中藥安全性評價的研究報告進展

1、. 學(xué)習(xí)中心：130學(xué)習(xí)中心名稱：*播送電視大學(xué)西南大學(xué)網(wǎng)絡(luò)與繼續(xù)教育學(xué)院 畢 業(yè) 論 文 中藥平安性評價的研究進展學(xué)生 宋 昊學(xué) 號 類 型 網(wǎng)絡(luò)教育專 業(yè) 藥學(xué)本科層 次 專升本指導(dǎo)教師 伍小波日 期20170928目 錄 摘要1一、緒論2二、研究目的和意義21、引起中藥性平安性問題的分析31、1 對中藥存在認識偏差31、2中藥自身存在的問題 41、3在生產(chǎn)加工、貯存、銷售等過程中引起的質(zhì)量問題 41、4不合理用藥 51、5中藥及其制劑不良反響的臨床和實驗研究不夠深入 52、中藥平安性評價的主要容及其評價方法分析 63、新技術(shù)在中藥平安性中的作用 83、1代組學(xué)在中藥平安性中的作用 83、

2、2數(shù)據(jù)挖掘在中藥平安性評價中的應(yīng)用 8四、結(jié)論 9參考文獻 11致12中藥平安性評價的研究開展摘 要摘要 通過對近年中藥平安性問題的文獻分析， 總結(jié)引起中藥平安性問題的主要原因、 中藥平安性評價 的主要容及其方法， 以及新技術(shù)在中藥平安性評價中的應(yīng)用， 并提出解決中藥平安性問題的建議， 為中藥平安性 評價的理論研究和標(biāo)準(zhǔn)體系的建立提供參考依據(jù)。 關(guān)鍵詞 中藥；平安性評價； 代組學(xué)； 數(shù)據(jù)挖掘 Review on Research ofSafety Evaluation for Traditional Chinese MedicineLI Shuo1,2,LI Min1*,WEI Yi fang

3、1,LI Chengyi2ChengduUniversitofTraditionalChineseMedicine,Chengdu 610075,China;2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine,Lanzhou730000,China)Abstract Through reviewing more than 37 papers concerning safety of Traditional Chinese Medicine (TCM)in the recent 10 year,our article here covers;1) possibl

4、e reasons contributed to theTCM safety issue;2)the major tasks in the evaluation of TCM safety;3) methodology and some new technique applied in TCM safety evaluation.somesuggestions forsolving the TCMsafety, thus proposed in this article.This review can provide information for the theoretical study

5、on TCM safety,thus giving guidance to the establishment of TCM quality control system.Key wordsTraditional Chinese Medicine;safety evaluation;Metabonomics;data miningD一、緒 論近年來，全球掀起回歸自然熱， 對傳統(tǒng)醫(yī)藥的 需求和應(yīng)用日益廣泛， 中藥的資源優(yōu)勢、 療效優(yōu)勢 和預(yù)防保健優(yōu)勢也越來越被國外認可。 與此同時， 中藥所引起的不良反響事件也在不斷增多， 特別是 由比利時的腎毒性事件、 新加坡的黃連素事件、 本的柴胡事件及國發(fā)生

6、的魚腥草事件、刺五加事 件等引發(fā)的關(guān)于中藥平安性的爭論也受到廣泛的關(guān) 筆者就近年來關(guān)于中藥平安性問題的研究進 行概述， 分析總結(jié)引起中藥平安性問題的主要原因、 中藥平安性評價的主要容及其方法， 并探討了新 技術(shù)在中藥平安性評價中的應(yīng)用， 為保證中藥臨床 用藥的平安有效提供參考。二、研究目的和意義我國是中藥的發(fā)源地，幾乎 人在一生中使用過中藥。中藥是我國醫(yī)療保健體系的根本保障。中藥學(xué)的現(xiàn)代化研究應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果，開展深入的中西醫(yī)結(jié)合的根底研究、臨床研究和中藥研究，盡快使中醫(yī)藥學(xué)在局部領(lǐng)域與當(dāng)代科技開展同步?，F(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)該被認為是現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個組成局部，因此，中藥產(chǎn)業(yè)的科技工業(yè)首

7、先是必須充分利用西藥分析方法、西藥的制造方法、西藥的藥效評價和西藥適應(yīng)圍的臨床試驗方法；再次是在此根底上，認真分心中醫(yī)藥的特點，總結(jié)中藥現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵問題，創(chuàng)造性的研究并解決這些問題。中藥藥效作用原理和平安性評價研究是制約現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)國際化的瓶頸問題之一，必須充分利用中西醫(yī)結(jié)合研究成果，從實驗研究和臨床研究兩方面開展系統(tǒng)深入的探索。1、引起中藥性平安性問題的分析1.1對中藥存在認識偏差長期以來， 有相當(dāng)一局部人認為 中藥是天然 絕對平安無毒，無不良反響； 另有人以為中藥 有病治病， 無病防病， 可長期服用。 因受這種片 面認識的誤導(dǎo)， 局部人長期大量服用中藥， 導(dǎo)致發(fā) 生不良反響， 甚至引起中

8、毒。 其實中藥平安是相對 與化學(xué)藥比擬，中藥相比照擬平安， 但中藥的 平安不是絕對的。 在中藥學(xué)中， 有關(guān) 有狹義和廣義之分，所謂狹義的 單指藥物對人體的傷害。廣義的 包括兩層含義， 其一是指藥物的總稱， 即指凡藥均可謂之為 中國現(xiàn)代中藥 毒藥；其二指藥物的偏性。 中醫(yī)藥學(xué)認為， 藥物 之所以治療疾病， 就在于它具有*種或*些特定的、 有別于其他藥物的偏性， 臨床醫(yī)生正是取其偏性， 以祛除病邪、 調(diào)節(jié)臟腑的功能， 從而糾正陰陽之盛 調(diào)整氣血之紊亂，最終到達治療目的。 因此， 應(yīng)客觀公正地正確認識中藥， 合理運用， 才能充分 發(fā)揮中藥獨特的治療作用。 1.2中藥自身存在的問題。中藥自身存在的質(zhì)量

9、問題中藥品種繁多， 由于本草記載沿襲有誤， 地區(qū) 用語、 使用習(xí)慣不同， 類同品、 代用品和民間用藥 不斷出現(xiàn)； 使得中藥的同名異物、 同物異名、 一藥 多基原等情況普遍存在， 有的來源于同屬不同種， 有的甚至不同屬或不同科， 結(jié)果其化學(xué)成分、 藥理 作用及臨床療效也不盡一樣， 導(dǎo)致中藥質(zhì)量參差不 有些代用品或地方習(xí)用品有毒副作用。有些中藥本身含有具有毒副作用的化學(xué)成分， 這些化學(xué)成分大多為生物的次生代產(chǎn)物， 如生物 酯類等；有些礦物類藥 材含有汞類、 鉛類等化合物；還有一些成分 具有雙重作用， 即在一定劑量是能產(chǎn)生藥效的物 蒽醌類成分等；另有一些成分是在體代過 程中產(chǎn)生了有毒成分， 如肝毒性

10、成分千里光堿、 而中藥中病原性微生物也會導(dǎo)致藥源性疾病的發(fā)生， 嚴重影響了中藥的服用安1.3 在生產(chǎn)加工、貯存、 銷售等過程中引起的質(zhì)量問題 在中藥材生產(chǎn)加工、貯存、 銷售等過程中， 為缺乏專業(yè)知識誤采誤種、采收加工不當(dāng)、 炮制不 規(guī)、 貯存條件不達標(biāo)、 為了獲利人為摻假等因素， 也影響了中藥材的質(zhì)量， 并最終影響其療效和平安 如在藥材種植中濫用生長調(diào)節(jié)劑、產(chǎn)地加工 中過量熏硫， 嚴重影響藥材質(zhì)量和平安性， 也損壞 了中藥材的國際聲譽。 此外， 中藥材在采收、 枯燥、 儲藏、 運輸?shù)拳h(huán)節(jié)也較易受到微生物的嚴重污染而 影響其質(zhì)量和平安性。 1.4不合理用藥中醫(yī)治療疾病講究辨證施治， 藥物配伍講究

11、君 臣佐使， 用藥因人因地因時而異， 隨癥加減， 經(jīng)常 會有同病異治、 異病同治的情況。 在臨床使用有毒 中藥或含有毒性成分的中成藥時， 劑量過大或療程 過長， 極易引起藥物積蓄中毒、 誘發(fā)種種不良反 發(fā)生主要是因為用藥過量，牛黃清心丸、朱砂 安神丸等含砷化物具有致突變和致癌作用， 引起汞中毒病癥，嚴重時可因全身極度衰竭而死 此外，給藥途徑也是影響中藥臨床用藥平安的 主要環(huán)節(jié)。 例如雙黃連制劑， 由金銀花、 黃芩、 翹經(jīng)提取制成，其各種口服制劑和外用制劑都比擬 平安， 很少有不良反響的報道； 而其水針劑或粉針 在注射給藥時則有局部患者出現(xiàn)頭暈、過敏性 休克和過敏性肺炎等不良反響。 究其原因，

12、除了個 別患者的過敏體質(zhì)外， 主要是藥物純度不夠， 含有 少量雜質(zhì)所致，中藥尤其是復(fù)方制劑，含有許 多大分子物質(zhì)， 經(jīng)靜脈輸入后， 未除盡的半抗原物 質(zhì)有可能與血漿蛋白結(jié)合， 從而導(dǎo)致過敏性反響增 因此，臨床上應(yīng)結(jié)合藥物特性， 根據(jù)患者病情 的輕重緩急， 適中選用中藥及制劑， 確定適宜的劑 量及療程， 防止因藥物蓄積中毒而造成對人體的傷。1.5中藥及其制劑不良反響的臨床和實驗研究不夠深入 目前中藥及其制劑不良反響的臨床和實驗研究還不夠深入， 對中藥不良反響的化學(xué)成分及其作用 機制、 有毒成分、 毒性機制等方面還不夠明確， 響了中藥不良反響的防治。臨床對于治療量與中毒 量之間的關(guān)系、 急性中毒的

13、劑量、 慢性中毒的主要 病癥及靶器官， 中毒機理和挽救的方法等還沒有系 統(tǒng)的評價指標(biāo)， 不能為臨床用藥的平安性監(jiān)護和藥 物的毒性防治提供可靠依據(jù) - 此外，由于中藥 成分復(fù)雜多樣， 往往作用于多靶點、 多環(huán)節(jié)， 局部 中藥量效關(guān)系不明確，而且具有雙向調(diào)節(jié)作用，如川芎小劑量時可引起子宮收縮， 興奮心臟； 量時則抑制心臟，擴血管， 降低血壓。 因此， 多中藥及其制劑不適合簡單的量效關(guān)系評價方法，需要針對其特殊性， 進展不良反響的臨床和實驗研究。 2、中藥平安性評價的主要容及其評價方法分析中藥的有害物質(zhì)是影響其平安性的重要因素， 有害物質(zhì)包括源性有害物質(zhì)和外源性有害物質(zhì)兩 大類 其中源性有害物質(zhì)是指

14、中藥本身所含有的具有毒副作用的化學(xué)成分， 而外源性有害物質(zhì)主 要包括殘留的農(nóng)藥、 重金屬及有害元素、 黃曲霉毒 二氧化硫等，這些有害物質(zhì)主要來自于藥材種 中國現(xiàn)代中藥，采收、加工、 儲藏、 運輸?shù)拳h(huán)節(jié)以及飲片加工 炮制、 中成藥制劑生產(chǎn)過程中污染， 也與植物本身 的遺傳性和對*些有害物質(zhì)的富集能力等有關(guān)。 學(xué)成分分析等方法進展檢測，對其制定限量標(biāo)準(zhǔn)， 以保證臨床用藥的平安有效。 常見外源性有害物質(zhì) 的種類和檢測方法。 中藥中外源性有害物質(zhì)的種類及檢測方法檢測指標(biāo) 供試品前處理技術(shù) 測定方法 舉例 有機 農(nóng)藥 有機磷農(nóng)藥 敵敵畏、 樂果有機氯農(nóng)藥、 擬除蟲菊酯類氨基甲酸酯 固相萃取法、 微萃取技

15、術(shù)、微波輔助萃取技、免疫親和色 譜技術(shù)、 凝膠滲透 色譜技術(shù)，毛細管氣相色譜法、 紅外光譜法，金銀花、 復(fù)方丹參片中有機磷農(nóng)藥殘留量的 測定 ， 氣相色譜法，、 毛細管氣 相色譜法， 甘草、 人參、 西洋參、 三七、 黃芪、 丹參、芍藥等藥材中有機氯農(nóng)藥殘留量的 測定 ， 氣相色譜法， 浙貝母中百菌清的測定 高效液相色譜法， 黨參、 黃芪、 三七、 白芍、 西洋參等藥材中 滅幼脲殘留量的測定 毛細管氣相色譜法， 浙貝母、 黨參、 黃芪等藥材中擬除蟲菊酯類 農(nóng)藥殘留量的測定 氣相色譜法 、 毛細管氣 相色譜法 黃芪等藥材中氨基甲酸酯農(nóng)藥殘留量的 測定 黃曲霉 毒素 薄層色譜法、免疫親和 柱熒光光

16、度法、 液相色譜法 神曲及其制劑、 麻黃、 大黃、 女貞子等藥材 中黃曲霉毒素的檢測 重金屬 、銅 干灰化法、 濕法消化 比色法，原子吸收 分光光度法、 原子熒光 ，、示差脈沖陽極溶出 伏安法、 電感耦合等離子發(fā)射 光譜法， 甘草、 黃芪、 丹參、 白芍、 西洋參、 金銀 阿膠、大黃、 當(dāng)歸、 黨參、 靈芝等藥材 中重金屬的檢測 有害元素 砷 相微萃取技術(shù)， 超臨界流體萃取技 、微波輔助萃取技 術(shù) 二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法 、 原子 吸收法、 電感耦合等離 子發(fā)射光譜法 、 中子活化分析法 石膏藥材、 牛黃消炎片、 龍膽瀉肝片中砷鹽 的檢測 二氧化硫 酸蒸餾碘滴定法、離子色譜法，白芷、 黨

17、參、 半夏等藥材中二氧化硫殘留量 的測定 3、新技術(shù)在中藥平安性中的作用。3.1代組學(xué)在中藥平安性評價中的應(yīng)用代組學(xué)是以生物體低分子質(zhì)量物質(zhì)的動態(tài) 規(guī)律變化來表征生物體的生理病理變化趨勢， 終復(fù)原相關(guān)聯(lián)的生物事件以提醒生物體的生理病理變化實質(zhì)和機制的一種全新的組學(xué)技術(shù)。 隨著基于 核磁共振、 質(zhì)譜以及化學(xué)計量學(xué)軟件的代組學(xué)分 析技術(shù)平臺的不斷開展， 代組學(xué)技術(shù)為中藥毒性 和平安性研究提供了嶄新的和強有力的技術(shù)手段， 并得到了廣泛應(yīng)用， 如發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)、 探討毒性機 美國食品和藥品管理局已啟動了 開展植物藥平安性和藥物毒性評價的代組學(xué)研究 方案； 荷蘭還專門成立了針對中藥的代組學(xué)研究 中心， 對

18、藥物的平安性進展評價。 近年來， 國也 已開展了對中藥平安性評價的代組學(xué)的研究。 究說明，代組學(xué)技術(shù)的結(jié)果與傳統(tǒng)毒理學(xué)評價方 法臨床生化及組織病理學(xué)檢查 進展比擬后發(fā)現(xiàn)， 兩者具有很大的相關(guān)性， 而代組學(xué)結(jié)果比后者更 加敏銳， 可反映出中、 低劑量下的毒性效應(yīng)。 此外， 代組學(xué)可從整體的角度對中藥的劑量 毒性關(guān)系和毒性機制進展系統(tǒng)的闡釋； 且通過與經(jīng)典的分子 生物學(xué)手段相結(jié)合， 到達對中藥毒性進展整體。3.2 數(shù)據(jù)挖掘在中藥平安性評價中的應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘是一種借助于計算機技術(shù)和信息技術(shù) 的發(fā)現(xiàn)、 推理和思維過程， 具有自動預(yù)測趨勢和行 中國現(xiàn)代中藥類與概念描述、偏差檢測等 功能， 通過這些功能，

19、可實現(xiàn)將數(shù)據(jù)提升為有價值 的知識， 是分析大量非量化非線性數(shù)據(jù)的有力工具。 目前， 數(shù)據(jù)挖掘已用于中藥不良反響監(jiān)測和中藥安 全性影響因素研究， 主要包括藥物因素、 中藥制劑、 中藥劑量與毒副作用、 多因素關(guān)聯(lián)等方面的研采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進展雙黃 連注射劑的不良反響研究， 并與傳統(tǒng)頻數(shù)法進展對 照評價， 結(jié)果說明， 當(dāng)探索預(yù)警信號的時間趨勢時， 選用在對益中藥不良反響影響因素的研究中，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則， 對其影響因素進展分析， 說明數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則應(yīng) 用于中藥平安性影響因素研究的可行性。 四、結(jié) 論中藥的平安性關(guān)系到患者及保健人群的生命安 同時也是保證中藥的長遠開展和國際化的關(guān)鍵問題。 建議從以下幾方

20、面進一步加強和完善中藥安 全性問題研究工作。 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下， 嚴密結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)， 進一步規(guī)中藥平安性評價方法， 完善平安性評價 標(biāo)準(zhǔn)及體系， 并以立法的形式加大中藥平安性評價 規(guī)執(zhí)行的力度， 使其常態(tài)化。 在中藥新藥的研制環(huán)節(jié)， 嚴格按照 藥品非臨 床平安性研究質(zhì)量管理規(guī) 藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)， 切實加強臨床 前實驗研究和臨床人體試驗研究。 在新藥的審批環(huán)節(jié)， 應(yīng)對上述研究相關(guān)環(huán)節(jié)中 的容、 數(shù)據(jù)等進展嚴格審核； 在新藥批準(zhǔn)上市后 的不良反響監(jiān)測階段建立相應(yīng)的監(jiān)察機構(gòu)和法規(guī)制 以保證中藥新藥的平安有效。加強中藥注射劑制備工藝、 輔料配比等研究工 制定高效、統(tǒng)一的原輔料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)， 并嚴格按照進展非臨床平安性評價和臨床平安性 評價。上市后藥品的再評價工作， 以保證中藥 注射劑的平安有效。 中藥超微飲片作為近年來開展迅速的新型飲片， 因便于患者攜帶、 服用而受到推崇和關(guān)注