西他沙星的設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā)

1、-. z.西他沙星的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)湖大，*聿，化學(xué)工程與技術(shù)1.西他沙星的概述西他沙星(sitaflo*acin，代號(hào)DU-6859a)為四代氟喹諾酮類(lèi)，系由第一制藥三共株式會(huì)社( Daiichi Sankyo) 開(kāi)發(fā)的一種廣譜喹諾酮類(lèi)抗菌藥。2008年1月在日本首次上市，注冊(cè)的英文商品名為Gracevit，劑型為片劑和10%細(xì)粒劑1?；瘜W(xué)名為7-(S)-7-amino-5-azaspiro2.4heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-4-o*o-1，4-dihydroquinoline-3-carbo*ylica

2、cid.中文名 7-( 7S ) -7-氨基-5-氮雜螺2,4庚-5-基-8-氯-6-氟-1-( 1R,2S) -cis-2-氟環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量為436.84。構(gòu)造式見(jiàn)圖1。Sitaflo*acin圖1 西他沙星構(gòu)造式西他沙星臨床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、咽喉扁桃體炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染2。抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、構(gòu)造簡(jiǎn)單、給藥方便，與其他抗菌藥物無(wú)穿插耐藥性，療效價(jià)格比有優(yōu)勢(shì)，方便工業(yè)化生產(chǎn)，尤其對(duì)一些耐藥菌有很好的抗菌活性，不易產(chǎn)生耐藥性，為臨床醫(yī)生和耐藥菌患者提供了新的選擇。其注射劑型正由日本第一制藥公司在日本進(jìn)展期臨床試驗(yàn)，用于治療

3、細(xì)菌感染，在美國(guó)和歐洲進(jìn)展期臨床試驗(yàn)。片劑在美國(guó)進(jìn)展期臨床試驗(yàn)，在歐洲進(jìn)展II期臨床試驗(yàn)，但截至目前，該品種在歐美及中國(guó)尚未批準(zhǔn)上市3 。喹諾酮類(lèi)藥物，又稱(chēng)吡酮酸或吡啶酮酸類(lèi)，是一類(lèi)較新的合成抗菌藥物。自20世紀(jì)60年代美國(guó)Sterling-winthrop研究所lesher等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類(lèi)抗菌藥奈啶酸以來(lái)，喹諾酮類(lèi)藥物已廣泛應(yīng)用于臨床。喹諾酮類(lèi)抗菌藥具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、給藥方便，與常用抗菌藥物無(wú)穿插耐藥性，價(jià)格較療效相當(dāng)?shù)目股氐偷葍?yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)今世界上競(jìng)相開(kāi)發(fā)生產(chǎn)和應(yīng)用的重點(diǎn)藥物4。喹諾酮類(lèi)藥物按照其開(kāi)發(fā)時(shí)間，大致可分為四代藥物。第一代為萘啶酸，因其抗菌譜窄，口服吸收差，不良反響多

4、已被淘汰；第二代為吡喹酸，口服后血藥濃度低，尿中濃度高，主要用于尿道或腸道感染；第三代是20世紀(jì)70年代合成的含氟喹酮類(lèi)衍生物，因其抗菌譜廣，高效，不良反響少，目前廣泛應(yīng)用于臨床諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧沙星、諾美沙星、氟羅沙星等，20世紀(jì)90年代后期至今新研制的氟喹諾酮類(lèi)有加替沙星、莫西沙星。有文獻(xiàn)報(bào)道，又將20世紀(jì)90年代后期以來(lái)研制的氟喹諾酮類(lèi)命名為第四代喹諾酮類(lèi)，如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等。第四代喹諾酮自20世紀(jì)90年代后期開(kāi)場(chǎng)研制，并已陸續(xù)在臨床使用，有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌力到達(dá)了新的頂峰，對(duì)大局部致病菌譜來(lái)講，已到達(dá)甚至超過(guò)了抗菌藥的王牌-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物。因此，喹諾

5、酮產(chǎn)品有希望占據(jù)抗感染藥物的最大量，有人預(yù)測(cè)21世紀(jì)將是喹諾酮的時(shí)代5。2.西他沙星的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制及藥效學(xué)概述2.1臨床應(yīng)用西他沙星具有較廣的抗菌譜，可廣泛應(yīng)用于由各種敏感菌所致感染的臨床治療，包括重度、深度感染性疾?。恢饕甭灾夤苎?、肺炎等呼吸道系統(tǒng)感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性腎盂腎炎等泌尿系統(tǒng)感染；毛囊炎、蜂窩組織炎等皮膚和軟組織感染；婦科感染、五官感染、術(shù)后繼發(fā)感染及敗血癥9。2.2作用機(jī)制喹諾酮類(lèi)藥物的作用靶酶為DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶。DNA促旋酶是由2個(gè)GyrA亞基和2個(gè)GyrB亞基兩局部組成的四聚體，其中A亞基負(fù)責(zé)DNA染色體的斷裂和重接，B亞基則負(fù)

6、責(zé)ATP水解過(guò)程中的能量轉(zhuǎn)移，通過(guò)抑制A亞基切口和封口而阻礙細(xì)菌 DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。拓?fù)洚悩?gòu)酶為2個(gè)C亞基和2個(gè)E亞基組成的四聚體，在DNA復(fù)制后期姐妹染色體的別離過(guò)程中起重要作用，其中C亞基負(fù)責(zé)DNA斷裂和重接，E亞基催化ATP水解和DNA前鏈的后移。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV負(fù)責(zé)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞分裂期間所形成的子代 DNA 鏈的別離。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)西他沙星可能同時(shí)作用于 DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，具有雙重作用機(jī)制2。2.3藥效學(xué)研究西他沙星具有獨(dú)特的構(gòu)造，構(gòu)造中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙基團(tuán)，具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性，使不良反響大大降低，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類(lèi)藥物明顯增強(qiáng)。體外抗菌活性研究證明

7、，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌( MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)許多臨床常見(jiàn)耐氟喹諾酮類(lèi)菌株也具有良好殺菌作用。對(duì)8796株臨床別離菌( 5046株革蘭陰性菌、3334株革蘭陽(yáng)性菌和406株厭氧菌) 的研究結(jié)果說(shuō)明6，西他沙星對(duì)革蘭陰性腸道細(xì)菌和非發(fā)酵菌具有良好的活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌和厭氧菌則顯示出很好的活性。Ale*ander等7，比擬了西他沙星與莫西沙星、加替沙星對(duì)厭氧菌的活性，給藥濃度2 g/ml，結(jié)果顯示西他沙星97.5%有效，莫西沙星89.3%有效，加替沙星86.9%有效，說(shuō)明西他沙星對(duì)厭氧菌的抗菌活

8、性最有效。西他沙星經(jīng)靜脈或口服給藥后，迅速進(jìn)入各個(gè)組織器官，發(fā)揮殺菌作用。由于藥物構(gòu)造中的氨基吡咯烷基脂溶性適度，血漿蛋白結(jié)合率較低，生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力良好，所以藥品吸收快，血藥濃度達(dá)峰值需時(shí)短。經(jīng)過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)分析，在安康受試者中，19F磁共振波譜分析顯示，每日給藥500mg，給藥5d，肝臟無(wú)明顯潴留3。特殊人群，對(duì)于腎功能不全者，單劑量口服西他沙星50mg，AUC隨腎功能不全的的嚴(yán)重程度而增加，提示對(duì)不同嚴(yán)重程度的腎功能不全患者應(yīng)調(diào)整用藥劑量7。近年來(lái)，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)(PK)菌耐藥性控制等方面顯得必不可少。對(duì)于氟喹諾酮這類(lèi)濃度依賴(lài)型抗菌藥物，主要的PK-PD考察指標(biāo)是Cma*MIC及AUCMIC。西

9、他沙星控制耐藥菌感染的可靠性較高。體外研究顯示，西他沙星中度抑制CYP1A1和CYP1A2，但不抑制包括 CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4在內(nèi)的人體最主要的藥物代謝P450酶8。因此，理論上西他沙星對(duì)多數(shù)藥物的代謝不構(gòu)成影響。體內(nèi)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)氫氧化鋁、氧化鎂、碳酸鈣及硫酸亞鐵會(huì)影響西他沙星的胃腸吸收，使后者的Cma*與AUC明顯下降(降低32%75%)，因此應(yīng)防止同時(shí)服用。臨床療效，截至2008年在日本上市前，西他沙星已完成了呼吸道感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、婦科感染等領(lǐng)域的隨機(jī)、雙盲、多中心、陽(yáng)性藥或撫慰劑對(duì)照研究6，陽(yáng)性藥對(duì)照研究根本采用非劣效的設(shè)計(jì)方案，其中，

10、西他沙星對(duì)呼吸道感染的療效不劣于托氟沙星和左氧氟沙星，對(duì)復(fù)雜尿路感染療效不劣于左氧氟沙星。該藥上市后，松本卓之等8又統(tǒng)計(jì)了從2008年12月1日至2010年11月30日兩年間，自287家醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集的共3225例各科患者服用西他沙星的IV期臨床療效觀測(cè)結(jié)果。結(jié)果顯示，西他沙星療效穩(wěn)定、可靠，與上市前臨床觀測(cè)結(jié)果無(wú)異。對(duì)于不良反響，截至上市前，臨床研究共對(duì)1071例各科感染患者服用西他沙星出現(xiàn)的不良反響進(jìn)展了監(jiān)測(cè)?？傮w看來(lái)，33.5%的患者出現(xiàn)輕至中度的不良反響，無(wú)嚴(yán)重不良反響發(fā)生。常見(jiàn)不良反響為腹瀉、肝酶水平升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等，停藥后恢復(fù)正常9。3.西他沙星經(jīng)典的合成路線及工藝西他沙星構(gòu)

11、造的獨(dú)特主要在于，在喹諾酮母核的C7位上創(chuàng)新性的引入氨基吡咯烷基以及在母核Nl位上引入氟代環(huán)丙基，母核C8位上還接入氯取代基。西他沙星構(gòu)造較為復(fù)雜，含有較多的異構(gòu)體，有一個(gè)含有兩個(gè)手性異構(gòu)及兩個(gè)順?lè)串悩?gòu)的氟代環(huán)丙基和含有一個(gè)手性中心的氨基砒咯烷基。目前關(guān)于西他沙星標(biāo)示為1的合成，按照起始原料不同，主要有2條合成路線10,11，圖2以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯2為起始原料與原原甲酸三乙酯縮合生成3，再與1R，2S-(-)-cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷4反響得5；環(huán)合得到的6用鹽酸水解得7，與S-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺2.4庚烷8縮合得到9，再經(jīng)脫保護(hù)基、氫氧化鈉中和得到目標(biāo)

12、物。圖3以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯10為起始原料與原甲酸三乙酯縮合生成11，再與4反響得12；環(huán)合得到的13用鹽酸水解得到14，與8縮合得到15，再經(jīng)硫酰氯氯代，脫保護(hù)基得到目標(biāo)物1。圖2 西他沙星的合成路線一圖3 西他沙星的合成路線二現(xiàn)有技術(shù)的合成路線中步驟相對(duì)較長(zhǎng)，后處理繁瑣，本錢(qián)較高，且常常用氯化亞礬作為其中一步反響的溶劑，對(duì)環(huán)境污染比擬大。并且，例如原甲酸三乙酯、三氟乙酸等試劑的價(jià)格較貴，制約了生產(chǎn)本錢(qián)13。4.西他沙星經(jīng)典的合成路線及工藝的改良因西他沙星現(xiàn)有的兩種合成路線存在很多缺乏12，因此很多研究者在此根底上提出了一些改良的新的合成路線，下面將對(duì)此進(jìn)展綜述。車(chē)曉明等14提出

13、-種新的西他沙星合成方法，路線如下：圖4一種新的西他沙星合成路線該創(chuàng)造提出的一種西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰為起始原料，通過(guò)一系列的酞化、酯化、取代、環(huán)合、取代、脫保護(hù)基等步驟，制備了西他沙星。該方法本錢(qián)較低，操作簡(jiǎn)單，反響溫和，反響收率高，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。該創(chuàng)造技術(shù)方案從起始原料到關(guān)鍵中間體的三步反響中，采取了一鍋煮的方式來(lái)進(jìn)展。大大提高了合成的效率，既可以脫去了喹諾酮羧基上的乙酯，又去除了西他沙星五元環(huán)氨基上的Boc保護(hù)基，其制備效率大大改善。西他沙星中包含了帶有手性中心的三元環(huán)和五元環(huán)，對(duì)熱不穩(wěn)定，所以需要在每一步驟中特別關(guān)注反響溫度、強(qiáng)酸

14、堿等因素。該創(chuàng)造研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制了精制過(guò)程中的pH值和溫度條件，選用乙醇/氨水/丙酮，或者乙醇/氨水/甲基乙基酮的體系，使西他沙星1.5水合物的純度符合質(zhì)量要求。許文杰等15提出了一種西他沙星中間體、西他沙星的制備方法。其中間體合成步驟如下下：圖5一種合成西他沙星中間體的方法將原料(II)溶于極性溶劑中，參加路易斯堿反響，薄層色譜監(jiān)控至反響完全。將極性溶劑去除，即得西他沙星中間體(I)，其中R為氫、鹵素。其特征在于,所述的極性溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，所述非質(zhì)子極性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫吠喃、二甲基亞礬或丙酮。所述的極性溶劑為質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、乙睛

15、或異丙醇。所述的路易斯堿為NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺等。所述制備方法包含以下步驟,將西他沙星中間體(II)溶于極性溶劑中，所述西他沙星中間體(II)的R取代基為氯，參加路易斯堿反響，薄層色譜監(jiān)控至反響完全，將極性溶劑去除，得到西他沙星中間體(I)，即8-氯-6,7-二氟-1-7(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙烷基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯；8-氯-6，7-二氟-1-7(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙烷基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯經(jīng)水解后與中間體五元環(huán)7-(S)-叔丁氧羰基氨基-氮雜螺2,4庚烷反響得到化合物7-7-(S)-叔丁氧羰基-5-氮雜螺2,4庚烷

16、-5-基-8-氯-6-氟-1-7(1R,2S)-2-氟-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。上述化合物經(jīng)過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)、結(jié)晶精制后得到西他沙星終產(chǎn)品。該創(chuàng)造的特色是采用極性溶劑來(lái)代替二噁烷、用路易斯堿來(lái)代替NaoH制備西他沙星中間體(I)，解決了現(xiàn)有技術(shù)中使用NaoH與二噁烷造成的平安性差、后處理復(fù)雜及本錢(qián)較高的問(wèn)題，該創(chuàng)造的制備方法工藝簡(jiǎn)單，原料易得，本錢(qián)較低，反響后溶劑易于處理，十分適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。該創(chuàng)造的技術(shù)方案解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備西他沙星中間體產(chǎn)率低的問(wèn)題。另外該方法制備西他沙星還具有收率高、平安性高、本錢(qián)低、得到的西他沙星由于產(chǎn)品品質(zhì)好、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。陳言德等1

17、6提出一種西他沙星水合物的制備方法，其依次經(jīng)歷脫芐、取代、氯化、脫叔丁氧羰基等過(guò)程，最終制得西他沙星水合物。該創(chuàng)造防止使用氫氣、高壓釜，大大簡(jiǎn)化了工藝操作，消除了平安隱患。各步驟反響迅速、無(wú)副反響發(fā)生，且別離純化簡(jiǎn)便快捷，使得其具有收率高、綠色環(huán)保、工藝簡(jiǎn)單、本錢(qián)低等優(yōu)勢(shì)，能夠滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)需要。其合成路線如下；圖6一種合成西他沙星的方法其他還有陳令武、*海波等人對(duì)西他沙星合成工藝進(jìn)展了優(yōu)化。陳令武等17對(duì)路線1進(jìn)展了優(yōu)化，用2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯經(jīng)縮合、取代、鹽酸水解一鍋法得8-氯-6,7-二氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧代喹啉

18、-3-羧酸(7)，7 與(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺 2,4庚烷縮合(8)并通過(guò)乙酸乙酯打漿得7-(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺2,4庚-5-基-8-氯-6-氟-1-(1R,2S)-cis-2-氟-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4- 氧代喹啉-3-羧酸( 8)，最后經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)基得目標(biāo)物1，后處理時(shí)后處理時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)pH析晶代替文獻(xiàn)7中的三氯甲烷萃取。優(yōu)化后的工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，環(huán)境污染較小，總收率約 60，適合工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)分析，其產(chǎn)品純度為99%的1，產(chǎn)品中主要雜質(zhì)為6-(7S)-7- 叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺2,4-庚-5-基-8-氯-6-氟-1-(1R,

19、2S)-cis-2-氟-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(*)，其產(chǎn)生原因?yàn)樵?7)與8縮合過(guò)程中因8位氯原子的空間位阻效應(yīng)影響了8對(duì)7位的親核進(jìn)攻；此外也因6位氟原子較高的反響活性和離去能力，而生成了區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)(*)。*海波等18選擇了圖3進(jìn)展了產(chǎn)品試制，有效地降低了雜質(zhì)(*)的生成，同時(shí)對(duì)圖3路線2進(jìn)展了優(yōu)化，所得工藝具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。因中間體(14)的8位無(wú)取代基，增強(qiáng)了8與7位反響活性大大降低了生成6位取代物的風(fēng)險(xiǎn)，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提高。產(chǎn)品總收率為69.8%，純度為99.9%。5西他沙星關(guān)鍵中間體的合成路線5.1西他沙星中間體(S)-7

20、-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷的合成(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷(8)是西他沙星兩個(gè)重要中間體之一，也是西他沙星合成研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。關(guān)于(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷的合成報(bào)道有很多，在此例舉兩種比擬典型的合成方法。其中一種比擬好的合成方法如以下圖7所示，以氰基乙酸乙酯(17)為原料，經(jīng)過(guò)與1,2-二溴乙烷進(jìn)展成環(huán)反響，得到了(18)。經(jīng)乙醇酯化保護(hù)形成化合物(19)，然后與2-甲基-1,2-戊二醇成環(huán)反響得到(20)，再脫去五元環(huán)得到(21)，經(jīng)過(guò)與K，NH4CI作用得到(22)，再經(jīng)過(guò)成環(huán)復(fù)原，以及手性拆分得到(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷(8)19。圖7西他

21、沙星中間體(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷合成方法之一另外一種合成方法如圖8所示，乙酰乙酸乙酯首先與1,2-二溴乙烷進(jìn)展環(huán)合以及溴代兩步反響得到(26)，(26)和(R)-a-甲基芐胺進(jìn)展成環(huán)反響得到(27)，與鹽酸羥胺進(jìn)展縮合的反響得到(28)，然后依次進(jìn)展Raney鎳復(fù)原、別離、LiAlH4復(fù)原得到(30)，對(duì)(30)的胺基進(jìn)展保護(hù)再經(jīng)過(guò)Pd-C催化復(fù)原得到(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷13,20。圖8西他沙星中間體(S)-7-氨基-5-氮雜螺2.4庚烷合成方法之二5.2西他沙星中間體(1R,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成(1R,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷4是西他沙

22、星的另外一個(gè)重要中間體，有關(guān)它的合成也有很多，下面列舉五種其合成方法，并對(duì)各方法進(jìn)展相應(yīng)的評(píng)述。方法一如圖9所示，丁二烯在叔丁基鈉下和二溴氟甲烷成環(huán)，歷經(jīng)KMnO4氧化反響以及酯化反響得到2-氟環(huán)丙烷甲酸乙酯的外消旋體混合物(32)。用NaOH水解后，與(R)-1-甲基卞胺反響生成光學(xué)混合物(34)，然后重結(jié)晶別離出產(chǎn)物(35)。(35)經(jīng)水解后得到的酸(36)與Ph2(O)N3作用得到產(chǎn)物21-22。該法具有合成簡(jiǎn)便本錢(qián)較低等優(yōu)點(diǎn)，但路線較長(zhǎng)產(chǎn)率較低，選擇性差，別離較為困難等限制了其大量生產(chǎn)，所以該法不適合工業(yè)生產(chǎn)。圖9 (lR,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成方法一如圖10所示，本反響

23、用卞胺的衍生物(37)與氯甲酸三氯甲酯和乙醛作用生成(38)。然后通過(guò)醇解得到酯(39)。再與二碘氟甲烷及二乙基鋅進(jìn)展成環(huán)反響的到順式產(chǎn)物(40)，經(jīng)過(guò)鈀碳催化加氫得到順式三元環(huán)產(chǎn)物cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷，最后進(jìn)展手性溶劑別離23-24。該法有順?lè)串悩?gòu)選擇性高，原料易于獲得等優(yōu)點(diǎn)，但用到劇毒的ClCO2CCl，易燃且對(duì)反響條件要求苛刻的EtZn以及昂貴的CHI2F和鈀碳，不利于工業(yè)上的擴(kuò)大生產(chǎn)。圖10 (lR,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成方法二如圖11所示，以手性化合物(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇為原料，與氯甲酸三氯甲酯在三乙胺作用下進(jìn)展成環(huán)反響得(43)。再與

24、1,1-二甲氧基乙烷在酸催化條件下反響得到(44)。熱分解可得烯烴衍生物(45)，與二碘氟甲烷及二乙基鋅進(jìn)展卡賓成環(huán)反響，再用鈀碳催化加氫可得產(chǎn)物25-26。本法具有選擇性高易于別離等優(yōu)點(diǎn)，但是反響中用到易燃，且對(duì)反響條件要求苛刻的EtZn，以及昂貴的CHI2F以及鈀碳，不利于工業(yè)上的擴(kuò)大生產(chǎn)。圖11 (lR,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成方法三如以下圖12所示，以1-氯-1-氟-乙烯為原料與重氮乙酸乙酯在催化劑作用下進(jìn)展成環(huán)反響得到(47)，水解得到2-F-1-羧基-環(huán)丙烷的異構(gòu)體混合物(48)，引入手性拆分劑(S)-甲基芐基胺，然后重結(jié)晶、水解得到手性化合物(51)，然后與Ph2P(

25、O)N3反響的到產(chǎn)物27。該反響是一個(gè)比擬可行的制備(1R,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷得方法，比擬容易拆分。但是用到了比擬昂貴的銠的有機(jī)化合物催化劑(Ph3CCO2)4Rh2故在工業(yè)應(yīng)用上有一定的局限性。圖12 (lR,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成方法四圖13所示方法五，以方法二中的中間體(39)為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用以及堿性條件下與CHBr2F進(jìn)展成環(huán)反響得到(53)，經(jīng)過(guò)Raney Ni催化脫溴作用得到四個(gè)同分異構(gòu)體混合物(54)，別離出順勢(shì)異構(gòu)產(chǎn)物(55)，然后在鈀碳催化下去保護(hù)得到cis-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷。該方法創(chuàng)新性的采用相轉(zhuǎn)移催化反響成環(huán)來(lái)合成(1R,2S)

26、-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷，重雖然本法順?lè)串悩?gòu)選擇性不是很高，但本法具有本錢(qián)較低，反響條件溫和有一定的順?lè)催x擇性等優(yōu)點(diǎn)較適宜工業(yè)化生產(chǎn)。但其原料的制備依然用到劇毒的ClCO2CCl328。圖13 (lR,2S)-1-氨基-2-氟環(huán)丙烷的合成方法五6.專(zhuān)利分析及小結(jié)6.1專(zhuān)利分析通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，得到如下近年來(lái)西他沙星中國(guó)專(zhuān)利的發(fā)表情況。表1西他沙星中國(guó)專(zhuān)利數(shù)量表年份數(shù)量專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?名稱(chēng)200832西他沙星片及其制備方法0西他沙星顆粒及其制備方法1西他沙星膠囊及其制備方法2009115西他沙星緩釋微丸及其制備方法5西他沙星緩釋微丸及其制備方法4西他沙星注射劑及其制備方法3一種西他沙星滴眼劑及其制備方法

27、2一種西他沙星注射劑及其制備方法3一種西他沙星滴眼劑及其制備方法2一種西他沙星注射劑及其制備方法2一種穩(wěn)定的西他沙星藥物組合物1西他沙星中間體的新的制備方法2一種穩(wěn)定的西他沙星藥用組合物及其制備方法47(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺2,4庚烷的制備方法201011一種供注射用西他沙星藥物組合物及其制備方法201115一種西他沙星中間體的合成方法201276一種西他沙星中間體、西他沙星的制備方法和西他沙星藥物組合物1西他沙星的鹽及制藥用途7一種西他沙星顆粒組合物的制備方法6一種含有西他沙星的藥物組合物0一種西他沙星新晶型及其制備方法8西他沙星富馬酸鹽晶型A和其制藥用途6一種西他沙星滴耳劑及其

28、制備方法201336一種西他沙星的制備方法3西他沙星片組合物及其制備方法0一種西他沙星片劑及其制備方法201411一種西他沙星側(cè)鏈中間體制備方法201526西他沙星三元環(huán)中間體制備方法6一種西他沙星水合物的制備方法總計(jì)30圖14 西他沙星中國(guó)專(zhuān)利情況分析從圖14我們可以發(fā)現(xiàn)，從2008年西他沙星上市8年以來(lái)，共有中國(guó)專(zhuān)利30件，其中以2009年發(fā)表的最多到達(dá)11件。6.2小結(jié)現(xiàn)有的西他沙星中間體在制備過(guò)程中存在產(chǎn)率低、后處理麻煩、平安性差及本錢(qián)較高等問(wèn)題。相關(guān)研究者仍需對(duì)西他沙星合成路線及工藝方面進(jìn)展優(yōu)化改良。使其具備工藝簡(jiǎn)單，原料易得，本錢(qián)較低，反響后溶劑易于處理，收率高，適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)

29、等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)應(yīng)使得到的西他沙星藥物組合物，具有高的產(chǎn)品溶出效果，提高西他沙星在體內(nèi)的生物利用率，增強(qiáng)藥效發(fā)揮等優(yōu)勢(shì)。參考文獻(xiàn)1馬培奇國(guó)外新近批準(zhǔn)主要新藥( 二十五 ) J中國(guó)制藥信息，2008，24( 11) : 11-192 雷妮，高嵩，陳衛(wèi)東，查大俊，陳延杰，*勁，吳勇. 西他沙星的藥理和臨床評(píng)價(jià)J. 中國(guó)臨床研究，2010，10:930-932.3李雪，游雪甫，楊信怡. 西他沙星藥理研究與臨床應(yīng)用新進(jìn)展J. 中國(guó)抗生素雜志，2013,12:893-900.4和培紅，郭代紅，周筱青. 第四代喹諾酮類(lèi)藥物研究新進(jìn)展J. 中國(guó)新藥雜志，2004，12:34-37.5向緒彥. 喹諾酮類(lèi)藥物的未來(lái)

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