產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷（行業(yè)特制）

1、產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷1向陽書屋p一、產(chǎn)前篩查1.1 什么是產(chǎn)前篩查：即通過簡便、經(jīng)濟(jì)和較少創(chuàng)傷的檢測(cè)方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷。其中對(duì)母血清中的特異性標(biāo)志物進(jìn)行篩查的方法，稱為母血清產(chǎn)前篩查(Maternal SerumScreening MSS)。通過該項(xiàng)檢測(cè)可以篩查出21三體、18三體、13三體和神經(jīng)管畸形兒，由于主要篩查21三體(唐氏綜合征)，又稱唐氏綜合征篩查，簡稱唐氏篩查。2向陽書屋p 1.2 唐氏篩查的起源及發(fā)展八十年代初，英國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)一直用來篩查NTD的AFP也可以用來篩DS。NTD時(shí)，AFP增高，DS時(shí)AFP數(shù)值比

2、正常偏低約25%1987年Begart發(fā)現(xiàn)母血清中的hCG的變化與DS的發(fā)生有關(guān)1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查有助于陽性病例的檢出3向陽書屋p1993年，在世界各地廣泛臨床驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，美國遺傳協(xié)會(huì)正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP、hCG作為唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。盡管篩查方法準(zhǔn)確性還只能達(dá)到6570，但已被歐美國家肯定和廣泛采納，有將近7080的孕婦接受產(chǎn)前母血篩查。我國開展神經(jīng)管缺損篩查已經(jīng)十年，唐氏篩查始于1997年，目前已有部分省市開展了此項(xiàng)目的檢測(cè)，雖然尚未大規(guī)模推廣，但已取得了顯著效果，主要針對(duì)孕中期14-20周的孕婦。4向陽書屋p1.3 產(chǎn)前篩查的意

3、義唐氏患兒具有嚴(yán)重的智力障礙，先天愚型，伸舌樣癡呆，生活不能自理，并伴有復(fù)雜的心血管疾病，需要家人的長期照顧，會(huì)給家庭造成極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).所以要進(jìn)行唐氏篩查；通過經(jīng)濟(jì)、簡便和幾乎無創(chuàng)傷得檢測(cè)方法從孕婦中發(fā)現(xiàn)有某些先天缺陷胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷；最大限度的減少異常胎兒的出生率。5向陽書屋p1.4 產(chǎn)前篩查流程1、與產(chǎn)前篩查技術(shù)相關(guān)的產(chǎn)前咨詢2、母血清標(biāo)志物生化免疫篩查3、胎兒體表及重要臟器的超聲篩查4、以及預(yù)防先天性缺陷和遺傳性疾病的健康教育5、產(chǎn)前篩查孕婦妊娠結(jié)局的追蹤隨訪。6向陽書屋p妊娠15-20周時(shí)抽血5mL測(cè)定AFP，HCG，uE3將孕婦的基本資料填寫在申請(qǐng)單上OSB

4、危險(xiǎn)度1:1152電腦算出唐氏癥的合并危險(xiǎn)度懷疑NTD做胎兒超聲波檢查唐氏癥兒篩查流程圖待續(xù)7向陽書屋p唐氏癥危險(xiǎn)度1/270唐氏癥危險(xiǎn)度1/270以超聲波確認(rèn)孕周發(fā)陰性報(bào)告并追蹤妊娠結(jié)果及由新生兒科醫(yī)師來確認(rèn)嬰兒是否正常不符合符合發(fā)陽性報(bào)告并建議孕婦羊水穿刺，細(xì)胞染色體檢查修訂周數(shù)重新計(jì)算，若周數(shù)不足15周則待15周時(shí)再行檢測(cè)母血重新計(jì)算正常異常追蹤妊娠結(jié)果由新生兒科醫(yī)師來確認(rèn)嬰兒是否正常遺傳咨詢及進(jìn)一步處理8向陽書屋p1.5 產(chǎn)前篩查的優(yōu)點(diǎn)非侵入性檢測(cè)不需羊水穿刺簡便可行對(duì)35歲以上的孕婦提供信心對(duì)35歲以下的孕婦進(jìn)行危險(xiǎn)預(yù)測(cè)增加患者的選擇9向陽書屋p1.6 什么樣的人需要進(jìn)行產(chǎn)前篩查唐氏

5、綜合癥是一種偶發(fā)性疾病，每一個(gè)孕媽媽都有可能生出唐氏寶寶。唐氏篩查不是孕期必做檢查之一，孕媽媽可自愿決定做和不做。但是以下7種孕媽媽建議做：1 年齡小于35歲。2 曾生過異常孩子。3 有不明原因的胎停育。4 妊娠期間陰道出血。5 妊娠早期有服藥史，又不知道這個(gè)藥到底有沒有影響。6 妊娠早期，接觸過有害物質(zhì)。7 家族有出生缺陷史，第一次懷孕就該做唐氏篩查。10向陽書屋p2.1 母血清中產(chǎn)前篩查的標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）：AFP是胎兒血清中最常見的球蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時(shí)，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。正常孕婦血中的AFP

6、會(huì)隨著胎兒的發(fā)育而逐步增高。唐氏癥兒由于肝臟發(fā)育不全，AFP合成減少，所以母血中含量相應(yīng)減少。大約在孕2832周時(shí)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定期。當(dāng)胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時(shí)，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。11向陽書屋p與AFP增高相關(guān)胎兒畸形 開放性神經(jīng)管畸形、無腦兒、腹裂、先天性腎病、泌尿道梗阻、消化道閉鎖或梗阻、畸胎瘤、水囊狀淋巴管瘤、羊膜帶綜合征、胎兒染色體異常、胎兒皮膚病AFP異常升高的其它情況： 1). 孕周錯(cuò)誤； 2). 多胎妊娠；死胎 3). 母親異常：肝臟腫瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎血型不合（Rh）、系統(tǒng)性紅斑狼倉 4). 胎盤異常:胎盤臍帶血管瘤、胎盤血池、胎盤后出血12

7、向陽書屋pFree-hCG (游離-亞基-促絨毛膜性腺激素)hCG是由和二聚體的糖蛋白組成。亞單位為與LH、FSH、TSH的亞單位氨基酸序列幾乎完全相同。亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離-hCG占總hCG的1%8%。13向陽書屋p雌三醇（uE3）:雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水

8、平隨著孕周的增長而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測(cè)可能與胎兒生長遲緩有關(guān)。14向陽書屋p妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）：是由四個(gè)相同的亞單位組成的四聚體，來源于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞 。在早孕期時(shí)孕婦血中即可測(cè)得，血漿濃度隨妊娠的進(jìn)行而上升，足月時(shí)達(dá)高峰，產(chǎn)后2-3天在母血濃度即將至最低。具有免疫抑制、保護(hù)胎兒免遭排斥的作用。當(dāng)自然流產(chǎn)、異位妊娠、胎兒生長遲緩(IUGR)、胎死宮內(nèi)時(shí)，母血PAPP-A呈低值，與胎盤功能不足使其合成減少有關(guān)。在早孕期期間(8-14周)低水平PAPP-A是篩查唐氏綜合征的較好指標(biāo)，單獨(dú)檢測(cè)陽性檢出率可達(dá)66%，假陽性率為5%，現(xiàn)已被用作為孕早期篩查血清標(biāo)

9、記物首選。雙胎妊娠母血PAPP-A明顯升高，有助于早期診斷。 15向陽書屋p抑制素-A(InH-A)抑制素是由胎盤合體滋養(yǎng)層分泌的一種異二聚體的糖蛋白。-亞單位與一個(gè)A-亞單位組成抑制素-A；與B-亞單位組成抑制素-B。早孕時(shí)母體血清中不能檢出抑制素-B，抑制素-A可能與胎兒及胎盤的發(fā)育有關(guān)，在孕10-12周時(shí)增加并達(dá)到高峰，15-20周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月時(shí)達(dá)最高水平。胎兒患唐氏綜合征時(shí)抑制素-A則升高。 16向陽書屋p胎兒頸后透明帶厚度(nuchal translucency,NT)：胎兒頭臀長度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，為NT。探測(cè)時(shí)切勿將羊膜誤作為

10、胎兒皮膚。孕10-14周時(shí)胎兒NT增加(6mm)與胎兒三體風(fēng)險(xiǎn)率增加呈正相關(guān)。很多研究證明NT是唐氏綜合征篩查的孕早期標(biāo)記。在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤或頸部水腫與染色體異常有密切關(guān)系。Cullen等報(bào)道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。17向陽書屋pFetal Nuchal Translucency胎兒頸透明度Nuchal translucencyplacentaAmniotic sac一般在1013周用超聲波進(jìn)行測(cè)定18向陽書屋p母血清三聯(lián)指標(biāo)在胎兒各類缺陷中的濃度狀況hCGuE3

11、 AFP神經(jīng)管開放正常正常高無腦缺陷 低 低高Trisomy 21 高 低低Trisomy 18 低 低低19向陽書屋p2.2 母親狀態(tài)對(duì)篩查的影響母親年齡 - 第一風(fēng)險(xiǎn)因素一般人群出生時(shí)的母親年齡平均為28.2歲，先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。因?yàn)楫a(chǎn)婦年齡過大，卵細(xì)胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會(huì)使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機(jī)會(huì)增多，染色體在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關(guān)系：20歲 25歲 30歲 35歲 38歲 40歲 42歲 45歲1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/10

12、0 1/65 1/2520向陽書屋p唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率與孕婦年齡的關(guān)系21向陽書屋p母親年齡對(duì)篩查的影響1. 母親年齡 -16.2395 + ( 0.286 MA )P = 0.000627 + e 年齡特異性危險(xiǎn)度 = 1 ： ( 1-P )/P 其中： MA：EDD孕齡P：危險(xiǎn)度計(jì)算因子22向陽書屋p妊娠周齡 - 關(guān)鍵指標(biāo)末次月經(jīng)時(shí)間(LMP)超聲波檢查胎兒雙頂骨間徑(BPD)當(dāng)兩種方法計(jì)算誤差超過10天的，則以BPD為準(zhǔn)；不足10天的兩法皆可母親體重 體重增加，AFP值下降其他，如：糖尿病，多胞胎和雙胞胎人種間的差異等23向陽書屋p胎兒頭頂徑(BPD)大小與懷孕周數(shù)對(duì)照表24向陽書屋p母

13、親體重對(duì)篩查的影響3. 母親體重 0.2658 - ( 0.00188 lbs ) F = 10 MoM (校正后) = MoM (校正前) / F 其中： F：AFP 體重校正因子1kg = 2.20 lbs25向陽書屋p26向陽書屋p2.3 血清指標(biāo)的檢測(cè)方法 時(shí)間分辨免疫熒光法化學(xué)發(fā)光法ELISA法金標(biāo)法27向陽書屋p2.4 篩查模式及檢出率2.4.1 早孕期（9-13+6周）：年齡+PAPP-A DR5=67%年齡+PAPP-A+Free-hCGDR5=74%2.4.2 孕中期（14-20+6周）：二聯(lián)：AFP+-hCG DR5=71% AFP+hCG DR5=66% 三聯(lián)：AFP+-

14、hCG+uE3DR5=77% AFP+hCG+uE3DR5=74% AFP+-hCG+InH-A/NT DR5=85%28向陽書屋p四聯(lián)：AFP+-hCG+uE3+InH-A/NTDR5=83% AFP+hCG+uE3+InH-A/NTDR5=81%2.4.3 序貫篩查（集合篩查、整合篩查）：孕早期檢測(cè)：PAPP-A孕中期檢測(cè)：AFP+-hCG DR5=85%孕早期檢測(cè)：PAPP-A孕中期檢測(cè)：AFP+-hCG+uE3+InH-A/NTDR5=90%29向陽書屋p3.1 計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)值篩查前應(yīng)讓孕婦及家屬知情同意，講明檢出率和假陽性率的意義以及可能羊水穿刺的風(fēng)險(xiǎn)。一般將風(fēng)險(xiǎn)率1/270為高危人群，

15、應(yīng)提供遺傳咨詢，建議行產(chǎn)前診斷，作染色體檢查。因各種原因錯(cuò)過羊水穿刺時(shí)機(jī)者，可以考慮臍帶穿刺。將測(cè)得的數(shù)據(jù)及孕婦孕周、體重、年齡等相關(guān)數(shù)據(jù)輸入電腦，利用相關(guān)軟件（TCSoft）計(jì)算孕婦懷唐氏綜合征、18三體、NTD等的風(fēng)險(xiǎn)值。30向陽書屋p唐氏綜合征篩查的常用術(shù)語中位數(shù)倍數(shù)（MoM）:由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的數(shù)值不同，所以，所有實(shí)驗(yàn)室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of the unaffected population median, MoM)作為檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。由于產(chǎn)前篩查標(biāo)志物的水平隨孕周的增加會(huì)有很大的變化，因此必須轉(zhuǎn)化為MoM，使其標(biāo)準(zhǔn)化，便于臨床判斷。MoM=檢出率(det

16、ectable rate,DR)= 假陽性率(FPR)=實(shí)際測(cè)定值該孕周正常妊娠人群測(cè)定中位數(shù)值產(chǎn)前篩查為高危的唐氏妊娠人數(shù)所有唐氏妊娠人數(shù)100%經(jīng)過產(chǎn)前篩查被識(shí)別為高危的正常妊娠人數(shù)所有參與篩查的正常妊娠人數(shù)100%31向陽書屋p假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）FNR=篩查截?cái)嘀?cut off)1/270-1/250經(jīng)過產(chǎn)前篩查未被識(shí)別為高危的唐氏妊娠人數(shù)所有參與篩查的正常妊娠人數(shù)100%32向陽書屋p多指標(biāo)聯(lián)合篩查的臨床應(yīng)用在臨床單項(xiàng)指標(biāo)篩查應(yīng)用過程中，大都存在著檢出率低、假陽性率高等問題。聯(lián)合篩查可以彌補(bǔ)這些缺陷。包括血清學(xué)指標(biāo)、準(zhǔn)確的超聲檢查以及詳細(xì)的孕婦

17、信息(年齡、體重、孕周、胎兒數(shù)目、標(biāo)本采集時(shí)間等)，通過標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算出篩查風(fēng)險(xiǎn)值，從而提高檢出率，降低假陽性率。分為孕早期篩查(10-13周)和孕中期篩查(14-20周)，早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。33向陽書屋p二、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷（prenatal diagnosis）是指在出生前對(duì)胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài)、是否患有疾病等方面進(jìn)行檢測(cè)診斷。從而掌握先機(jī)，對(duì)可治性疾病，選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行宮內(nèi)治療；對(duì)于不可治療性疾病，能夠做到知情選擇。對(duì)象：基于2010年我國衛(wèi)生部推出的胎兒染色體異常的細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，僅就細(xì)胞遺傳學(xué)而言，產(chǎn)前診斷的指征包括：1.35歲以上的高齡孕婦；2.產(chǎn)前篩查出來的胎兒染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦；3.曾生育過染色體病患兒的孕婦；4.產(chǎn)前B超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常的孕婦；5.夫婦一方為染色體異常攜帶者；6.醫(yī)師認(rèn)為有必要進(jìn)行產(chǎn)前診斷的其他情形。此外，廣義的產(chǎn)前診斷對(duì)象還應(yīng)包括：反復(fù)早孕期自然流產(chǎn)；既往出生缺陷病史；家族分子遺傳病史；神經(jīng)管缺陷家族史；妊娠合并1型糖尿病、高血壓、癲癇、哮喘；曾暴露于藥物、病毒、環(huán)境危害；父母近親。34向陽書屋p產(chǎn)前診斷的目的1、 使得醫(yī)生能夠在出生前或出生后，把握適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)對(duì)經(jīng)過產(chǎn)前診斷的胎兒或新生兒進(jìn)行藥物或手術(shù)治療。2、 父母能夠了解本次妊娠狀況，進(jìn)而知