類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎定義和診治

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎定義和診治（rheumatoid arthritis,RA )風(fēng)濕性疾?。≧heumatic diseases)是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。風(fēng)濕(Rheumatism)一詞是指關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨出現(xiàn)的慢性疼痛。按解剖部位劃分。 概述：本病呈全球性分布，我國(guó)的患者病率為0.32%0.36%，低于歐美國(guó)家白人1%，是造成我國(guó)人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡0.07%，強(qiáng)直性脊柱炎0.25%,退行性關(guān)節(jié)炎在50歲以上人員50%。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病，其特

2、征性的癥狀為對(duì)稱性、周圍性多個(gè)關(guān)節(jié)慢性炎性病變，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過(guò)程。其病理為慢性滑膜炎，侵及下層的軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)破壞，60%70%的患者在活動(dòng)期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）。病因 尚不清楚，可能與下列多種因素有關(guān)：一遺傳傾向 通過(guò)分子生物檢測(cè)法發(fā)現(xiàn)其遺傳基礎(chǔ)表現(xiàn)于HLA-DR4（HLA-104）某些亞型的鏈第三高變區(qū)的氨基酸排列有相同的片段，稱之為共同表位（shared epitope），它出現(xiàn)在RA患者的頻率明顯高于正常人群，因此被認(rèn)為是RA易感性的基礎(chǔ)。同時(shí)此表位的量又與病情嚴(yán)重性呈正比。HLA以外的基因

3、如T細(xì)胞受體基因、性別基因、球蛋白基因均可能與RA的發(fā)病、發(fā)展有很大關(guān)系，總的來(lái)說(shuō)RA是一個(gè)多基因的疾病。RA有輕微的家族聚集趨向和孿生子共同患病的現(xiàn)象，單卵孿生較雙孿生發(fā)病率高(15-30%，5%),HLA-DR4的檢出率顯著升高，中國(guó)人為42-43%(對(duì)照14-18%)，嚴(yán)重的RA病人，特別是具有全身?yè)p害如血管炎者，與DR4的相關(guān)更顯著。病因 尚不清楚，可能與下列多種因素有關(guān)：二、感染因子 尚無(wú)被證實(shí)有導(dǎo)致本病的直接感染因子，但一些病毒、支原體、細(xì)菌都可能通過(guò)某些途徑影響RA的病性進(jìn)展。感染因子的某些成分和人體自身抗原通過(guò)分子模擬（molecular mimicry）而導(dǎo)致自身免疫性的產(chǎn)生

4、。 病毒:EB病毒：80%的RA病人血清中可檢出高滴度 的抗EB病毒抗體，可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生包括類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)等免疫球蛋白的產(chǎn)生。其它病毒：由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的單關(guān)節(jié)炎與人的RA病理變化很相似。細(xì)菌:結(jié)核桿菌：結(jié)核桿菌蛋白與大鼠關(guān)節(jié)軟骨的一個(gè)連接蛋白具有相似的序列，有交叉免疫原性。奇異變形桿菌：RA病人血清中含有高滴度的IgG型抗奇異變型桿菌的抗體，細(xì)菌在尿路中的持續(xù)存在為機(jī)體提供了持久的免疫原，最后導(dǎo)致RA的發(fā)生。病理 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病理改變1、滑膜炎 急性期滑膜炎表現(xiàn)為滲出性和細(xì)胞浸潤(rùn)性。慢性期滑膜炎，滑膜變得肥厚，形成許多絨毛樣突起（血管翳），突向

5、關(guān)節(jié)腔或侵入到軟骨和軟骨下的骨質(zhì)。絨毛具有很強(qiáng)的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形、功能障礙的病理基礎(chǔ)。 2、血管炎可發(fā)生在患者關(guān)節(jié)外的任何組織。是全身病變的病理基礎(chǔ)。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是血管炎的一種特殊表現(xiàn)，中央壞死組織，周圍有上皮樣細(xì)胞浸潤(rùn)，排列成環(huán)狀，外被以肉芽組織，肉芽組織間有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，見(jiàn)于嚴(yán)重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，出現(xiàn)于骨隆凸上的皮下如肘之上，偶見(jiàn)于內(nèi)臟器官。結(jié)節(jié)中央為纖維素樣壞死物，四周圍繞著上皮樣細(xì)胞與其它單核細(xì)胞。發(fā)病機(jī)制 1、自身免疫 RA滑膜組織有大量CD+4T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-2、IFN也增多，所以認(rèn)為CD+4細(xì)胞在RA發(fā)病中起重要和主要作用。

6、滑膜的巨噬細(xì)胞因抗原而活化，其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8、等促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)。TNF-a更進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，結(jié)果造成關(guān)節(jié)畸形。IL-1是引起RA全身性癥狀如低熱、乏力、急性期蛋白合成增多而造成C反應(yīng)蛋白和血沉升高的主要因素。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理 2、凋亡學(xué)說(shuō) 凋亡是細(xì)胞生理性死亡，它用以維持機(jī)體組織器官的平衡。RA滑膜出現(xiàn)過(guò)量的Fas分子或Fas分子和Fas配體比值的失調(diào)，這些都會(huì)抑制滑膜組織細(xì)胞的正常凋亡，使RA滑膜炎的免疫反應(yīng)得以持續(xù)。臨床表現(xiàn) 在成人任何年齡都可發(fā)病，80%發(fā)病于3550歲，然而60歲以上者發(fā)病率明顯高于30歲以下者。女性

7、患者約3倍于男性。最常見(jiàn)以緩慢而隱匿方式起病，在出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)癥狀前有數(shù)周的低熱、乏力、全身不適，體重下降等癥狀，以后逐漸出現(xiàn)典型關(guān)節(jié)癥狀。少數(shù)則有較急劇的起病，在數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)關(guān)節(jié)癥狀。 （一）、關(guān)節(jié)表現(xiàn) 可分滑膜炎癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的表現(xiàn)，前者經(jīng)治療后有一定可逆性，但后者一經(jīng)出現(xiàn)很難逆轉(zhuǎn)。 1、關(guān)節(jié)痛與壓痛，最常出現(xiàn)的部位為腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)，其次是趾、膝、踝、肘、肩等關(guān)節(jié)。多呈對(duì)稱性、持續(xù)性，但時(shí)輕時(shí)重。疼痛的關(guān)節(jié)往往伴有壓痛。受累關(guān)節(jié)的皮膚出現(xiàn)褐色色素沉著。 2、關(guān)節(jié)腫脹。 3、特殊關(guān)節(jié)受累的表現(xiàn) 1）頸椎 2）顳頜關(guān)節(jié) 掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)骶髂關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)

8、肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié) 髖關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)通常侵犯的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)早期常累及的關(guān)節(jié)4、關(guān)節(jié)畸形 多見(jiàn)于較晚期患者。出現(xiàn)手指關(guān)節(jié)的半脫位如屈曲畸形、天鵝頸樣畸形，掌指關(guān)節(jié)的尺側(cè)偏斜等。關(guān)節(jié)周圍肌肉的萎縮、痙攣則使畸形更為加重。5、關(guān)節(jié)功能障礙6、晨僵 出現(xiàn)在95%以上的患者。晨僵持續(xù)時(shí)間和關(guān)節(jié)炎癥的程度成正比，它常被作為觀察本病活動(dòng)指標(biāo)之一?；顒?dòng)指標(biāo):晨僵時(shí)間,關(guān)節(jié)痛數(shù),關(guān)節(jié)壓痛數(shù),關(guān)節(jié)腫脹數(shù),15M步行時(shí)間,DAS28等.（二）、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)1、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20%30%的患者，多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下，如前臂伸面、肘鷹嘴突附近、枕、跟腱等處

9、。其大小不一，結(jié)節(jié)直徑由數(shù)毫米至數(shù)厘米、質(zhì)硬、無(wú)壓痛、對(duì)稱性分布。它的存在表示本病活動(dòng)。 2、類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在患者的任何系統(tǒng)，還包括1）肺間質(zhì)病變、胸膜炎、肺內(nèi)的結(jié)節(jié)樣改變；2）心包炎 ；3）胃腸道不適 與非甾體抗炎藥有關(guān)，很少由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身引起；4）腎臟淀粉樣變；5）神經(jīng)系統(tǒng)脊髓受壓和周圍神經(jīng)炎 。 3、 Felty綜合征指類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少，有的甚至有貧血和血小板減少。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）、血象 有輕至中度貧血?；顒?dòng)期患者血小板增高。（二）、血沉 是一個(gè)觀察滑膜炎癥的活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)。本身無(wú)特異性。（三）、C反應(yīng)蛋白 是炎癥過(guò)程中出現(xiàn)的急性期蛋白之一，它

10、的增高說(shuō)明本病的活動(dòng)性。（四 ）、類風(fēng)濕因子 （RF）是一種自身抗體，可分為IgM型RF、IgG型RF和IgA型RF。在常規(guī)臨床工作中測(cè)得的為IgM型RF，它見(jiàn)于約70%的患者血清，其數(shù)量與本病的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例。但RF也出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化病、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、慢性肺結(jié)核、高球蛋白血癥等其他疾病，甚至在5%的正常人也可以出現(xiàn)低滴度的RF。因此RF陽(yáng)性者必須結(jié)合臨床表現(xiàn)，才能診斷本病。 RA診斷中的特異性抗體名 稱敏感性(%)特異性(%)類風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類風(fēng)濕因子抗P68抗體50-70 25-4537

11、3348-9260-70507089 78-9787-9570-909870-9092酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的研究Schelleken和Girbal-Neuhause分別根據(jù)RA兩個(gè)特異性抗體 抗核周因子（APF） de 靶抗原抗角蛋白抗體（AKA） 聚角蛋白微絲蛋白filaggrin cDNA序列分析， 證實(shí)罕見(jiàn)的瓜氨酸殘基(由精氨酸變構(gòu)而成) 是RA特異性抗體識(shí)別表位(epitope)的必需組分。應(yīng)用合成的環(huán)化瓜氨酸肽（CCP）(2nd generation CCP)*作為抗原基質(zhì)，建立檢測(cè)抗CCP抗體的間接ELISA方法2。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗CCP抗體敏感性46.6-67.8%

12、，特異性96.197.8%， CCP抗體的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93.894.8%，陰性預(yù)測(cè)值為43.862.2%。在112例確診為患者的血清中，抗抗體與重疊陽(yáng)性率為85.4%, CCP抗體 與 RF 抗體含量呈正相關(guān), CCP抗體與RF之間存在互補(bǔ)性，抗CCP抗體的檢測(cè)成為RA的另一個(gè)血清學(xué)指標(biāo)。另一方面，CCP抗體與 HLA-DR4存在相關(guān)性, 抗CCP抗體還可在疾病的很早期階段就出現(xiàn)陽(yáng)性，抗CCP抗體陽(yáng)性的患者比陰性的患者更容易發(fā)展成可通過(guò)放射性方法檢測(cè)到的關(guān)節(jié)損害，這是檢測(cè)該抗體的二個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)。 （五 ）、關(guān)節(jié)X線檢查 X線片中可以見(jiàn)到關(guān)節(jié)周圍軟組織的腫脹陰影，關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松（期）；關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄（期）；關(guān)節(jié)面出現(xiàn)