艾滋病研究報告進展論文綜述

1、. 組織學(xué)與胚胎學(xué)論文綜述免疫系統(tǒng)研究進展艾滋病的研究進展 Advance in the Research of immune systemAdvance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome專業(yè)： 2012針推班 *： 12211037： 申博完成時間：2013年6月20日 免疫系統(tǒng)研究進展艾滋病的研究進展 Advance in the Research of immune systemAdvance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome申博 She

2、nBo)摘要：艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥又譯：后天性免疫缺陷癥候群)。1981年在美 病毒又稱艾滋病病毒而引起的 免疫系統(tǒng)全面崩潰為特征的傳染病。艾滋病己在全球圍成為嚴重危害人類生存與開展的公共衛(wèi)生和社會問題。我國艾滋病的流行經(jīng)過傳入期、擴散期，目前己進入快速增長期，處于全國低流行和局部地區(qū)及特定人群高流行并存的態(tài)勢。本文介紹的是有關(guān)HIV藥物治療的一些近期研究進展。關(guān)鍵詞：免疫系統(tǒng)；艾滋病病毒；抑制劑；藥物治療Abstract:AIDS is acquired immunodeficiency syndrome (also translated: acquired immunodefici

3、ency syndrome). In the United States in 1981 virus (also known as the AIDS virus) and the immune system caused by the collapse of infectious disease. AIDS has bee a serious public health and social problems harm to human survival and development in the world. Chinas AIDS epidemic through afferent ph

4、ase, diffusion stage, has entered a period of rapid growth, in the trend of high prevalence in both national and local area and the low prevalence of specific population. This is the HIV drugs in the treatment of some recent research progress.Key word:immune system; The AIDS virus;inhibitor;medicati

5、on前言：自1981 年美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病 (AIDS) 患者以來，全球累計感染者總數(shù)已達 6 900 萬， 死亡者總數(shù)超過 2 000 萬。我國在1985年6月發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病以后，患艾滋病的人數(shù)在不斷增長。據(jù)資料顯示，近年來在我國艾滋病的傳播一直呈快速增長趨勢,每年以年發(fā)病率20%30%的速度增長，截止2009年底，我國累計報告艾滋病病毒感染者和病人約 74萬余人。而且據(jù)中國衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)，至2010年10月，累積超過68000人死于艾滋病。今年是艾滋病發(fā)現(xiàn)三十二年了，雖然人們已經(jīng)投入了大量的資金和精力，但是世界還處于艾滋病籠罩的陰影下，人們對于艾滋病還有許多不了解，對于艾滋病人仍有不少誤解

6、，只要這些一直存在，對抗艾滋病依然困難重重。艾滋病嚴重地威脅著人類的生存，已引起世界衛(wèi)生組織及各國政府的高度重視。艾滋病在世界圍的傳播越來越迅猛，嚴重威脅著人類的安康和社會的開展，研制抗艾滋病當(dāng)前世界的一個急迫問題。正文：艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥, 1981年在臨床診斷中被發(fā)現(xiàn), 我國1985年出現(xiàn)首例報道1，1983年證實人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是其病原體，人體感染此病毒后,使患者以CD4+T淋巴細胞減少，免疫機能缺陷2，抵抗力降低,導(dǎo)致多種病原體侵襲而發(fā)生諸多時機性感染。抵抗力降低加上時機性感染,成為艾滋病患者死亡的主要原因

7、3,4。AIDS傳播速度驚人,死亡率極高,傳播速率穩(wěn)定5，然而迄今為止,艾滋病仍是一種無法治愈的致命性傳染性疾病。所以治愈艾滋病是世界醫(yī)藥工作者的一個重大課題。隨著人類對病毒及其感染過程的分子生物學(xué)研究以及藥物研發(fā)技術(shù)的不斷創(chuàng)新, 抗HIV的藥物有了突飛猛進的開展。自齊多夫定(zidovudine,AZT)被美國FDA批準(zhǔn)上市以來,迄今為止治療艾滋病的藥物已開展到31個品種6。1. HIV 及其感染機制及危害HIV 屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬7，參與HIV進入CD4 T淋巴細胞的主要病毒外表蛋白gp120和gp41 ,使病毒與宿主細胞膜接近,導(dǎo)致病毒包膜與細胞膜最終融合,病毒RNA進入細胞。HI

8、V基因組為單股正鏈RNA 形成的二倍體，兩條鏈的 5 端借氫鍵形成二聚體，包含了編碼多種病毒蛋白的開放讀碼框區(qū)。其中 pol 區(qū)編碼 HIV-1 復(fù)制過程中所必需的三種酶：整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶，分別在病毒整合進入宿主細胞基因組、HIV RNA 轉(zhuǎn)錄成cDNA 和多聚蛋白的翻譯后加工過程中起到關(guān)鍵作用，是目前藥物主要作用靶點。HIV 又分為 HIV-1 型和 HIV-2 型。世界上大局部地區(qū)的艾滋病患者是被 HIV-1 病毒所感染。8,9HIV感染后能激發(fā)機體產(chǎn)生特異性細胞免疫反響和對各種病毒抗原產(chǎn)生相應(yīng)抗體。最終致使CD4+T淋巴細胞減少，還可造成其他免疫活性細胞和免疫組織的損傷。另外周淋

9、巴組織(包括淋巴結(jié)和脾臟)是HIV不斷復(fù)制的場所,所以淋巴組織受到不斷破壞。HIV感染時,嗜神經(jīng)性HIV毒株對大腦的感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，HIV感染人體后還會破壞胃腸道系統(tǒng)，吸收不良、營養(yǎng)不良和腹瀉等結(jié)果10。2.艾滋病治療藥物的作用機制抗艾滋病藥物的作用機制是阻斷HIV生命周期的*一個或幾個關(guān)鍵步驟,從而抑制病毒的復(fù)制和感染。HIV-1病毒粒子與宿主細胞外表受體結(jié)合并穿透細胞膜,在靶細胞的細胞質(zhì)中脫去蛋白質(zhì)外殼,釋放出基因RNA和逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase, RT)，然后在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化作用下,病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄成前病毒DNA。前病毒DNA與病毒編碼的整合酶(in

10、te-grase,IN)結(jié)合,形成前整合復(fù)合物(preintegrationple*, PIC),并被移位進入細胞核。病毒的蛋白酶(protease,PR)將基因表達產(chǎn)生的多聚蛋白裂解,變成各種有活性的構(gòu)造和功能蛋白,與復(fù)制的遺傳物質(zhì)RNA組裝成為成熟的子代病毒,釋放出來進一步感染更多的體細胞。目前，抗 HIV 藥物的設(shè)計主要針對 HIV 復(fù)制周期中的自帶三個關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶，以及 HIV 侵入過程。根據(jù)藥物作用靶點的不同可將抗 HIV 藥物分成四大類，即逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑、整合酶抑制劑。HIV對宿主細胞的依附、輔受體相互作用以及HIV與細胞的融合屬于病

11、毒的入侵過程, 抑制這3個步驟所涉及到的受體或酶的藥物分子都稱為HIV-1進入抑制劑6,8。3 艾滋病抑制藥物及類型3.1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在 HIV-1 的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶在 RNA 指導(dǎo)的 DNA合成、RNA 水解反響。因此，逆轉(zhuǎn)錄酶成為了抗 HIV 藥物設(shè)計的一個重要靶點。所以治療艾滋病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要分為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs, 如齊多夫定) 和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑11。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，這類藥物進入被感染的細胞后,磷酸化形成活性的三磷酸化合物摻入延長的DNA鏈中,導(dǎo)致病毒DNA合成受阻,從而抑制病毒復(fù)制。1987年，第一個被FDA批準(zhǔn)上市脫氧胸苷的類似物齊多夫定(

12、AZT/ZDV)是的治療艾滋病的NRTI,可使CD4細胞計數(shù)升高,亦可減少病毒的垂直傳播,但不良反響多且嚴重。在此之后，先后上市了一系列的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。1991年的地丹諾辛(DDI,雙脫氧肌苷)、1994年的脫氧胸苷的類似物司他夫定(D4T)、1998年的阿巴卡韋(ABC) 、2001年的坦那夫韋(TNF)和2003年的恩曲他濱(FTC) 12 。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制物，這類藥物與核苷無關(guān),但能選擇性的作用于逆轉(zhuǎn)錄酶特定位點, 極低劑量對轉(zhuǎn)錄酶有很好的抑制作用，使其失去活性或活性下降從而抑制HIV復(fù)制,缺點是對HIV-2無活性,且容易產(chǎn)生耐藥株和使局部氨基酸發(fā)生變性。目前臨床上用于治療H

13、IV感染的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑只有3個,即奈韋拉平、地拉韋啶、依非韋倫 11,13 。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物雖然對HIV陽性有一定效果,可降低死亡率和時機性感染率,但都不能治愈艾滋病,并有嚴重的毒副反響,因此現(xiàn)在已很少單獨使用。3.2HIV 蛋白酶抑制劑在水解過程中,一個水分子被天冬氨酰殘基的羧基活化,水分子中的氧原子親核進攻要斷裂的酰胺鍵的羰基,產(chǎn)生一個四面體型過渡中間體,然后分裂形成氨基和羧基化合物 14 。自1986年Kramer等首次報導(dǎo)HIV蛋白酶可作為潛在的艾滋病藥物靶標(biāo)以來,研究人員已開發(fā)了多種藥物。目前已在臨床廣泛應(yīng)用的HIV蛋白酶抑制劑有:沙奎那韋(saquinavir1)、

14、茚地那韋( indinavir2)、利托那韋(ritonavir3)、奈非那韋(nelfinavir4)、安普那韋(amprenavir5)和洛匹那韋( lopinavir6),其中洛匹那韋是和低劑量的利托那韋做成復(fù)合制劑,少量的利托那韋是用來抑制洛匹那韋的代以增加它在血液中的濃度,從而加強其抗HIV作用 3,14 。蛋白酶抑制劑的使用雖然降低了艾滋病的發(fā)病率和病死率,但不能去除或阻止病毒感染新的靶細胞,加之耐藥毒株的常產(chǎn)生使得治療尚需終生進展。長期使用這些蛋白酶抑制劑易產(chǎn)生明顯的毒副作用和耐藥性。脂代紊亂是多種副作用中最突出且最復(fù)雜的,病人出現(xiàn)高甘油三脂血癥和高膽固醇血癥、乳酸和血糖升高等。

15、同時為防止服用期間尿結(jié)石的產(chǎn)生,應(yīng)確保足夠水化,建議患者日飲水1500mL以上 14,15 。3.3抑制 HIV 病毒的進入抑制劑針對病毒進入細胞分子機制的每一步驟都有候選藥物分子被發(fā)現(xiàn)并進入臨床或臨床前開發(fā)。HIV進入抑制劑可以阻斷HIV病毒進入人體細胞,具有新的作用機制。聯(lián)合應(yīng)用不同種類藥物的高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)能夠阻斷人類免疫缺陷病毒(HIV)的復(fù)制,明顯降低艾滋病的發(fā)病率和死亡率。隨著作用于HIV復(fù)制中不同環(huán)節(jié)的新抗HIV藥物不斷被開發(fā)研究,新一類的抗病毒藥物HIV進入抑制劑(HIV entry inhibitors)成為了現(xiàn)在抗病毒研究中的一個熱點。按其靶點分類,主

16、要包括CD4和gp120抑制劑、輔助受體(通常是CCR5或C*CR4)抑制劑和gp41融合抑制劑 16 。3.4整合酶抑制劑HIV-1的DNA整合到宿主細胞染色體的過程包括DNA剪切(3-過程(3-P)和接合兩步反響。在逆轉(zhuǎn)錄之后,病毒cDNA首先在胞質(zhì)中進展剪切。在整合的過程中,需要HIV-1整合酶和病毒cDNA的參與。整合酶識別病毒DNA長鏈末端重復(fù)序列的特殊位點17。整合酶是HIV DNA進入宿主基因中進展特殊的DNA重組反響的關(guān)鍵酶,對整合過程中的3末端過程和鏈轉(zhuǎn)移過程起重要的催化作用,而且人體無其功能類似物,因而被認為是設(shè)計高效、低毒的抗HIV理想的藥物靶點。目前已報道有許多化合物具

17、有抑制整合酶的作用。MK-0518,是第一個被批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的HIV整合酶抑制劑,也是目前唯一一個已經(jīng)進入臨床III期試驗的抑制劑,對正在治療并對其他藥物類型耐藥的病人體抗病毒效力突出。Elvitegravir是另一種在試驗中的整合酶抑制劑藥物。HIV整合酶抑制劑與逆轉(zhuǎn)錄酶,蛋白酶抑制劑同時使用對抗病毒有協(xié)同作用。3.5 其他最新研究報道巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)可用于AIDS晚期治療。這種藥物是一種將人血管細胞移植給倉鼠而增殖的糖蛋白，能激活小吞噬細胞，吞噬殺滅分支桿菌，到達針對AIDS晚期條件致病菌的治療的目的。另據(jù)報道能夠在2周殺滅患者血液中HIV最高達9

18、9%的藥物20在美研究成功18。HIV一旦侵入人體，主要攻擊免疫系統(tǒng)細胞。現(xiàn)有的抗AIDS藥物通常是針對那些已經(jīng)侵入了細胞的HIV，防止病毒自我復(fù)制，但是20的作用則是阻止病毒進入安康的細胞。該藥已經(jīng)進展了近1的臨床試驗。AIDS發(fā)病率在逐年上升，而大局部AIDS患者在不興旺國家，因此尋找高效低毒、價格低廉的藥物、療法以及疫苗迫在眉睫。4 疫苗由于人免疫缺陷病毒 human im-munodeficiency virus，HIVAIDS 病毒 的特殊性，以及人們對 HIV 感染與免疫保護認識的缺乏，HIVAIDS 疫苗至今尚未研制成功19。繼 2003 年以中和抗體為主的蛋白亞單位疫苗期和20

19、07 年以細胞免疫為主的腺病毒重組疫苗b 期臨床無效后20，2010年在泰國用蛋白亞單位和重組痘苗病毒聯(lián)合免疫的期臨床研究顯示了一定保護效果，提示兼顧體液和細胞免疫是AIDS疫苗研究應(yīng)重新考慮的策略21。2012年現(xiàn)有疫苗多是以產(chǎn)生中和抗體為其保護機理22。總結(jié) 近年來研究人員已經(jīng)積累了大量研發(fā)抗HIV藥物的經(jīng)歷和教訓(xùn),這對于今后這類藥物的開展有著廣泛而深遠的影響。抗AIDS藥物治療的主要問題是耐藥變株的產(chǎn)生,其中非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑最突出,其次是蛋白酶抑制劑,再者是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前已著重對耐藥變株進展分子生物學(xué)的深入研究。為了解決以往藥物的耐藥性問題,尋求抗病毒效力強、毒性低、耐

20、藥位點改變、代動力學(xué)改善的新型抗HIV藥物, 21世紀(jì)以來,研究人員的視線已集中到很多新的靶點上。近年來,抗HIV藥物有了新的進展,一些新的蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑即將上市,同時,基于新的作用機理的藥物也在動物試驗或不同的臨床試驗階段中取得了良好的抗病毒效果,其中局部新化合物已進入臨床前及臨床研究階段,與傳統(tǒng)的抗艾滋病毒藥物相比,它們具有藥效明顯,專一性強,不良反響低等優(yōu)點。另外,目前有30多種艾滋病疫苗正在19個國家進展臨床前或臨床應(yīng)用試驗,隨著科學(xué)的開展,人們對艾滋病研究的深入進展,不久的將來一定會有一系列高效低毒、小劑量、價格廉價、且不會產(chǎn)生耐藥性的抗HIV藥物問世,人類攻克艾滋病必將成為

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