風起產(chǎn)業(yè)新藍海ADC藥物步入黃金時代

1、華安研究 拓展投資價值3目C錄 ONTENTS05060407血液瘤ADC藥物梳理血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方案綜述血液系統(tǒng)惡性腫瘤靶點介紹治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的已上市ADC藥物血液系統(tǒng)惡性腫瘤的ADC藥物在研現(xiàn)狀(CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b)ADC設計五大要素ADC藥物設計要素一：靶點ADC藥物設計要素二：抗體ADC藥物設計要素三：連接子ADC藥物設計要素四：細胞毒素ADC藥物設計要素五：偶聯(lián)方式ADC藥物的CDMO公司(部分)ADC相關重點公司梳理恒瑞醫(yī)藥榮昌生物云頂新耀科倫藥業(yè)石藥集團華東醫(yī)藥樂普生物東曜藥業(yè)主要ADC在研公司綜合市場表現(xiàn)風險提示01

2、創(chuàng)新藥相關政策政策背景偶聯(lián)藥物發(fā)展概覽ADC發(fā)展歷史ADC機理機制123代ADC迭代全球上市&在研ADC靶點及適應癥分布概覽全球已獲批上市實體瘤/血液瘤ADC藥物概覽其他偶聯(lián)藥物(SMDC、PDC等)實體瘤ADC藥物梳理實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點實體瘤ADC藥物靶點EGFR靶點實體瘤ADC藥物靶點TROP2靶點實體瘤ADC藥物靶點Claudin18.2靶點實體瘤ADC藥物靶點Nectin-4靶點實體瘤ADC藥物靶點c-Met靶點實體瘤ADC藥物靶點其他靶點2華安證券研究所3證券研究報告華安研究 拓展投資價值4目錄CONTENTS創(chuàng)新藥相關政策華安證券研究所01證券研究報告華安研究 拓展投

3、資價值51.1.1 政策背景創(chuàng)新藥研發(fā)進入歷史機遇期證券研究報告發(fā)展規(guī)劃 “ 十四五” 生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃“ 十四五” 國家藥品安全及促進高質量發(fā)展規(guī)劃推動抗體藥物、重組蛋白、多肽、細胞和基因治療產(chǎn)品等生物藥發(fā)展加快創(chuàng)新藥上市法律法規(guī) 中華人民共和國生物安全法中華人民共和國藥品管理法藥品注冊管理辦法臨床試驗管理知識產(chǎn)權保護藥品上市許可持有人制度試點創(chuàng)新藥入醫(yī)保藥品目錄突破性藥物治療程序優(yōu)先審評審批程序附條件批準程序特別審批程序藥品生產(chǎn)許可制度藥品注冊管理制度上市許可持有人制度（MAH）以審評審批制度為突破口發(fā)展生物經(jīng)濟，推動生物醫(yī)藥創(chuàng)新資料來源：藥監(jiān)局，衛(wèi)健委、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明

4、及評級說明華安證券研究所華安研究 拓展投資價值61.1.2 政策背景創(chuàng)新藥研發(fā)進入歷史機遇期證券研究報告指導原則 真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則藥品附條件批準上市技術指導原則生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（ 試行）生物類似藥相似性評價和適應癥外推指導原則阿達木單抗注射液生物類似藥臨床試驗設計考慮要點關于貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床研究設計及審評的考慮行業(yè)政策 管理規(guī)范 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥物臨床期間安全信息評估管理規(guī)范研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范抗腫瘤藥物指導原則：覆蓋多種實體腫瘤及血液疾病、聯(lián)合治療創(chuàng)新藥&生物類似藥：一般研發(fā)、適應癥外推、綜合評價創(chuàng)新藥臨床管理&指導：

5、安全性&臨床質量、參與方責任&受試者保護真實世界證據(jù)助力研發(fā)抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識關于藥品信息化追溯體系建設的指導意見關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見關于加強和促進食品藥品科技創(chuàng)新工作的指導意見資料來源：藥監(jiān)局，衛(wèi)健委、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所知識產(chǎn)權 中國上市藥品專利信息登記平臺（2021）鼓勵新藥創(chuàng)新允許仿制藥、鼓勵專利挑戰(zhàn)華安研究 拓展投資價值71.1.3CDE公開征求關于單臂臨床試驗適用性指導原則意見證券研究報告采用SAT 支持藥物上市的關鍵臨床試驗，一般適用于以下情況：研究人群無有效的治療選擇；試驗藥物作用機制明確；適應

6、癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰；試驗藥物有效性突出；安全性風險可控；罕見腫瘤。上述單臂臨床試驗的適用條件，不是關鍵臨床試驗采用單臂研 究設計的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受SAT 作為支持上市的關鍵性臨床試驗。最終是否可接受以SAT 作為支持上市 申請的關鍵研究，需綜合試驗藥物在目標人群中潛在的獲益風險比，以及疾病和藥物的機制研究與SAT 結果是否可以形成證據(jù)鏈，使SAT 的結果足以預測/證實藥物有效性等，共同判定采用SAT 作為 關鍵研究的合理性。鼓勵申請人與監(jiān)管機構進行溝通交流，基于所開發(fā)的疾病、藥 物作用機制、擬開發(fā)藥物的前期探索臨床試驗的數(shù)據(jù)等，共同討論 以 SAT 作為關鍵研究的

7、合理性。CDE、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華安證券研究所8華安研究 拓展投資價值目錄CONTENTS偶聯(lián)藥物ADC發(fā)展歷史ADC機理機制123代ADC迭代全球上市&在研ADC靶點及適應癥分布概覽全球已獲批上市實體瘤/血液瘤ADC藥物概覽其他偶聯(lián)藥物(SMDC、PDC等)02華安研究 拓展投資價值9ADC藥物發(fā)展歷史Paul Ehrlich首次提出“Magic Bullet”靶向治療概念1967年，ADC概念首次被提出2000年，Mylotarg成為FDA首款獲批ADC藥物，10年撤市后又于17年重新上市截止2022年6月，全球共有14款ADC藥物獲批用于血液瘤和

8、實體瘤PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告華安研究 拓展投資價值102.2.1 ADC兼具高靶向特異性和強效殺傷力PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告抗體偶聯(lián)藥物（ Antibody-drug conjugates, ADC） 由單 克隆抗體（Antibody）、小分子毒素（Payload）和連接子（Linker）組成。理想的ADC藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，準確到達治 療靶點，并最終在靶點(如癌細胞)附近釋放細胞毒素。ADC藥物進入血液循環(huán)后，與腫瘤細胞表面靶抗原受體結合， 形成ADC-抗原復合物，

9、被腫瘤細胞內(nèi)吞，進而經(jīng)過溶酶體降解， 細胞毒素在胞內(nèi)釋放，通過靶向DNA或微管蛋白導致細胞凋亡或 死亡。華安研究 拓展投資價值112.2.2 ADC兼具高靶向特異性和強效殺傷力證券研究報告膜透性小分子毒素還可以通過細 胞膜擴散， 對鄰近腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷 活性， 稱為“旁殺效應” 。PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所Fc介導的免疫效應一些ADC 的抗體 Fab 片段可以結合病毒 感染細胞或腫瘤細胞的 抗原表位，而 FC 片段 結合殺傷細胞（NK 細 胞、巨噬細胞等）表面 的FCR，從而介導直接 殺傷效果。信號轉導通路阻滯 一些ADC的抗體成分可以特異性結合

10、癌細胞的表位抗原， 抑制抗原受體的下游 信號轉導。華安研究 拓展投資價值122.3 ADC藥物經(jīng)歷三代迭代PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告早期ADC主要又常規(guī)化療藥物通過不可切割的linker和鼠源抗體偶聯(lián)而成，細胞毒素的毒性不夠強，并 且具有很大的免疫原性。代表性藥物已優(yōu)化點現(xiàn)有挑戰(zhàn)第一代ADCMylotargBesponsa人源化單克隆抗體IgG4亞型；更有效的細胞毒素；酸依賴性linker。linker的不穩(wěn)定性：身體其他部位可能出現(xiàn)酸性條件，linker發(fā)生水解導致嚴重的毒副作用；payload是疏水性的，容易引起抗體聚集，導致半衰期

11、短清除速率快和免疫原性；隨機偶聯(lián)方式產(chǎn)生DAR不同的高度異質混合物，影響藥 物藥代動力學和藥效學參數(shù)。第二代ADCAdcetrisKadcyla使用IgG1亞型單克隆抗體，更適合小分子毒素和高癌 細胞靶向能力的偶聯(lián)；毒性更高的payload，提高了水溶性和偶聯(lián)效率，不容 易引起抗體聚集；linker的改進，更好的血漿穩(wěn)定性和更均勻DAR分布。由于脫靶毒性導致的治療窗窄；DAR高的ADC容易聚集、被快速清除。第三代ADCPolivy Padcev Enhertu RC48受益于定點偶聯(lián)技術，有著均一DAR（2或4），脫靶 毒性和藥代動力學得以改善；完全人源化抗體降低免疫原性；開發(fā)抗原結合片段Fa

12、b替代完整的mAb，因為Fab在體 內(nèi)循環(huán)更穩(wěn)定、更易被癌細胞內(nèi)化；新payload，如PBD和具有新機制的免疫調節(jié)劑；linker進行親水性修飾，如PEG化。不可避免的毒副作用，如ILD；藥物穿透腫瘤細胞的效率有限，只有一小部分ADC可以到達腫瘤細胞；耐藥性機制未得到充分標征；復雜的藥代動力學特征增加了建立PK/PD模型來描述 ADC的臨床特征和輔助新設計ADC的難度。華安研究 拓展投資價值1313證券研究報告資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所全球上市&在研ADC靶點及適應癥分布概覽截至2022年6月14日，根據(jù)醫(yī)藥魔方 NextPharma數(shù)據(jù)，全球ADC臨床開發(fā)項目共 471個。ADC藥

13、物主要集中在腫瘤領域。全球在研ADC藥物的靶點前四分別為HER2、 EGFR、TROP2和CLDN18.2HER2靶點的開發(fā)遠遠高于其他靶點華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安研究 拓展投資價值14142.5.1 全球已獲批上市血液瘤ADC藥物概覽證券研究報告通用名商品名公司靶點獲批適應癥獲批時間和地區(qū)資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所1Gemtuzumab ozogamicinMylotargPfizerCD33急性髓系白血病2000.05.17美國首次獲批，2010年因毒性撤 市，2017.09.01FDA重新批準，2018.04.1

14、9歐洲獲批2維布妥昔單抗Millennium Pharmaceuticals Adcetris( Takeda Pharmaceuticals)/Seagen外周T細胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤2018.11.16美國2011.08.09美國，2012.10.25歐洲，2018.09.21日本，2020.05.14中國2011.08.09美國，2012.10.25歐洲，2020.05.14中國2017.11.09美國，2018.01.22歐洲，2021.04.13中國2021.04.13中國3Inotuzumab ozogamicinBesponsaPfizer/Celltech (UCB)2017.

15、06.28歐洲，2017.08.17美國，2018.01.19日本，2021.12.22中國4Moxetumomab pasudotoxLumoxitiGenencor/AstraZeneca2018.09.13美國5Polatuzumab vedotinPolivyGenentech(Roche)/Seagen2019.06.10美國，2020.01.16歐洲，2021.03.23日本6Belantamab mafodotinBlenrepGSK/SeagenCD30系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤蕈樣肉芽腫CD22急性淋巴細胞白血病CD22毛細胞白血病 CD79b彌漫性

16、大B細胞淋巴瘤 BCMA多發(fā)性骨髓瘤2020.08.05美國，2020.08.25歐洲7loncastuximab tesirineZynlontaADC Therapeutics/ Spirogen/瓴路藥業(yè)/Mitsubishi Tanabe PharmaCD19彌漫性大B細胞淋巴瘤2021.04.23美國華安研究 拓展投資價值15152.5.2 全球已獲批上市實體瘤ADC藥物概覽證券研究報告通用名商品名公司靶點獲批適應癥獲批時間和地區(qū)資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所1Trastuzumab emtansine（T-DM1）恩美曲妥珠單抗Kad

17、cylaImmunoGen/RocheHER2HER2+乳腺癌2013.02.22美國，2013.11.15歐洲，2020.01.22中國2Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）EnhertuAstraZeneca/Daiichi SankyoHER2HER2+乳腺癌胃癌、胃食管交界處癌2019.12.20美國，2020.03.25日本，2021.01.20歐洲2020.09.25日本，2021.01.15美國3Enfortumab vedotinPadcevSeagen/Astellas PharmaNectin-4尿路上皮癌2019.12.18美國，2021.09.

18、27日本，2022.4.13歐洲4Sacituzumab govitecanTrodelvyImmunomedics(Gilead Sciences)/云頂新耀TROP2三陰性乳腺癌尿路上皮癌2020.04.22美國，2021.11.23歐洲，2022.06.07中國2021.04.13美國5Cetuximab sarotalocanAkaluxRakuten MedicalEGFR頭頸部鱗狀細胞癌2020.09.25日本6Disitamab vedotin（RC48）維迪西妥單抗愛地希榮昌生物/SeagenHER2尿路上皮癌2021.12.31中國胃癌、胃食道交界處癌2021.06.08中國

19、7Tisotumab vedotinTivdakSeagen/GenmabTissue factor宮頸癌2021.09.20美國華安證券研究所華安研究 拓展投資價值162.6 ADC設計概念拓展：其他偶聯(lián)藥物證券研究報告PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明抗體和其他治療介質偶聯(lián)，如抗體-放射性核素偶聯(lián)物（ARC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體細胞偶聯(lián)藥物（ACC）和抗體-降解子偶聯(lián)物 (ADeC)等等。藥物和靶向配體偶聯(lián)，如小分子-藥物偶聯(lián)物 (SMDC)、 肽-藥物偶聯(lián)物(PDC)、核酸適配體-藥物偶聯(lián)物(ApDC)、病 毒樣顆粒-藥物偶聯(lián)物(VDCs)。S

20、MDC與ADC藥物相比的幾個區(qū)別更精準地控制小分子靶向配體和負載的比；易合成、具有非免疫原性特征；分子量可能要低得多，導致在實體腫瘤中有更好的細胞通透性，以及更好的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性。但是目前經(jīng)過系統(tǒng)評估、可以使用的靶向配體數(shù)量有限。以SMDC為例，SMDC由靶 向配體、間隔體、可切割的橋體 和有效載荷組成。腫瘤細胞對輻射敏感，所以可以使用放射性免疫治療， ARC有一個極為吸引人的特點是交叉火力效應，能通過放射 性核素釋放的放射線殺死抗體附近的腫瘤細胞。放射性免疫治療需要面臨技術和管理上的挑戰(zhàn)，如放射 性防護問題，放射性處理，物流等。以 A R C為 例華安證券研究所17華安研究 拓展投資價值目

21、錄CONTENTS實體瘤ADC藥物梳理實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點實體瘤ADC藥物靶點EGFR靶點實體瘤ADC藥物靶點TROP2靶點實體瘤ADC藥物靶點Claudin18.2靶點實體瘤ADC藥物靶點Nectin-4靶點實體瘤ADC藥物靶點c-Met靶點實體瘤ADC藥物靶點其他靶點03華安證券研究所華安研究 拓展投資價值18183.1.1 實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點簡介證券研究報告NIH, PubMed, 華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明HER2屬于表皮生長因子受體EGFR家族(HER家族)HER2 通過激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf /Mek信號通 路參與細胞

22、的生長、活化和增殖；例如HER2與缺乏內(nèi)在激酶活性的HER3二聚化；HER2過表達形成組成性 激活的HER2同源二聚體。HER2 過度表達在乳腺癌、CA、膽囊癌、卵巢癌、CRC等惡性腫瘤 。HER2信號通路示意圖華安證券研究所華安研究 拓展投資價值19193.1.2 實體瘤ADC藥物靶點靶向HER2現(xiàn)有多款重磅藥物證券研究報告WOS，PubMed，華安證券研究敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 所靶向HER2的兩款重磅抗腫瘤抗體藥物是Trastuzumab (曲妥珠單抗)和Pertuzumab (帕妥珠單抗)Trastuzumab與HER2的胞外結構域近膜部位結合阻斷相關信號通路，用于乳腺癌、胃癌

23、治療；Pertuamab靶向HER2胞外結構城，阻斷異二聚體的形成從而阻斷相關信號轉導通路，用于乳腺癌治療；兩株聯(lián)合用藥表現(xiàn)出較好的協(xié)同性；Trastuzumab 和Pertuamab作用機制概覽華安研究 拓展投資價值20203.1.3 實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點涉及多種療法（一）醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國)最高研發(fā)階段(全球)伊尼妥單抗三生國健HER2批準上市批準上市帕妥珠單抗RocheHER2批準上市批準上市單抗曲妥珠單抗RocheHER2批準上市批準上市維迪西妥單抗榮昌生物，seagenHE

24、R2批準上市批準上市馬吉妥昔單抗再鼎醫(yī)藥,GC Pharma,MacroGenicsHER2申請上市批準上市zanidatamabZymeworks,百濟神州HER2III期臨床III期臨床MDX 210Medarex(Bristol-Myers Squibb),NovartisHER2-II期臨床雙抗anbenitamab康寧杰瑞,石藥集團4-1BB,HER2II期臨床II期臨床zenocutuzumabMerusHER3,HER2申報臨床II期臨床HBM9302Glenmark Pharmaceuticals,和鉑醫(yī)藥CD3,HER2-I/II期臨床EX101愛思邁HER2,CD3I期臨床

25、I期臨床IMM2902宜明昂科CD47,HER2I期臨床I期臨床HER2靶點涉及單抗、雙抗、三抗、CAR-T、放射性療法等多種療法，多種HER2單抗已上市華安研究 拓展投資價值21213.1.3 實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點涉及多種療法（二）醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國)最高研發(fā)階段(全球)三抗SAR443216SanofiCD3,CD28,HER2-I期臨床CAR-TAU101BPX-603 CART-HER2BaylorBellicum Pharmaceuticals解放軍總醫(yī)院HER2HER2

26、HER2-I/II期臨床I/II期臨床 I/II期臨床PET68GaNOTA-Anti-HER2 VHH1Universitair Ziekenhuis BrusselHER2-II期臨床188Re-NM-02納洛邁生物HER2-I期臨床BAY 2701439BayerHER2-I期臨床放射性療法HER2靶點涉及單抗、雙抗、三抗、CAR-T、放射性療法等多種療法，多種HER2單抗已上市華安研究 拓展投資價值22223.1.4 實體瘤ADC藥物靶點靶向HER2 上市ADC藥物概覽證券研究報告通用名商品名公司靶點適應癥研發(fā)階段（中國） 研發(fā)階段（全球）資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁

27、重要聲明及評級說明華安證券研究所Trastuzumab emtansine（T-DM1）恩美曲妥珠單抗KadcylaRocheHER2HER2陽性乳腺癌獲批上市獲批上市胃癌II期II期Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）EnhertuDaiichi Sankyo/AstraZenecaHER2非小細胞肺癌 HER2陽性乳腺癌 胃癌胃食管交界處癌HR陽性乳腺癌期 期 期 期 期申請上市 獲批上市 獲批上市 獲批上市 期Disitamab vedotin（RC48） 維迪西妥單抗愛地希榮昌生物HER2尿路上皮癌胃癌、胃食道交界處癌獲批上市 獲批上市 期期 期 期乳腺癌肌層

28、浸潤性膀胱癌 黑素瘤膽道癌非小細胞肺癌獲批上市 獲批上市 期期 期 期 期-全球已上市三款靶向HER2的ADC藥物華安研究 拓展投資價值23233.1.5 實體瘤ADC藥物靶點HER2靶點ADC研發(fā)競爭激烈證券研究報告藥物研發(fā)機構靶點適應癥研發(fā)階段（中國）研發(fā)階段（全球）TAA013東曜藥業(yè)HER2HER2陽性乳腺癌期期ARX788Ambrx/新碼生物HER2胃癌HER2陽性乳腺癌 胃食管交界處癌期期 申報臨床期期 期HER2陽性乳腺癌期期資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所A166科倫博泰/聯(lián)寧生物HER2胃癌、胃食管交界處癌 尿路上皮癌非小細胞肺癌

29、期 期 期-DAC-001多禧生物HER2期HER2陽性乳腺癌 胃癌期 期-DP303c石藥集團HER2卵巢癌HER2陽性乳腺癌期 申報臨床期 期LCB14-0110LegoChem Biosciences/復星醫(yī)藥/Iksuda TherapeuticsHER2期 期結直腸癌 非小細胞肺癌HER2陽性乳腺癌期 期 期-MRG002美雅珂HER2胃癌、胃食管交界處癌非小細胞肺癌 膽道癌 乳腺癌尿路上皮癌期 期 期 期 期期 期 期 期 期SHR-A1811恒瑞醫(yī)藥HER2實體瘤I/II期臨床-國內(nèi)部分HER2為靶點的在研ADC藥物概覽華安研究 拓展投資價值2424證券研究報告實體瘤ADC藥物靶

30、點EGFR靶點簡介EGFR家族屬跨膜酪氨酸激酶受體，是導致腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中內(nèi)皮細胞增殖、血管生成和轉移的多層交叉連接的信號分子，包括 HER1(EGFR，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2與腫瘤關系更密切。EFGR過度表達或異常激活常引起細胞惡性轉化，加速腫瘤細胞的增殖、轉移，阻礙腫瘤細胞的凋亡；如非小細胞肺癌、乳腺癌、 頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌、胃癌等惡性腫瘤。EGFR家族分子WOS敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所EGFR通路機制華安研究 拓展投資價值2525證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點靶向EGFR

31、藥物廣泛研究以EFGR為靶點的單抗藥物有Cetuximab（西妥昔單抗）和Panitumumab（帕尼單抗）等，用于結直腸癌、三陰性乳 腺癌、胃癌等多種疾病，通過阻斷EGFR信號通路發(fā)揮作用。EGFR-TKI廣泛用于 NSCLC、結直腸癌、胃癌、食管癌等疾病治療，包括EGFRT790M抑制劑、VEGFR2/EGFR抑制劑、EGFR/HER2抑制劑、EGFR exon 20抑制劑等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐藥問題，代表藥物有奧希替尼、阿美替尼、艾維替尼等。EGFR-TKI 作用機制與耐藥性原理如圖所示wind、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華

32、安研究 拓展投資價值26263.2.3 實體瘤ADC藥物靶點EGFR 現(xiàn)有療法及在研藥物醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國)最高研發(fā)階段(全球)伏美替尼艾力斯,ArriVent BiopharmaEGFR T790M批準上市批準上市凡德他尼AstraZeneca,Genzyme(Sanofi)VEGFR2,EGFR,RETIII期臨床批準上市厄洛替尼Roche,Pfizer,OSI Pharmaceuticals(Astellas Pharma)EGFR批準上市批準上市吉非替尼AstraZenecaEGFR批準

33、上市批準上市吡咯替尼恒瑞醫(yī)藥,HLB-LSEGFR,HER2批準上市批準上市EGFR TKI?？颂婺嶝愡_藥業(yè),Beta Pharma (US)EGFR批準上市批準上市奧希替尼AstraZenecaEGFR T790M批準上市批準上市奧莫替尼Hanmi Pharmaceuticals,再鼎醫(yī)藥,Boehringer IngelheimEGFR T790M申報臨床批準上市拉帕替尼GSK,NovartisEGFR,HER2批準上市批準上市達可替尼PfizerEGFR,HER2,HER4批準上市批準上市阿法替尼Boehringer IngelheimEGFR,HER2批準上市批準上市阿美替尼豪森藥業(yè),

34、EQRxEGFR T790M批準上市批準上市奈妥珠單抗ImClone(Eli Lilly)EGFR申報臨床批準上市Biocon,CIMYM BioSciences,Daiichi尼妥珠單抗 Sankyo,Oncoscience,Center of Molecular Immunology, Cuba,百EGFR批準上市批準上市單抗泰生物,Kuhnil Pharmaceutical,Eurofarma Laboratrios,Innogene帕尼單抗Abgenix(Amgen),Takeda Pharmaceuticals,貝達藥業(yè)EGFRIII期臨床批準上市西妥昔單抗Bristol-Myers

35、 Squibb,ImClone(Eli Lilly),Merck KGaAEGFR批準上市批準上市雙抗amivantamabJohnson & Johnson,GenmabEGFR,c-MetIII期臨床批準上市EGFR現(xiàn)有療法涉及EGFR-TKI、單抗、雙抗等療法，以EGFR TKI居多華安研究 拓展投資價值2727證券研究報告資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所通用名商品名研發(fā)機構靶點適應癥研發(fā)階段（全球）研發(fā)階段（中國）頭頸部鱗狀細胞癌獲批上市未申報Cetuximab sarotalocanAkaluxRakuten MedicalEGFR皮膚鱗

36、狀細胞癌、 食管癌、胃癌I/II期未申報實體瘤ADC藥物靶點已有EGFR ADC藥物上市Cetuximab（西妥昔單抗）是全球唯一已上市的靶向EGFR 的ADC藥物，但并未在中國申報臨床。華安研究 拓展投資價值283.2.5 實體瘤ADC藥物靶點靶向EGFR在研ADC藥物概覽藥品名稱研發(fā)機構適應癥最高研發(fā)階段（中國)最高研發(fā)階段(全球)Cetuximab sarotalocanRakuten Medical皮膚鱗狀細胞癌,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,胃癌-批準上市Depatuxizumab mafodotinLife Science Pharmaceuticals,AbbVie膠質母細胞瘤II/

37、III期臨床III期臨床AVID100Forbius三陰性乳腺癌,頭頸部鱗狀細胞癌,非小細胞肺癌-II期臨床C225-ILs-doxUniversity Hospital of Basel三陰性乳腺癌,膠質母細胞瘤-II期臨床MRG003美雅珂頭頸部鱗狀細胞癌,結直腸癌,胃癌,膽道癌,鼻咽癌,非小細胞肺癌II期臨床II期臨床E-EDV-D682EnGeneIC胰腺癌-I/II期臨床AMG 595ImmunoGen,Amgen膠質母細胞瘤-I期臨床BL-B01D1Systimmune實體瘤I期臨床I期臨床EGFR(V)-EDV-DoxEnGeneIC膠質母細胞瘤-I期臨床EGFR-Erbitux

38、EDVsMITEnGeneIC實體瘤-I期臨床M1231Merck KGaA,Sutro Biopharma實體瘤-I期臨床laprituximab emtansineImmunoGen實體瘤-I期臨床losatuxizumab vedotinAbbVie實體瘤-I期臨床serclutamab talirineLife Science Pharmaceuticals,AbbVie宮頸癌,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,結直腸癌,膠質母細胞瘤,肉瘤,非-I期臨床LR-DM1中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所胰腺癌臨床前臨床前RC68-MC-VC-PAB-MMAE榮昌生物胰腺癌臨床前臨床前RC68-PY-

39、VC-PAB-MMAE榮昌生物胰腺癌臨床前臨床前SHR-A1307恒瑞醫(yī)藥實體瘤臨床前臨床前cetuximab-triptolideCity of Hope非小細胞肺癌-臨床前醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所28證券研究報告小細胞肺癌,膀胱癌,腎癌華安研究 拓展投資價值2929證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點TROP2靶點簡介TROP2又稱T腫瘤相關鈣信號轉導因子2(Tumor Associated Calcium Signal Transducer 2, TACSTD2)或胃腸腫瘤相關抗原 (Gastrointestinal Tumorassociated

40、 Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成員之一。組成包括疏水性前導肽、細胞外結構域、跨膜結構域、胞質尾部，胞質尾部有高度保守的PIP2結合序列、酪氨酸和絲 氨酸磷酸化位點。通過介導E-cadherin的表達下調, 導致上皮-間充質轉變( EMT),從而阻止細胞凋亡和衰老, 并促進腫瘤細胞的侵襲和轉移在多種惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌等中高表達TROP2介導的細胞凋亡和增殖信號機制如圖所示PubMed、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華安研究 拓展投資價值3030證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點TROP2靶點已有上市ADC藥物全

41、球首個且唯一獲批上市的TROP2靶向ADC藥物是ImmunoMedics/吉利德/云頂新耀的戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，Trodelvy）戈沙妥珠單抗是的靶向Trop-2 的ADC藥物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物 SN-38偶聯(lián)而成該藥于2020年4月22日獲FDA批準，用于治療既往已經(jīng)接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌患者，2021年4月擴展適應癥用于治療局部晚期或轉移性TNBC。Trodelvy結構如圖所示W(wǎng)OS、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所Trodelvy機制如圖所示華

42、安研究 拓展投資價值31313.3.3 實體瘤ADC藥物靶點TROP2靶點已有上市ADC藥物資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告通用名商品名研發(fā)機構靶點適應癥研發(fā)階段（中國）研發(fā)階段（全球）三陰性乳腺癌獲批上市獲批上市Sacituzumab govitecanTrodelvyImmunomedics(Gilead Sciences)/云頂新耀TROP2尿路上皮癌期期HR陽性乳腺癌期期2022年6月10日，云頂新耀ADC藥物拓達維（英文商品名 Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在國內(nèi)獲批用于既往至少接受過 2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對轉移

43、性疾?。┑牟豢?切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。華安研究 拓展投資價值32323.3.4 實體瘤ADC藥物靶點TROP2現(xiàn)有療法以ADC為主資料來源：醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告藥物研發(fā)機構靶點適應癥研發(fā)階段（中國）研發(fā)階段（全球）三陰性乳腺癌期期SKB264科倫博泰TROP2非小細胞肺癌期期非小細胞肺癌期期Datopotamab deruxtecanDaiichi Sankyo/AstraZenecaTROP2HR陽性乳腺癌期期三陰性乳腺癌申報臨床期ESG-401詩健生物/聯(lián)寧生物TROP2實體瘤申報臨床I/II期臨床DAC-0

44、02多禧生物/君實生物TROP2實體瘤期I期FDA018復旦張江TROP2實體瘤申報臨床-國內(nèi)部分以TROP2為靶點的在研ADC藥物概覽除ADC療法外，Janux Therapeutics的雙抗藥物TROP2-TRACTr目前處于臨床前階段，靶點為TROP2和CD3。華安研究 拓展投資價值3333證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點Claudin 18.2靶點簡介Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人內(nèi)皮和上皮細胞緊密連接的主要跨膜蛋白成分，屬于緊密連接（TJs）蛋白家族充當通透性屏障，賦予上皮細胞極性，控制細胞層之間的分子流動“閥門功能”Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的

45、胃壁細胞中表達惡性腫瘤的發(fā)生會破壞其緊密連接，使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點；病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中表達顯著上調，如胃癌（60%80%）、食管癌（30%50%）、肺癌（40%60%）Claudin四次跨膜蛋白結構圖Claudin蛋白作用機制MDPI敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華安研究 拓展投資價值3434證券研究報告Astellas的Zolbetuximab是最早 針對Claudin18.2靶點的開發(fā)藥物，通過引發(fā)抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）抑制腫瘤細胞?？茲帢I(yè)的AB011是我國自主研 發(fā)的

46、首個針對Claudin18.2的單抗，也是國際上首個針對該靶點的人源化單抗。3.4.2 實體瘤ADC藥物靶點Claudin 18.2靶點涉及諸多療法療法藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國)最高研發(fā)階段(全球)Claudin18.2靶向藥物涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T、mRNA 疫苗等AB011claudiximab TST001單抗ASKB589LM-102科濟藥業(yè)Ganymed Pharmaceuticals創(chuàng)勝集團 奧賽康 禮新醫(yī)藥CLDN18.2CLDN18.2 CLDN18.2 CLDN18.2 CLDN18.2I期臨床III期臨床 I期臨床 I/II期臨床 I/II期臨床I

47、期臨床III期臨床 II期臨床 I/II期臨床 I/II期臨床醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所NBL-015CLDN18.2I期臨床I/II期臨床ZL-1211NovaRock Biotherapeutics,Flame Biosciences再鼎醫(yī)藥CLDN18.2I/II期臨床I/II期臨床雙抗AMG 910 ASP2138 IBI389Q-1802 QLS31905Amgen,百濟神州 Astellas Pharma,Xencor 信達生物啟愈生物 齊魯制藥CD3,CLDN18.2 CLDN18.2,CD3 CLDN18.2,CD3 CLDN18.2,

48、PDL1 CLDN18.2,CD3申報臨床 無申報 I期臨床 I期臨床 I期臨床I期臨床 I期臨床 I期臨床 I期臨床 I期臨床三抗DR30310道爾生物CLDN18.2,albumin,CD3臨床前臨床前CAR-TCT041CLDN6 CAR-T科濟藥業(yè),仁濟醫(yī)院BioNTechCLDN18.2CLDN6I/II期臨床無申報II期臨床I/II期臨床廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院CLDN6無申報I/II期臨床Claudin6 targeting CAR-NK cellsCLDN18.2 UCAR-T CT048茂行生物 科濟藥業(yè)CLDN18.2 CLDN18.2無申報 無申報I期臨床 I期臨床mRN

49、A疫苗BNT211 CLDN6 RNA-LPXBioNTech BioNTechCLDN6,CLDN6 CLDN6無申報 無申報I/II期臨床 I/II期臨床華安研究 拓展投資價值35353.4.3 實體瘤ADC藥物靶點Claudin18.2尚無ADC藥物上市資料來源：醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所證券研究報告藥物公司靶點適應癥最高研發(fā)階段（中國）最高研發(fā)階段（全球）LM-302禮新醫(yī)藥/Turning Point TherapeuticsClaudin18.2實體瘤I期I期(Bristol-Myers Squibb)RC118榮昌生物Claudin18.

50、2實體瘤I期I期CMG901康諾亞;美雅珂Claudin18.2實體瘤I期I期JS107君實生物Claudin18.2胃癌、胰腺癌申報臨床I期SKB315科倫博泰Claudin18.2實體瘤I期I期SYSA1801石藥集團Claudin18.2實體瘤I期I期國內(nèi)部分以Claudin18.2為靶點的在研ADC藥物概覽截止2022年6月18日，其他靶向Claudin18.2的在研ADC藥物均為臨床前階段華安研究 拓展投資價值3636證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點Nectin-4靶點簡介Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰質炎病毒受體相關 4

51、 (pvrl-4) 編碼蛋白，主要參與細胞間粘附；Nectin蛋白家族可與包括TIGIT在等免疫檢查點受體相互作用。Nectin-4主要表達于胎盤和胚胎組織，通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲，如通過調節(jié)CXCR4-LYVE1通路促進乳腺癌的淋巴管生成和淋巴轉移。Nectin-4在乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、食管癌、肝癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、膀胱癌等多種腫瘤細胞中過度 表達；如膀胱癌（60%）和尿路尿路上皮癌（34%）。Nectin-4信號通路Pubmed敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華安研究 拓展投資價值3737證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點Ne

52、ctin-4療法多處于研發(fā)早期目前針對Nectin-4靶點的研發(fā)主要包括ADC藥物、雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素（BTC）、雙特異性雙環(huán)肽、CAR-T細胞治療產(chǎn)品，以及相關聯(lián)合療法等。除了ADC藥物已有Enfortumab Vedotin上市外，其他研究均處于較早期的開發(fā)階段；相比于 HER2等熱門靶點，Nectin-4尚處于起步階段，研發(fā)管線較少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC藥物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的雙特異性雙環(huán)肽） 均進入I/II期臨床。發(fā)明專利CN201811303109.7提供了靶向Nectin-4的CAR-T

53、細胞構建方法。Nectin-4 ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用，小分子毒素定向殺傷Nectin-4高表達的腫瘤細胞+激活T細胞來消滅腫瘤細 胞；已有EV與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)用，BT8009聯(lián)合PD-1抑制劑nivolumab等研究。Bicycles雙環(huán)肽結構示意圖Pubmed敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所BT7480華安研究 拓展投資價值3838證券研究報告資料來源：醫(yī)藥魔方、華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所通用名商品名研發(fā)機構靶點適應癥研發(fā)階段（中國）研發(fā)階段（全球）尿路上皮癌期批準上市Nectin-4肌層浸潤性膀胱癌申報臨床期

54、實體瘤ADC藥物靶點Nectin-4在研藥物以ADC居多截止2022年6月18日，全球已上市以Nectin4為靶點的ADC藥物只有Enfortumab vedotin，目前在中國最高最高臨床階段為期。Enfortumab vedotinPadcevSeagen/Astellas Pharma其他以Nectin4為靶點的在研藥物概覽療法藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國)最高研發(fā)階段(全球)A410科倫藥業(yè)nectin-4III期臨床臨床前9MW2821上海藥物研究所,邁威生物nectin-4臨床前I/II期臨床ADCETx-22Mablink Bioscience,Heidelberg P

55、harma,Emergence Therapeuticsnectin-4申報臨床臨床前JS114君實生物nectin-4-臨床前N41mab-vcMMAEAix-Marseille Universitnectin-4臨床前臨床前激動劑，ADCSBT6290Silverback Therapeuticsnectin-4,TLR8-I/II期臨床激動劑BT7480Bicycle Therapeutics4-1BB,nectin-4-I/II期臨床CAR TNectin4/FAP-targeted CAR-T cells溫州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院nectin-4,FAP-I期臨床PDCBT8009Bi

56、cycle Therapeuticsnectin-4-I/II期臨床單抗YN03T英諾邁博nectin-4-臨床前華安研究 拓展投資價值3939證券研究報告實體瘤ADC藥物靶點c-Met靶點簡介c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，細胞間質上皮轉換因子），也稱HGF受體，為受體酪氨酸激酶 家族成員。MET的胞外區(qū)包括三個結構域，SEMA結構域是配體結合的關鍵區(qū)域；PSI結構域；IPT結構域包含Ser和Tyr磷酸化位 點以調節(jié)激酶活性，羧基末端有多功能對接位點。通過受體二聚化和兩個Tyr殘基的反式磷酸化激活MET活性，進而

57、 激活MAPK，PI3K，STAT3，IKK四條主要下游通路，影響胚胎發(fā)育、器官再生、組織修復等生理過程。MET通路的異常激活可引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如MET外顯子突變、MET擴增、MET過表達。c-Met在多種類型的實體瘤中如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、大腸癌等均存在異常表達或突變。MET結構MET信號通路WOS敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所華安研究 拓展投資價值40403.6.2 實體瘤ADC藥物靶點c-Met現(xiàn)有療法及上市產(chǎn)品多樣證券研究報告針對c-Met的靶點藥物開 發(fā)涉及小分子、單抗、 雙抗、ADC等多種療法小分子抑制劑包括c-Met 抑制劑，ALK抑制劑、 c-M

58、et/VEGFR抑制劑、 c-Met/MST1R抑制劑等，主要適應癥為非小細 胞肺癌，肝癌、頭頸癌 等疾病。藥品名稱研發(fā)機構靶點最高研發(fā)階段(中國) 最高研發(fā)階段(全球)資料來源：醫(yī)藥魔方，華安證券研究所敬請參閱末頁重要聲明及評級說明華安證券研究所單抗III期臨床onartuzumab emibetuzumab Sym015Roche Eli LillySymphogen(Servier)c-Met c-Met c-Met-III期臨床 II期臨床 I/II期臨床雙抗amivantamab EMB-01c-Met,EGFR EGFR,c-MetIII期臨床 I/II期臨床批準上市I/II期臨床

59、amivantamab SCc-Met,EGFR,HAase-III期臨床I/II期臨床MCLA-129 REGN5093Johnson & Johnson,Genmab岸邁生物Johnson & Johnson,Halozyme TherapeuticsMerus,貝達藥業(yè) Regeneron PharmaceuticalsEGFR,c-Met c-Met-I/II期臨床 I/II期臨床三抗GB263T嘉和生物EGFR,c-Met申報臨床I/II期臨床CAR-Tc-Met/PD-L1 CAR-T cellc-Met,PDL1-I期臨床cMet RNA CAR南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院Unive

60、rsity of Pennsylvania,Novartisc-Met-I期臨床c-Met抑制 劑克唑替尼批準上市批準上市卡博替尼III期臨床批準上市卡馬替尼 恩莎替尼 特泊替尼 賽沃替尼Sugen(Pfizer)Bristol-Myers Squibb,Takeda Pharmaceuticals,Exelixis,IpsenIncyte,Novartis貝達藥業(yè),Xcovery Merck KGaA和黃醫(yī)藥,AstraZenecaALK,c-Met,ROS1 VEGFR,c-Met,c-Kit,Axl,RETc-Met ALK,c-Met,ROS1c-Metc-MetIII期臨床 批準上市