齊多拉米雙夫定片-詳細(xì)說明書與重點(diǎn)

1、齊多拉米雙夫定片【成分】本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含齊多夫定300mg和拉米夫定150mg?！拘誀睢堪咨蝾惏咨z囊形薄膜衣刻痕片，兩面均印有“GXFC3”o【適合癥】本品單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。【規(guī)格】每片含拉米夫定150mg和齊多夫定300mg。【用法用量】本品在進(jìn)食或不進(jìn)食時(shí)均可服用。為確保服用劑量的完整，本品應(yīng)吞服而不要碾碎。對(duì)于無法吞服的患者，可將本品碾碎加入到少量的半固體或液體的食物中，并立即服用。（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）成人及體重N30kg的青少年：本品的推薦劑量是每日二次，每次1片，每日總劑量為齊多夫定600mg,拉米夫定30

2、0mg。體重為21-30kg的兒童：本品的推薦劑量是早半片，晚1片。體重為14-21kg的兒童：本品的推薦劑量是每日2次，每次半片。對(duì)于體重不到14kg的兒童，應(yīng)按照拉米夫定口服液和齊多夫定糖漿單方制劑處方劑量用藥。在處方齊多拉米雙夫定片之前，應(yīng)評(píng)估兒童是否能夠吞服藥片。如果兒童不能吞服齊多拉米雙夫定片，應(yīng)處方液體口服劑型：拉米夫定口服液和齊多夫定糖漿單方制劑。當(dāng)必須停用或減低本品中活性成分之一的劑量時(shí)，可選用拉米夫定片或口服溶液，和齊多夫定膠囊或糖漿單方制劑。患者監(jiān)測(cè)：血液學(xué)毒性可能與治療前骨髓儲(chǔ)備和劑量及療程相關(guān)。對(duì)骨髓儲(chǔ)備差的患者，特別是晚期有癥狀的HIV疾病患者，建議應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)血液學(xué)指

3、標(biāo)，以檢測(cè)嚴(yán)重貧血或粒細(xì)胞減少（見【注意事項(xiàng)】）。在經(jīng)歷血液學(xué)毒性的患者中，可在早至2-4周就可能發(fā)生血紅蛋白降低，而粒細(xì)胞減少通常在6-8周后才發(fā)生劑量調(diào)整：顯著的貧血（血紅蛋白7.5g/dL或從基線減少25%）,及/或顯著的粒細(xì)胞減少（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)750細(xì)胞/mm3或從基線減少50%）的患者，需要調(diào)整劑量，直至看到骨髓恢復(fù)的證據(jù)（見【注意事項(xiàng)】）。對(duì)于非重度貧血或粒細(xì)胞減少的患者，減少每日劑量即可。對(duì)于出現(xiàn)顯著貧血的患者，劑量調(diào)整不一定能排除輸血的需要。如果在劑量調(diào)整后出現(xiàn)骨髓恢復(fù)，根據(jù)血液學(xué)指標(biāo)和患者的耐受程度可適當(dāng)逐漸加量。因?yàn)閷?duì)齊多拉米雙夫定片進(jìn)行劑量調(diào)整不能實(shí)施，所以需要進(jìn)行劑量調(diào)整

4、時(shí)理應(yīng)使用單方的齊多夫定和拉米夫定制劑。醫(yī)師應(yīng)參閱這些藥物的完整的說明書。老年患者用藥-尚無特殊資料；不過，因?yàn)橛信c年齡相關(guān)的改變，如腎功能減退和血液學(xué)參數(shù)的改變，對(duì)此年齡組患者仍建議給予特別的注意。腎損害患者的劑量：腎損害患者因?yàn)榍宄式档?拉米夫定和齊多夫定的濃度都有所增高。所以有必要調(diào)整藥物劑量，建議對(duì)腎功能減退（肌醉清除率50mL/min）的患者使用單方的拉米夫定和齊多夫定制劑（見【注意事項(xiàng)】）。血液透析和腹膜透析對(duì)齊多夫定的清除無顯著影響。少數(shù)患者在清除葡萄糖昔酸代謝物方面其血液透析會(huì)比腹膜透析更有效。間斷透析時(shí)并不需要比用肌酢清除率規(guī)定的更進(jìn)一步的劑量調(diào)整。肝損害患者的劑量：肝硬化

5、患者的有限資料提示，肝損害患者因?yàn)槠咸烟俏羲峄瘻p少，可能發(fā)生齊多夫定的蓄積?？赡苡斜匾M(jìn)行劑量調(diào)整，但當(dāng)前還不能給予精確的建議。如果無法監(jiān)測(cè)血漿齊多夫定的水平，醫(yī)師則需對(duì)不耐受的體征給予特別注意，如果合適，可延長給藥間隔。建議對(duì)嚴(yán)重肝損害患者給予齊多夫定和拉米夫定的單方制劑（見【注意事項(xiàng)】）?！静涣挤磻?yīng)】使用拉米夫定和齊多夫定治療HIV疾病，在分別用藥或聯(lián)合用藥時(shí)，都有不良事件報(bào)告。當(dāng)前尚不清楚，這些不良事件是否與拉米夫定、齊多夫定或用于治療HIV疾病的其他藥物相關(guān),還是與原有疾病過程本身造成的后果相關(guān)?！窘伞恳阎獙?duì)拉米夫定、齊多夫定或?qū)Ρ局苿┲械娜魏纬煞诌^敏的患者禁用本品。因?yàn)辇R多夫定對(duì)中

6、性粒細(xì)胞減少（0.75x109/L）,或貧血（7.5g/dL或4.65mmol/L）的患者禁用，所以此類患者也禁用本品（見【注意事項(xiàng)】）【注意事項(xiàng)】本部分包含拉米夫定和齊多夫定相關(guān)的警告和注意事項(xiàng)。不再提供復(fù)方制劑雙汰芝相關(guān)的其它注意事項(xiàng)或警告。如果需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，建議服用拉米夫定和齊多夫定的單方制劑。在此種情況下，醫(yī)師必須參考單方制劑的處方信息.如果自行聯(lián)合服藥，患者必須慎重（參見【相互作用】）。應(yīng)告知患者，尚未證實(shí)當(dāng)前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，包括齊多拉米雙夫定片，能夠阻斷經(jīng)性接觸或血液污染傳播HIV的危險(xiǎn)。故應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受齊多拉米雙夫定片或任何其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的患者都可繼續(xù)出

7、現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和HIV感染的其他并發(fā)癥，所以，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師保持對(duì)HIV感染患者的密切臨床觀察。血液學(xué)毒性反應(yīng)/骨髓抑制齊多拉米雙夫定片的組分之一，齊多夫定可導(dǎo)致血液學(xué)毒性反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少和貧血，特別是晚期HIV-1病患者中.骨髓功能受損的患者（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1,000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白低于9.5g/dL）應(yīng)慎用齊多拉米雙夫定片（見【不良反應(yīng)】）。對(duì)接受齊多拉米雙夫定片治療的HIV-1晚期患者，建議應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)血液學(xué)計(jì)數(shù)。對(duì)于其他HIV-1感染者，建議定期進(jìn)行血液學(xué)計(jì)數(shù)檢查。如果發(fā)生貧血或中性粒細(xì)胞減少，可能需要中斷治療。肌病長期使用齊多夫定可導(dǎo)致肌病和肌炎，其病理學(xué)變化與HIV-1

8、病相似，所以在齊多拉米雙夫定片治療中也可能出現(xiàn)這些情況。乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的肝腫大核首類似物單藥治療或聯(lián)合治療（包括拉米夫定、齊多夫定和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物），有報(bào)告乳酸酸中毒及伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命病例。這些病例中的大多數(shù)為女性。肥胖和長期使用核昔類藥物都是風(fēng)險(xiǎn)因素。在對(duì)已知有肝病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者給予齊多拉米雙夫定片時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎；但是，無已知風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中也有相關(guān)病例報(bào)告。在出現(xiàn)任何提示乳酸酸中毒伴隨或不伴隨肝炎的臨床或?qū)嶒?yàn)室體征（包括肝腫大和脂肪變性，即使無轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高）的患者中，都應(yīng)暫停使用齊多拉米雙夫定片治療。HIV-1和乙型肝炎病毒合并感染患者治療后肝炎加重：在

9、臨床試驗(yàn)中，非HIV感染者接受拉米夫定治療慢性HBV,在停用拉米夫定后出現(xiàn)肝炎加重的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。除了乙型肝炎病毒DNA（HBVDNA）再次出現(xiàn)以外，還主要通過血清ALT水平升高檢測(cè)肝炎加重。即使大多數(shù)事件都有自限性，但在一些病例中報(bào)告致命病例。在HIV-1和HBV合并感染患者從含拉米夫定HIV-1治療方案改為不含拉米夫定方案的上市后經(jīng)驗(yàn)中，已報(bào)告了類似事件。事件與停止拉米夫定治療的因果關(guān)系尚不明確。在停止治療后，通過臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。當(dāng)前的證據(jù)尚不足以確定重新開始拉米夫定治療是否能夠改變治療后肝炎加重過程。含拉米夫定產(chǎn)品之間的重要差異：齊多拉米雙夫定片含有與賀普?。ɡ?/p>

10、夫定）片和口服液相同的活性成分（拉米夫定），但含量較高。賀普丁開發(fā)用于治療慢性乙型肝炎。拉米夫定治療HIV-1和HBV合并感染患者的慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未確定。拉米夫定耐藥性HBV出現(xiàn)：在接受拉米夫定治療慢性乙型肝炎的非HIV感染者中，已檢出拉米夫定耐藥HBV,并且導(dǎo)致治療應(yīng)答減弱（更多內(nèi)容見賀普丁的完整處方信息）。在合并感染乙型肝炎病毒的HIV-1感染者中，已經(jīng)報(bào)告接受含拉米夫定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案后出現(xiàn)乙型肝炎病毒突變株，對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥性。與其他含拉米夫定、齊多夫定和/或恩曲他濱的藥品合用齊多拉米雙夫定片是拉米夫定和齊多夫定的固定劑量復(fù)方制劑。不能夠與其他含拉米夫定或齊多夫定

11、的藥品合用，包括益平維（拉米夫定）片和口服液；賀普丁片和口服液；立妥威（齊多夫定）片、膠囊、糖漿和大輸液；克韋滋（硫酸阿巴卡韋和拉米夫定）片；或三協(xié)唯（硫酸阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定）片；也不能夠與其他含恩曲他濱的藥品合用，包括ATRIPLA（依非韋倫、恩曲他濱和替諾福韋）、EMTRIVA（恩曲他濱）、舒發(fā)泰（恩曲他濱和替諾福韋）或COMPLERA（利匹韋林/恩曲他濱/替諾福韋）合用。與含干擾素和利巴韋林的治療方案合并用藥體外研究顯示，利巴韋林可抑制嗜卩定核昔類似物的磷酸化作用，如拉米夫定和齊多夫定。在HIV-1/HCV合并感染患者聯(lián)用利巴韋林與拉米夫定或齊多夫定時(shí)，即使沒有發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)或

12、藥效學(xué)相互作用（例如：HIV-1/HCV病毒學(xué)抑制作用減弱）的證據(jù)（見【藥代動(dòng)力學(xué)】），但HIV-1/HCV合并感染患者在同時(shí)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療（用于HIV-1）、干擾素c（加/不加利巴韋林治療時(shí)，會(huì)發(fā)生肝失代償（有時(shí)為致命事件）。在接受干擾素a加或不加利巴韋林聯(lián)合齊多拉米雙夫定片治療的患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，尤其是肝失代償、中性粒細(xì)胞減少和貧血。在醫(yī)學(xué)上適當(dāng)?shù)那闆r下應(yīng)停用齊多拉米雙夫定片。如果臨床毒性反應(yīng)，包括肝失代償加重（例如，Child-Pugh評(píng)分大于6級(jí)），應(yīng)考慮減少干擾素a、利巴韋林或二者的劑量或停止治療（參閱干擾素和利巴韋林的完整處方信息）。已報(bào)告接受利巴韋

13、林和齊多夫定治療的HIV-1/HCV合并感染患者發(fā)生貧血加重。不建議利巴韋林與齊多夫定合用。胰腺炎有胰腺炎病史或存在其他胰腺炎重要風(fēng)險(xiǎn)因素的患者慎用齊多拉米雙夫定片。如果患者出現(xiàn)提示可能發(fā)生胰腺炎的臨床體征、癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常，必須立即停用齊多拉米雙夫定片（見【不良反應(yīng)】）免疫重建炎性綜合征在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療，包括齊多拉米雙夫定片的患者中，有報(bào)告免疫重建炎性綜合征。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療初期，患者的免疫系統(tǒng)可能因?yàn)闊o癥狀性或殘留的機(jī)會(huì)性感染（如鳥分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孑包子菌肺炎常指PCP或肺結(jié)核）而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，必須進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。在免疫重建時(shí)，自身免疫系統(tǒng)紊亂也有報(bào)告（如

14、Graves病、多肌炎和格林-巴利綜合征）；不過，報(bào)告的發(fā)作時(shí)間并不確定，可能是在治療數(shù)月之后出現(xiàn)。脂肪萎縮齊多夫定治療與皮下脂肪減少有關(guān)。其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與累積用藥量有關(guān)。這種脂肪減少主要見于面部、四肢和臀部，可能僅部分可逆，并且在改變?yōu)椴缓R多夫定治療方案幾個(gè)月后可能有所改善。在使用齊多夫定和其他含有齊多夫定的產(chǎn)品（立妥威和三協(xié)唯）治療期間，應(yīng)定期評(píng)價(jià)患者的脂肪萎縮體征，如果懷疑出現(xiàn)了脂肪萎縮，應(yīng)在可能的情況下改用替代治療方案。血脂和血糖在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，患者的血脂和血糖水平可能會(huì)升高。病情控制和生活方式的改變也可能是導(dǎo)致這種升高的相關(guān)影響因素。應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)患者的血脂和血糖水平。在臨

15、床適當(dāng)情況下，應(yīng)控制血脂異常?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠-C類妊娠。致命風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：尚無齊多拉米雙夫定片用于孕婦中的充分且良好對(duì)照的試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，母親在懷孕期間接受齊多夫定治療，能夠降低對(duì)胎兒的HIV垂直傳播。采用拉米夫定和齊多夫定進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究顯示，胚胎毒性和胎仔畸形增加（齊多夫定），胚胎死亡增加（拉米夫定）。僅在潛在益處超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可在妊娠期間使用齊多拉米雙夫定片。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記項(xiàng)目：為了監(jiān)控使用齊多拉米雙夫定片和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的孕婦的母體-胎兒結(jié)局，建立了一個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記項(xiàng)目。鼓勵(lì)醫(yī)師撥打1-800-258-4263,將相關(guān)患者登記至抗逆轉(zhuǎn)錄

16、病毒妊娠項(xiàng)目中。拉米夫定和齊多夫定在孕婦中的藥代動(dòng)力學(xué)特征與非孕婦相似。在妊娠期間無需劑量調(diào)整。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在未接受治療與接受齊多夫定治療的HIV-1感染女性中，發(fā)生的不良事件沒有差異。當(dāng)前尚不明確與其他HIV-1感染者相比，孕婦中的拉米夫定相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)是否發(fā)生變化。齊多夫定：在HIV-1感染孕婦中開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，確定齊多夫定預(yù)防母體-胎兒HIV-1傳播率的效用。妊娠期間給予齊多夫定治療能夠降低母體-胎兒HIV-1傳播率，安慰劑治療組為24.9%,齊多夫定治療組為7.8%0妊娠相關(guān)不良事件在治療組間沒有差異。齊多夫定治療組與安慰劑治療組母親產(chǎn)下新生兒的先天異常發(fā)

17、生率相似。發(fā)現(xiàn)的異常包括胚胎形成問題（14周之前），或者是在開始試驗(yàn)藥物治療前或治療后立即通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)丨期臨床試驗(yàn)中，研究了齊多夫定在8位孕晚期女性中的藥代動(dòng)力學(xué)。隨著妊娠進(jìn)展，沒有發(fā)現(xiàn)藥物蓄積的證據(jù)。齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)與未懷孕成人相似。與藥物越過胎盤的被動(dòng)性傳播一致，新生兒出生時(shí)血漿中的齊多夫定濃度基本與分娩時(shí)母親血漿濃度相同。生育能力-尚無數(shù)據(jù)表明拉米夫定-齊多夫定對(duì)人類女性的生殖有影響，齊多夫定對(duì)男性的精子數(shù)量、形態(tài)及運(yùn)動(dòng)無影響。哺乳-因?yàn)閷?duì)于母乳喂養(yǎng)的嬰兒同時(shí)存在發(fā)生HIV-1傳播和嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在可能，應(yīng)告知接受齊多拉米雙夫定片治療的母親不要哺乳。未研究過齊多拉米雙夫

18、定片是否會(huì)進(jìn)入乳汁，但采用拉米夫定和齊多夫定開展的哺乳期試驗(yàn)顯示，兩種藥物均會(huì)進(jìn)入人類乳汁中。在接受拉米夫定單藥治療（300mg每日二次）或聯(lián)合治療（拉米夫定150mg每日二次加齊多夫定300mg每日二次）的20位母親的乳汁標(biāo)本中，拉米夫定的濃度能夠測(cè)量。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，13位HIV-1感染女性單次服用齊多夫定200mg后，乳汁和血清中的平均齊多夫定濃度相似?！緝和盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊！纠夏暧盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊！舅幬锵嗷プ饔谩颗c其他藥物的相互作用：因?yàn)楸酒泛旋R多夫定和拉米夫定，所以這些藥物單用時(shí)發(fā)生的任何已確定的藥物相互作用，在使用本品時(shí)都可發(fā)生。因?yàn)槔追蚨ǖ拇x有限、血漿蛋白結(jié)合

19、率低并且?guī)缀跬耆?jīng)腎臟清除，故藥物與拉米夫定發(fā)生相互作用的可能性較小。與此類似，齊多夫定的蛋白結(jié)合率低，但它主要通過與肝臟結(jié)合為一種無活性的葡萄糖昔酸化代謝物來清除。因?yàn)殛P(guān)于齊多拉米雙夫定片藥物相互作用的資料有限，故將其與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)理應(yīng)謹(jǐn)慎。以下所列的相互作用并非全部，僅代表應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待的此類藥物的相互作用。與拉米夫定相關(guān)的藥物相互作用：當(dāng)與本品同時(shí)使用其他藥物，特別是主要清除途徑為主動(dòng)腎臟分泌，尤其通過陽離子系統(tǒng)排泄的藥物，例如甲氧芋卩定時(shí)，理應(yīng)考慮發(fā)生相互作用的可能性。服用甲氧節(jié)噓，即以甲氧節(jié)卩定/磺胺甲噁哩160mg/800mg給藥時(shí)，會(huì)引起拉米夫定血漿水平升高。不過，除非患者已有

20、腎損害，否則無需對(duì)拉米夫定作劑量調(diào)整。尚未對(duì)更大劑量甲氧芋卩定對(duì)拉米夫定血漿水平的影響進(jìn)行研究。拉米夫定對(duì)甲氧芋噬/磺胺甲噁哩的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。對(duì)腎損害患者使用拉米夫定時(shí)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。山梨醇：山梨醇溶液（3.2g、10.2g.13.4g）分別與單次300mg拉米夫定口服溶液合并使用，導(dǎo)致成人中拉米夫定出現(xiàn)劑量依賴性下降，暴露量（AUCco）分別下降1496、32%和36%,拉米夫定的Cmax分別下降28%、52%和55%0如可能，應(yīng)避免拉米夫定與含山梨醇的藥物長期一同使用。如不能避免長期合并用藥，應(yīng)考慮對(duì)HIV-1病毒載量進(jìn)行更加頻繁的監(jiān)測(cè)。體外研究中，環(huán)丙沙星、噴他豚（戊烷豚）和更昔洛韋均可

21、降低拉米夫定的抗HIV活性。其臨床意義尚未知。當(dāng)同時(shí)使用拉米夫定和恩曲他濱時(shí)，拉米夫定可能抑制恩曲他濱的細(xì)胞內(nèi)磷酸化作用。此外，拉米夫定和恩曲他濱的病毒耐藥機(jī)制均通過同一病毒逆轉(zhuǎn)錄酶基因（M184V）突變介導(dǎo),所以，聯(lián)合治療時(shí)，上述藥物的療效可能有限。不建議聯(lián)合使用拉米夫定與恩曲他濱或含有恩曲他濱的復(fù)方制劑。與齊多夫定相關(guān)的相互作用：當(dāng)同時(shí)應(yīng)用齊多夫定和拉米夫定時(shí)，齊多夫定血漿水平的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。齊多夫定對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)無影響（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。阿托伐醍：齊多夫定并不影響阿托伐醍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。不過，藥代動(dòng)力學(xué)資料顯示阿托伐醍可降低齊多夫定葡萄糖昔酸代謝產(chǎn)物的代謝率（齊多夫定的穩(wěn)

22、態(tài)AUC增加33%,而葡萄糖昔酸代謝產(chǎn)物血漿峰濃度降低19%）O在齊多夫定500或600mg/day用量下，與阿托伐醍聯(lián)合應(yīng)用3周治療急性耶氏肺孑包子菌肺炎，不可能因?yàn)辇R多夫定血漿濃度較高所導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)接受延長的阿托伐醍治療的患者?？死顾兀嚎死顾仄蓽p少齊多夫定的吸收。可通過齊多夫定與克拉霉素間隔至少2小時(shí)服用避免此現(xiàn)象。將齊多夫定與有腎毒性、細(xì)胞毒性或干擾紅細(xì)胞/白細(xì)胞的數(shù)量或功能的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)（例如乙胺卩割定、磺胺甲噁哇和甲氧節(jié)噓、阿霉素、氨苯碰、全身用噴他朕、更昔洛韋、兩性霉素B、氟胞卩密卩定、長春新堿、長春花堿、阿霉素或干擾素），可增加齊多夫定不良反應(yīng)的危

23、險(xiǎn)性。如有必要使用齊多拉米雙夫定片及上述藥物中的任何一種聯(lián)合治療，則應(yīng)格外注意監(jiān)測(cè)腎功能和血液學(xué)參數(shù)，減少一種或一種以上藥物的劑量。當(dāng)同時(shí)應(yīng)用齊多夫定和司他夫定時(shí)，齊多夫定有可能抑制后者的細(xì)胞內(nèi)磷酸化。所以建議勿將司他夫定與齊多夫定聯(lián)合使用.丙橫舒可減少齊多夫定的經(jīng)腎排泄，另外，與其他藥物類似（如可待因、美沙酮、嗎啡、異丙肌昔、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或卩引噪美辛、酮洛芬、蔡普生、奧沙西泮（去羥甲基安定）、勞拉西泮（氯羥安定）、西咪替丁、氣貝丁酯、氨苯碰I）可通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制葡萄糖昔酸化或直接抑制肝臟微粒體代謝來改變齊多夫定的代謝（見【注意事項(xiàng)】）。在與齊多拉米雙夫定片的聯(lián)合治療中，使用此類藥物

24、之前，特別是在長期治療前，應(yīng)仔細(xì)考慮藥物相互作用的可能性。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，在使用齊多夫定治療時(shí)應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚，特別是在長期治療后，會(huì)伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率增高。不過，現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，對(duì)乙酰氨基酚既不增高齊多夫定的血漿水平，也不增高其葡萄糖昔酸酯代謝物的水平。有人報(bào)告，在某些接受齊多夫定治療的患者中，苯妥英的血中水平低，而有1例患者記錄為高水平。這些觀察提示，在同時(shí)接受本品和苯妥英的患者中應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)苯妥英的水平，因?yàn)楹芏嗤砥贖IV感染患者都患有可能促發(fā)癲癇活動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。某些實(shí)驗(yàn)用影響DNA復(fù)制的核昔類似物可拮抗齊多夫定的體外抗HIV活性，所以應(yīng)避免同時(shí)使用這些藥

25、物。某些藥物，如甲氧節(jié)嚨和磺胺甲噁哇、氣霧化的噴他蘇、乙胺唯噓和阿昔洛韋，對(duì)于治療或預(yù)防機(jī)會(huì)性感染可能是必要的。在晚期HIV感染病例進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)中，未檢測(cè)到毒性增加，可能是因?yàn)閷?duì)這些藥物的暴露有限。不過，有1份已發(fā)表的報(bào)告表明，同時(shí)使用齊多夫定和阿昔洛韋伴發(fā)神經(jīng)毒性（顯著的嗜睡）（見【注意事項(xiàng)】中與拉米夫定相關(guān)的相互作用）?！舅幬镞^量】尚無本品過量的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于拉米夫定或齊多夫定在人類急性過量吞服的后果，資料有限。但未發(fā)生死亡，而且所有患者都可恢復(fù)。過量后無特異性體征或癥狀。治療：應(yīng)對(duì)患者密切觀察毒性的證據(jù)（見【不良反應(yīng)】），并給予必要的支持治療。因?yàn)槔追蚨ㄊ强赏肝龅?，所以過量時(shí)可采用連續(xù)的

26、血液透析，雖然對(duì)此尚未進(jìn)行研究。血液透析和腹膜透析對(duì)清除齊多夫定僅有的作用可忽略。主要代謝物為GAZT,血液透析比腹膜透析清除的效率更高。更詳細(xì)的資料，醫(yī)師可參閱這些藥物各自的說明書。【藥理毒理】作用機(jī)制-拉米夫定：拉米夫定為一種合成的核昔類似物。在細(xì)胞內(nèi)，拉米夫定被磷酸化為其活性S-三磷酸代謝產(chǎn)物拉米夫定三磷酸鹽（3TC-TP）。3TC-TP的主要作用機(jī)制是通過嵌入核昔酸類似物后導(dǎo)致DNA鏈合成中止來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）。齊多夫定：齊多夫定是一種合成的核昔類似物。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定被磷酸化為其活性5-三磷酸代謝產(chǎn)物齊多夫定三磷酸酯（ZDV-TP）0ZDV-TP的主要作用機(jī)制是通過嵌入核昔酸類

27、似物后導(dǎo)致DNA鏈合成終止來抑制RTO抗病毒活性-拉米夫定加齊多夫定：在HIV-1感染的MT-4細(xì)胞中，拉米夫定與不同比例的齊多夫定聯(lián)合用藥無拮抗作用。拉米夫定：使用標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)，在包括單核細(xì)胞和新鮮人外周血淋巴細(xì)胞（PBMC）的大量細(xì)胞系中評(píng)估拉米夫定對(duì)HIV-1的抗病毒活性。EC50值在0.003至15卩171（1卩M=0.23Ug/mL）之間。針對(duì)HIV-1進(jìn)化枝AG和0組病毒（n=3,除進(jìn)化枝B的n=2夕卜），拉米夫定的中位EC50值分別為60nM（范圍：2070nM）、35nM（范圍：3040nM）、30nM（范圍：2090nM）、20nM（范圍：340nM）、30nM（范圍：160

28、nM）、30nM（范圍：2070nM）、30nM（范圍：370nM）和30nM（范圍：2090nM）。在PBMC中對(duì)HIV-2分離株（n=4）的EC50值范圍為0.003HM0.120卩M。在MT-4細(xì)胞中，用于治療慢性HCV感染的利巴韋林（50nM）使拉米夫定的抗HIV-1活性降低了3.5倍。齊多夫定：在包括單核細(xì)胞和新鮮人外周血淋巴細(xì)胞在內(nèi)的大量細(xì)胞系中評(píng)估了齊多夫定對(duì)HIV-1的抗病毒活性。齊多夫定的EC50和EC90值分別為0.010.49卩1/1（lpM=0.27pg/mL）和0.1-9nMo對(duì)于無與耐藥性相關(guān)的氨基酸取代的初治受試者的HIV-1,Virco公司（n=92基線樣品）給

29、出的中位EC50值為O.OHjjM（范圍：0.0050.110卩M）,而MonogramBiosciences公司（n=135基線樣品）給出的中位EC50值為0.0017nM（范圍：0.0060.0340nM）。齊多夫定對(duì)不同HIV-1進(jìn)化枝（AG）的EC50值范圍為0.00018uM0.02uM,而對(duì)HIV-2分離株的EC50值范圍為0.00049UM0.004卩M。已發(fā)現(xiàn)利巴韋林可抑制細(xì)胞培養(yǎng)物中齊多夫定的磷酸化。拉米夫定和齊多夫定均未對(duì)所檢測(cè)的抗HIV藥物產(chǎn)生拮抗作用，但司他夫定除外，其與齊多夫定的拮抗關(guān)系已在細(xì)胞培養(yǎng)中得到證實(shí)。耐藥性-在接受拉米夫定單藥治療或拉米夫定加齊多夫定聯(lián)合治療

30、的受試者中，大多數(shù)受試者的HIV-1分離株在12周內(nèi)對(duì)拉米夫定具有表型和基因型耐藥性。在拉米夫定/齊多夫定長期治療后，已從受試者中分離出對(duì)拉米夫定和齊多夫定耐藥的HIV-1株。雙重耐藥需要存在多個(gè)氨基酸取代，其中最重要的可能是G333E。雙重耐藥的發(fā)生率和在雙重耐藥發(fā)生之前所需的聯(lián)合治療持續(xù)時(shí)間未知。拉米夫定：在細(xì)胞培養(yǎng)中選擇了對(duì)拉米夫定耐藥的HIV-1分離株，并且也已從接受拉米夫定或拉米夫定加齊多夫定治療的受試者中回收到。在細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇的且從接受拉米夫定治療的受試者中回收到的分離株的基因型分析顯示，該耐藥性是因HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶在密碼子184處的特定氨基酸取代將甲硫氨酸改變?yōu)轭i氨酸或異亮

31、氨酸所致(M184V/I)。齊多夫定：在細(xì)胞培養(yǎng)中選擇了對(duì)齊多夫定敏感性降低的HIV-1分離株，并且也從接受齊多夫定治療的受試者中回收到。在細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇且從接受齊多夫定治療的受試者中回收到的分離株的基因型分析顯示，HIV-1RT中的胸昔類似物突變(TAM)取代(M41L、D67N、K70R、L210W.T215Y或F、K219E/R/H/Q/N)導(dǎo)致齊多夫定耐藥。通常，取代越多耐藥性水平越高。在基線時(shí)攜帶耐齊多夫定病毒的一些受試者中，接受拉米夫定和齊多夫定治療12周后恢復(fù)對(duì)齊多夫定的表型敏感性。交叉耐藥性-在核昔逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)中觀察到交叉耐藥.未見拉米夫定和齊多夫定之間交叉耐藥

32、的報(bào)道。在一些接受拉米夫定單藥治療或拉米夫定與齊多夫定聯(lián)合治療的受試者中，分離株出現(xiàn)了在密碼子184處的取代，這導(dǎo)致對(duì)拉米夫定的耐藥。齊多夫定導(dǎo)致的逆轉(zhuǎn)錄酶胸昔類似物突變(TAM)取代可導(dǎo)致對(duì)阿巴卡韋、去羥肌昔、司他夫定和替諾福韋的交叉耐藥。【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：拉米夫定和齊多夫定在腸道中吸收良好。正常情況下，成人拉米夫定的口服生物利用度為80-85%,而齊多夫定則為60-70凱一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的生物等效性研究，比較了齊多拉米雙夫定片與拉米夫定(3TC)150mg片劑和齊多夫定(Retrovir)300mg片劑一起服用的效果。在空腹研究中，齊多拉米雙夫定片與拉米夫定150mg及齊多夫定300

33、mg片劑聯(lián)合服用具有生物等效。在服用齊多拉米雙夫定片之后，拉米夫定的Cmax(95%可信限)為1.5g/mL(1.3-1.8),齊多夫定為1.8g/mL(1.5-22)。拉米夫定和齊多夫定的中位tmax(范圍)分別為0.75小時(shí)(0.50-2.00)和0.50小時(shí)(0.25-2.00)0將齊多拉米雙夫定片與食物同服給藥之后，拉米夫定和齊多夫定吸收的程度(AUC0-)及半衰期的估計(jì)值與空腹研究對(duì)象相比較，都是相似的。不過，兩藥的吸收速率都有所降低。拉米夫定的平均Cmax為空腹?fàn)顟B(tài)的85%,而中位tmax從0.75小時(shí)增加至1.5小時(shí)。齊多夫定的平均Cmax為空腹?fàn)顟B(tài)的55%.而中位tmax從0.

34、5小時(shí)增加至1.0小時(shí)。將本品碾碎，與少量的半固體或液體食物同服，不會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，也不會(huì)所以改變臨床效果。此結(jié)論是基于本品活性成分的生化和藥代動(dòng)力學(xué)特征以及拉米夫定-齊多夫定復(fù)方片體外在水中的溶出行為，并且假設(shè)患者將本品碾碎并100%轉(zhuǎn)移后立即服用。特殊患者群體中的藥代動(dòng)力學(xué)：腎損害或肝損害患者的齊多夫定藥代動(dòng)力學(xué)資料有限。對(duì)晚期腎衰竭和重度肝損害的患者，需調(diào)整齊多夫定的劑量。妊娠婦女的齊多夫定藥代動(dòng)力學(xué)資料也有限。老年患者的齊多夫定藥代動(dòng)力學(xué)研究，尚無特別資料。一項(xiàng)拉米夫定單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，對(duì)腎功能正常、中度受損(肌醉清除率30mL/min但10mL/min)及終末期腎損害(肌

35、酢清除率10mL/min)的HIV感染患者(n=16),拉米夫定的清除和腎功能之間呈線性關(guān)系。因?yàn)閷?duì)腎損害患者需調(diào)整拉米夫定的劑量，對(duì)晚期腎衰竭或重度肝損害患者需調(diào)整齊多夫定的劑量，故建議對(duì)此類患者不使用復(fù)方制劑，如齊多拉米雙夫定片(見【注意事項(xiàng)】)。老年人-尚未在65歲以上的患者中研究拉米夫定和齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)。兒童患者-5-6月以上兒童的齊多夫定藥代動(dòng)力學(xué)特征與成人相似。在成人和兒童所有研究劑量下，齊多夫定均迅速從胃腸道吸收，生物利用度在60%74%之間，平均值為65%。按120mg/m2和180mg/m2體表面積服用齊多夫定口服液后，平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度(Cssmax)分別是4.45piM(1.19卩g/ml)和7.7卩M(2.06|ig/ml)o兒童按照180mg/m2體表面積給藥，一天4次的系統(tǒng)暴露量(24小時(shí)AUC40.0hrnM或者10.7hrng/ml)與成人200mg,天6次用藥的系統(tǒng)暴露量(40.7hrnM或者10.9hrng/ml)致。在6名2-13歲HIV感染的兒童患者中，給受試者按120mg/m2,天三次服用齊多夫定，之后再調(diào)整為一天兩次180mg/m2給藥，對(duì)齊多夫定的血漿藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估。一天兩次的