第十三章藥物遺傳學(xué)

1、第十三章藥物遺傳學(xué)案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3痰結(jié)核菌檢查方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。不同個(gè)體對(duì)某些藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（id

2、iosyncracy）； 藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個(gè)體差異的決定因素。藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。 Contents第1節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第2節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第3節(jié) 藥物基因組學(xué)藥物的代謝過程：藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布 與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-） 一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、異煙肼（isoniazid，INH）代謝第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳

3、基礎(chǔ)快滅活者（rapid inactivator）：口服后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45110min。慢滅活者（slow inactivator）：口服后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為24.5h。 不同個(gè)體對(duì)異煙肼代謝的速度差異 N-乙?；D(zhuǎn)移酶 基因簇定位 ：8p21.1 p23.1 快滅活者：RR 慢滅活者：rr （酶缺陷） 雜合子：Rr（中等水平乙?；?滅活速度） NAT1： 催化芳基胺藥物的N-乙?；?。 NAT2： 催化異煙肼等藥物的乙酰化；可發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶基

4、因簇 治療效應(yīng)方面：快滅活者異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙酰化快慢對(duì)結(jié)核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；俣葘?duì)治療作用和不良反應(yīng)影響 案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。患者2李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性分

5、布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。 慢滅活者-多發(fā)性神經(jīng)炎 異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，致VitB6缺乏，導(dǎo)致VitB6缺乏性神經(jīng)損害。缺 陷 N-乙?；D(zhuǎn)移酶 快滅活者-異煙肼肝炎（案例13-1)異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸乙酰肼肝內(nèi)形成乙酰作用物質(zhì)導(dǎo)致肝組織壞死案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為

6、70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。慢滅活者埃及人：83%美國人：5055%黃種人：520%愛斯基摩人：5%異煙肼乙?；炻诜N族中存在較大差異 案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達(dá)唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識(shí)未清醒。近l

7、h，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(yàn)(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機(jī)械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達(dá)17次min。術(shù)后測得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kUL(正常值4.9kUL11.9kUL)。臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿 琥珀酰膽堿 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿 （無活性）膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、 琥珀酰膽堿敏感性（案例13-2）呼吸暫停延長丁酰膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1 3q26.2

8、變異型BCHE與其底物的結(jié)合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。 基因突變類型多，常見點(diǎn)突變。最常見：第2外顯子第209位AG突變，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。 案例13-3患兒陳某，男，9歲，因發(fā)熱4天，面色黃、解茶色尿1天入院。入院前4天患兒因發(fā)熱（38.4）服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，1天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：Hb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原+，尿膽紅素+；Heinz小體（+）， G

9、6PD/6PGD定量比值0.43（正常值1.0），其父G6PD/6PGD定量比值為1.70，其母G6PD/6PGD定量比值為0.75。臨床診斷： G6PD缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。三、葡萄糖-磷酸脫氫酶缺乏癥（案例13-3）(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)以溶血性貧血為主要表現(xiàn)。平時(shí)無癥狀，食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血表現(xiàn)，具有自限性 。維持紅細(xì)胞穩(wěn) 定(1) 過多的H2O2使Hb鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2) 氧化Hb內(nèi)部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體

10、（Heinz小體）附著于紅細(xì)胞膜上。(3)氧化紅細(xì)胞膜上的巰基，使紅細(xì)胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗性。 男性半合子呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。 G6PD基因(Xq28): X連鎖不完全顯性正 常G6PD缺乏 或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性2070% X染色體隨機(jī)失活 G6PD變異型分類（根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn) ）：類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性幾乎為0） 伴先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血 特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血類：酶活性嚴(yán)重缺乏（10%）伴代償性溶血 特點(diǎn)：誘因作用下，可誘發(fā)急性溶

11、血類：酶活性輕度至中度缺乏（10%-60%） 特點(diǎn)：伯氨喹啉類藥物可致溶血類：酶活性輕度降低或正常（60%100%） 特點(diǎn)：一般不發(fā)生溶血類：酶活性增高 特點(diǎn)：此類極為罕見，且無臨床癥狀可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類 別藥 物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素防治工作避免進(jìn)食蠶豆及

12、其制品；忌服有氧化作用的藥物（表133） ；防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。案例13-4患者陳某，女，30歲，因“中期妊娠子宮破裂”急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉，但氣管插管較困難。插管后繼以芬太尼、維庫溴銨靜注，吸入安氟醚以維持麻醉并開始手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動(dòng)過速，血壓升高超過正常值。而手術(shù)醫(yī)生在開腹后即感到腹肌較緊張，至手術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時(shí)，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳升高至170190次分，體溫驟升至42.3 ，全身皮膚顯著紅熱，PCO2 增高，呼吸深快，BP 18

13、0170110100mmHg，并見全身骨骼肌強(qiáng)直，呈角弓反張狀。臨床診斷：惡性高熱。五、惡性高熱（案例13-4）（malignant hyperthermia, MH） 使用全身性吸入麻醉劑（乙醚等）或肌松劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達(dá)42以上）、心動(dòng)過速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀低鈣血癥等癥狀。 病因： 雷諾定受體基因（RYR1）突變 Ca2+釋放通道蛋白-ryanodine受體缺陷 誘因下骨骼肌細(xì)胞過量釋放Ca2+ 肌漿內(nèi)Ca2+是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病，A

14、D，有遺傳異質(zhì)性?；蚨ㄎ唬?生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：研究群體中具有不同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)。第二節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒ADH1、ADH2、ADH3野生型ADH2 1亞基 野生型ADH3 1亞基 典型ADH，如：11、11、12等突變型ADH2 2亞基 突變型ADH3 2亞基 非典型ADH，如：22、2、21、21等。非典型ADH 典型ADH ADH是二聚

15、體，型ADH由、三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成。ADH基因： 4q22白種人 典型ADH ADH3突變等位基因的頻率高 產(chǎn)生乙醛較慢不易乙醇中毒 黃種人 非典型ADH ADH3突變等位基因的頻率低 乙醛蓄積速度較快 易乙醇中毒 ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性 ALDH1活性ALDH1（胞質(zhì)，9q21 ）ALDH2（線粒體，12q24.2 ）乙醛的主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失 基因突變 無功能的ALDH2 ADH2（22）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感；ADH2（11）及ALDH1者次之；ADH2（11）及ALDH2者最不敏感。 二、

16、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7，8 二羥基 9，10 環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）促進(jìn)肺癌的發(fā)生中低 高三、1-抗胰蛋白酶缺乏癥1-antitrypsin, 1-AT: 主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。1-AT缺乏癥是由于1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，屬AR。與肺氣腫和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相關(guān)。1-AT基因（PI）：14q32.1 正常等位基因MM型 ：酶活性為100% ，正常常見基因突變型SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險(xiǎn)性不大 ZZ型：酶活性為10%15%，易患肺氣腫和COPD 吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPD1-AT活性降低 抑制降低練習(xí)題1為避免長期服用異煙肼導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎，在服用異煙肼的同時(shí)應(yīng)加服（ ） AVitA BVitB1 CVitB6 DVitC EVitE2G6PD缺乏時(shí)，下列哪種物質(zhì)的變化是不正確的（ ） ANADP BNADPH CGSH DH2O2 EGSSGCD3由于受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病是（ ） A慢性阻塞性肺病 B琥珀酰膽堿敏感性 CG6PD缺乏癥 D惡性高熱 E異喹胍弱代謝者出現(xiàn)的遷延性低血壓4下列哪種類型的個(gè)體最耐受酒精（ ） A典型ADH