醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：補(bǔ)體系統(tǒng)

1、補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體系統(tǒng)的概念補(bǔ)體系統(tǒng) (the complement system) 是廣泛存在于人和動物血清、組織液和細(xì)胞表面的一組不耐熱、被激活后具有酶樣活性的蛋白質(zhì)及其受體和調(diào)節(jié)蛋白，包括30多種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白。22022/7/10 提綱補(bǔ)體概述補(bǔ)體激活途徑補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)功能補(bǔ)體缺陷相關(guān)疾病32022/7/10I. 補(bǔ)體概述補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 補(bǔ)體固有成分 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 補(bǔ)體受體補(bǔ)體系統(tǒng)的命名原則補(bǔ)體的來源和特性42022/7/101. 補(bǔ)體系統(tǒng)的組成固有成分 存在于血漿及體液中，參與補(bǔ)體激活 (級聯(lián)酶促反應(yīng)) 的蛋白質(zhì)經(jīng)典途徑 C1 (C1q、C1r、C1s)、C4、C2凝

2、集素途徑 MBL/FCN、MASP1、MASP2、C4、C2旁路途徑 B因子、D因子、P因子共同末端通路 C3、C5、C6、C7、C8、C9調(diào)節(jié)蛋白 存在于血漿中和細(xì)胞膜表面，參與調(diào)控補(bǔ)體活化強(qiáng)度和范圍的蛋白分子補(bǔ)體受體 存在于某些細(xì)胞表面，能與補(bǔ)體激活過程中的裂解片段相結(jié)合、介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的受體分子52022/7/102. 補(bǔ)體的命名原則經(jīng)典途徑和共同末端通路成分 按其發(fā)現(xiàn)先后，依次命名為 C1C9；其他成分 以英文大寫字母表示，如 B因子、D因子、P因子、H因子、I因子；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 多以其功能命名，如 C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、衰變加速因子、膜輔助蛋白；補(bǔ)體活化后的裂解片段 以該成分符

3、號后附加小寫英文字母表示，如 C3a、C3b；失活的補(bǔ)體成分 在其符號前加英文字母i，如 iC3b62022/7/103. 補(bǔ)體的來源和特性72022/7/10主要來源 肝細(xì)胞 (血漿中) 和巨噬細(xì)胞 (炎癥部位)；血清含量 相對穩(wěn)定 (C3含量最高、D因子含量最低)，病理狀態(tài)下可有波動；分子量 各組分差異很大 (C1q最大、D因子最小) ；性質(zhì)不穩(wěn)定 56溫育30min即滅活，010活性僅能保持34天，應(yīng)保存在-20以下；紫外線照射、機(jī)械震蕩或某些添加劑均可使其破壞；代謝 與其他血漿蛋白相比，代謝率極快，血漿補(bǔ)體每天約有一半被更新。II. 補(bǔ)體激活途徑補(bǔ)體固有成分以非活化形式存在于體液中，通

4、過級聯(lián)酶促反應(yīng)而被激活，已發(fā)現(xiàn)三條補(bǔ)體激活途徑：經(jīng)典途徑 (classical pathway)凝集素途徑 (lectin/MBL pathway)旁路途徑 (alternative pathway)最終，三條途徑有共同的末端通路。82022/7/10 補(bǔ)體激活的三條途徑92022/7/10 補(bǔ)體激活途徑102022/7/10末端通路前端反應(yīng)C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶1. 補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑激活物與C1q結(jié)合，順序活化 C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a) 與 C5轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a3b) 的級聯(lián)酶促反應(yīng)過程：識別啟動活化級聯(lián)酶促反應(yīng)共同末端通路 (攻膜復(fù)合物形成)C1

5、 通常以C1qr2s2復(fù)合大分子的形式存在于血漿中;C2 血漿濃度很低，是補(bǔ)體活化級聯(lián)酶促反應(yīng)的限速步驟;C3 是血漿中濃度最高的補(bǔ)體成分，是三條補(bǔ)體激活途徑的共同組分。112022/7/10經(jīng)典途徑的啟動經(jīng)典途徑的 級聯(lián)酶促反應(yīng)樞紐性步驟C3轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a) C5轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a3b) 攻膜復(fù)合物的形成14炎癥反應(yīng)C5轉(zhuǎn)化酶: C4b2a3b或 C3bBb3bC5b6789n2. 補(bǔ)體激活的凝集素途徑血漿中的MBL或FCN直接識別病原體表面糖類結(jié)構(gòu)，依次活化 MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑中相同的 C3轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a) 與 C5轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a3

6、b) 的級聯(lián)酶促反應(yīng)過程：MBL識別 甘露糖、巖藻糖FCN 識別 N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺甘露糖結(jié)合凝集素 (mannose-binding lectin, MBL)纖維膠原素 (ficolin, FCN)MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP)152022/7/10C1q, MBL & FCN16抗原-抗體復(fù)合物甘露糖N-乙酰葡糖胺3. 補(bǔ)體激活的旁路途徑又稱替代激活途徑，由微生物或外源異物直接激活C3，在B因子、D因子和P因子參與下，形成C3轉(zhuǎn)化酶 (C3bBb) 與 C5轉(zhuǎn)化酶 (C3bBb3b)，啟動級聯(lián)酶促反應(yīng)過程。

7、在生物進(jìn)化的種系發(fā)生上，旁路途徑是最早出現(xiàn)的補(bǔ)體活化途徑，是抵御微生物感染的非特異性防線。旁路途徑的“激活物”包括某些細(xì)菌、內(nèi)毒素(脂多糖)、酵母多糖、葡聚糖等。172022/7/10旁路途徑的 級聯(lián)酶促反應(yīng)正反饋放大C3轉(zhuǎn)化酶 (C3bBb/C3bBbP) C5轉(zhuǎn)化酶 (C3bBb3b) 共同末端通路 (MAC形成)19炎癥反應(yīng)C5轉(zhuǎn)化酶: C4b2a3b或 C3bBb3bC5b6789n補(bǔ)體激活的三條途徑比較經(jīng)典途徑凝集素途徑旁路途徑 激活物抗原-抗體(IgG/IgM)復(fù)合物病原體表面糖類結(jié)構(gòu)(甘露糖/N-乙酰葡糖胺)病原體或外源性異物(多聚糖) 識別成分C1qMBL/FCN/ 參與成分C

8、1r, C1s, C4, C2, C3, C5-9MSAP1/2, C4, C2, C3, C5-9C3, fB, fD, fP, C5-9 離子依賴性Ca2+, Mg2+Ca2+Mg2+ 絲氨酸蛋白酶C1r, C1s, C2MSAP1/2, C2fD, fB C3轉(zhuǎn)化酶C4b2aC4b2aC3bBb/C3bBbP C5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC4b2a3bC3bBb3b 作用時相適應(yīng)性體液免疫，感染后期固有免疫，感染早期固有免疫，感染后立即 種系進(jìn)化出現(xiàn)于脊椎動物軟骨魚出現(xiàn)于尾索動物海鞘出現(xiàn)于后口動物海膽III. 補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)補(bǔ)體的激活為什么需要調(diào)節(jié)?保護(hù)自身組織和細(xì)胞不受損傷 避免過量的補(bǔ)體

9、裂解片斷引發(fā)失控的炎癥反應(yīng) 防止補(bǔ)體被過度消耗血漿和細(xì)胞膜表面存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，通過以下機(jī)制在各關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用：控制補(bǔ)體活化的啟動阻斷級聯(lián)酶促反應(yīng)中關(guān)鍵酶的形成或抑制其活性抑制MAC形成222022/7/101. C1抑制物阻斷補(bǔ)體活化的啟動23/MASPor MASP抑制經(jīng)典/凝集素途徑C3轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a)的形成2a. 阻斷C3轉(zhuǎn)化酶的形成24經(jīng)典/凝集素途徑：C4BP、DAF、MCP、CR1 阻斷 C3轉(zhuǎn)化酶 (C4b2a) 的形成或使其解離旁路途徑： H因子、DAF、MCP、CR1 阻斷 C3轉(zhuǎn)化酶 (C3bBb) 的形成或使其解離可溶性：C4BP、H因子膜型：DAF、M

10、CP、CR1, ect.2b. I因子裂解滅活C3b/C4b25抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)和經(jīng)典/凝集素途徑C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)的形成I因子的輔助因子：膜型 MCP、CR1，可溶性 H因子(C3b)、C4BP (C4b)3. 抑制MAC形成CD59/膜反應(yīng)性溶解抑制物(MIRL): 阻止C9與C5b678結(jié)合，抑制MAC組裝S蛋白/攻膜復(fù)合物抑制因子:阻礙C5b67與靶細(xì)胞膜結(jié)合，抑制MAC形成補(bǔ)體激活的共同末端通路(MAC形成)IV. 補(bǔ)體的生物學(xué)功能細(xì)胞溶解作用調(diào)理作用 (C3b/C4b)炎癥介質(zhì)作用 (C3a/C5a)清除免疫復(fù)合物 (C3b)參與/調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答272022/7/10補(bǔ)體活性片段介導(dǎo) MAC介導(dǎo)28調(diào)理作用炎癥反應(yīng)細(xì)胞溶解C3b/CR1介導(dǎo)的調(diào)理吞噬作用292022/7/10C5a的炎癥介質(zhì)作用302022/7/10C3b/CR1介導(dǎo)的免疫黏附作用312022/7/10補(bǔ)體參與/調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用，可促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞攝取和提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答；與抗原結(jié)合的C3d，可被BCR輔助受體復(fù)合物中的CR2 (CD21) 識別并結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞活化；濾泡樹突狀細(xì)胞 (FDC)表面的CR1和CR2可將免疫復(fù)合物長期滯留于生發(fā)中心，誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答并維持記憶性B細(xì)胞；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白