，規(guī)定保存方法及保存時間，嚴防偽劣及過時種子的交易與傳播。栽培與飼養(yǎng)管理: 藥用植物栽培管理確定栽培適宜區(qū)域，制定操作規(guī)程。根據(jù)各類藥用植物的營養(yǎng)特點及土壤的供肥能力，確定施肥種類、時間和數(shù)量。施用肥料的種類以有機肥為主，化學肥料為輔，施肥方法以基肥為主，

13、追肥為輔，土壤施肥和葉面追肥相結合，逐步研制與推廣“藥材生產專用肥料”。允許施用經腐熟無害化的農家肥。禁止使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾及醫(yī)院垃圾和糞便。 對于藥用植物病蟲害應采取綜合防治策略，盡量少施或不施農藥，必要時，應采用最小有效劑量并選用高效、低毒、低殘留農藥，以降低農藥殘留和重金屬污染，保證中藥安全、有效及保護生態(tài)環(huán)境,不準施用高毒、高殘留農藥。 藥用植物栽培管理： 確定相應的飼養(yǎng)方式和方法，制訂飼養(yǎng)管理制度。 補充精料、維生素、礦物質及其它添加劑，并定時、定量投喂。 飼養(yǎng)環(huán)境應清潔衛(wèi)生，建立定期消毒制度。 藥用動物的疫病防治, 以預防為主, 定期接種疫苗?；疾游?，應隔離；普通病患，可

14、隔離飼養(yǎng)；傳染病患應立即處死火化或深埋。 藥用動物飼養(yǎng)中，給水的時間及次數(shù)固定。 對于野生或半野生藥用植（動）物的采集應堅持“最大持續(xù)產量”原則，應有計劃輪采與封育，以利生物的繁衍與資源的更新。 瀕危及重要藥用動、植物的采集應遵守國家及國際有關法規(guī)。 根據(jù)動、植物單位面積產量（或動物養(yǎng)殖數(shù)量）及產品質量（外觀性狀和內在成分積累等），并參考傳統(tǒng)采收經驗、季節(jié)變換等因素確定適宜采收期。采收與初加工 藥用部分采收后要揀選、清洗、分級及加工（如修治、蒸煮等），應迅速干燥（曬干、晾干、凍干真空干燥、微波、遠紅外等），并控制溫度和濕度，盡量使有效成分不受破壞。干燥器械必須干凈、無污染, 并嚴格按規(guī)程操作。

15、 鮮用藥材可采用各種保鮮方法（冷藏、砂藏、罐貯、生物保鮮等），最好不加保鮮劑和防腐劑。 包裝前應檢查、清除劣質品及異物，包裝器材（袋、盒、箱、罐等）干凈、干燥、無破損的，包裝應有批包裝記錄，內容有：品名（藥材名）、批號、規(guī)格、重量、產地、工號、日期。 劇毒、麻醉、珍貴藥材應特殊包裝，并應貼上相應的標記，加封。 藥材批量運輸時，不與有毒、有害物質混裝。包裝、運輸與貯藏 藥材倉庫應通風、干燥、避光，最好有空調及除濕設備，地面為混凝土或可沖洗的地面，并具有防鼠、防蟲設施。 藥材包裝應存放在貨架上，與墻壁保持足夠距離，并定期抽查，防止蟲蛀、霉變、腐爛、泛油等現(xiàn)象發(fā)生。 在應用傳統(tǒng)貯藏方法的同時，應注意

16、選用現(xiàn)代貯藏保管新技術、新設備，如冷藏氣調、輻照法及國家食品、糧食倉貯法中允許的藥劑消毒。 生產基地應設有質量管理部門，負責中藥材生產全過程的監(jiān)督管理和質量監(jiān)控，應配備一定數(shù)量人員、場所、儀器和設備。藥材包裝前，應經過檢驗。 檢驗報告應由檢驗人員簽章，質量檢驗部門負責人簽字。檢驗報告應存檔。 不合格的中藥材不能出場和銷售。質量管理： 藥材生產基地應有相應的人員如藥學、農學、畜牧學(或相關專業(yè))的大專以上學歷負責工作。 生產人員應具有基本中藥學、農學或畜牧學常識。 質量管理人員應有中專以上水平；從事中藥材生產人員定期培訓與考核。 藥材生產基地應配備醫(yī)務人員及必要的醫(yī)療設備人員和設備： 生產基地應有生產管理、質量管理的操作規(guī)程。 對于每種中藥材的生產全過程均應詳細記錄，包括種子、種物和種仔的來源、生產技術與過程：藥用植物的播種（時間、量及面積）、育苗、移栽、肥料（種類、施用時間、施用量、施用方法）、農藥（包括殺蟲劑、殺菌劑及除莠劑的種類、施用量、施用時間和方法等）。文件管理： 藥用動物養(yǎng)殖日志、周轉計劃、選配種記錄、產仔（卵）記錄、病例病志、死亡報告書、死亡登記表、檢免疫統(tǒng)計表、飼料配合表、飼料消耗記錄、