阿帕替尼的安全性及管理策略PPT通用課件

1、阿帕替尼的安全性及管理策略主要內(nèi)容主要內(nèi)容常用抗腫瘤藥物類別化療藥物分子靶向藥物化療藥物作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑烷化劑類紫杉類長春堿類抗代謝藥化療藥物主要的不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等 骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等 腎毒性及膀胱毒性：腎實(shí)質(zhì)損傷和泌尿道刺激反應(yīng)等 肝毒性：肝細(xì)胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等 心臟毒性：竇性心動過速、心律失常、充血性心肌病等 肺毒性：間質(zhì)性肺炎和肺纖維化等 神經(jīng)系統(tǒng)毒性：感覺異常、感覺障礙、躁動、抑郁、嗜睡等 過敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢、血管性水腫, 支氣管痙攣, 低血壓等 其他毒性：皮膚毒性反應(yīng)如皮疹、手足綜合癥；栓塞性

2、靜脈炎化療藥物不良反應(yīng)的處理.中國醫(yī)刊.2008年第43卷第4期.Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1靶向藥的作用機(jī)制分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及其處理對策.腫瘤藥學(xué)2014年2月第4卷第1期.靶向藥物的主要不良反應(yīng)SAE發(fā)生率低于化療抗VEGF藥物的主要不良反應(yīng) 高血壓 蛋白尿 出血傾向 血液學(xué)毒性 手足綜合癥 甲狀腺功能減退 肝毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要與VEGF-VEGFR2信號通路有關(guān)主要與VEGF-VEGFR1信號通路有關(guān)主要與FGFR信號通路有關(guān)推測不良反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)與藥物劑量、

3、作用靶點(diǎn)、靶點(diǎn)抑制強(qiáng)度IC50等有關(guān)?？筕EGFR藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 傷口愈合不良 高血壓 動脈血栓 心衰 蛋白尿VEGF-VEGFR2信號通路抑制劑 1.抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO、PGI22. 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；3. 抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移；4. 降低血管通透性。主要內(nèi)容阿帕替尼高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機(jī)制示意圖1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et

4、 al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度阿帕替尼不良反應(yīng)- III期臨床試驗(yàn)不良事件不良事件匯總常見的不良事件3-4級不良事件特別關(guān)注的項(xiàng)目藥物暴露與劑量調(diào)整不良事件組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義Data on file阿帕替尼與安慰劑對照組的

5、不良事件發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，安全性高。1-4級不良事件發(fā)生率ASCO 2014.Abstract #40033/4級不良事件發(fā)生率ASCO 2014.Abstract #4003在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級不良事件有統(tǒng)計學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥特別關(guān)注不良事件 出血 發(fā)生率與對照組的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。AE名稱（I-IV級）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)AxitinibPh III (RCC) RegorafenibPh III (mCRC)n

6、=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少37.5%53%36%-3%血小板減少25.0%38%35%14.9%15.0%41%貧血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心臟毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-腸梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%總膽紅素升高24.4%16%37%-45%高血壓35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足綜合癥27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期臨床結(jié)論安全性與同類藥相當(dāng)高血

7、壓與出血的發(fā)生率與同類相當(dāng)發(fā)生率藥物暴露及劑量調(diào)整阿帕替尼不良事件和劑量調(diào)整多發(fā)生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月2.9 (2.70個月)1.9 (1.77個月)因不良事件調(diào)整劑量 劑量調(diào)整 (n)37 3 平均用藥強(qiáng)度 (%)86.286.5Data on file安全性小結(jié) 阿帕替尼組藥物暴露時間（11.6周）明顯長于安慰劑組（7.6周） 阿帕替尼與同類靶向藥物安全性相當(dāng) 多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn)主要內(nèi)容高血壓發(fā)生機(jī)制機(jī)制抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴(kuò)張效應(yīng)減少了具有血管擴(kuò)張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮由于抗血

8、管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加，從而引起高血壓高危因素年齡大于65歲生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分?jǐn)z入）家族史糖尿病高血壓處理預(yù)防與監(jiān)測： 密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況 高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制，但不推薦使用預(yù)防性降壓治療。高血壓處理： 1，2級積極采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上高血壓，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼 4級暫停用藥，降壓治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼不良反應(yīng)的新發(fā)現(xiàn)-高血壓與療效存在一定正相關(guān)的不良反應(yīng)：高血壓 AE例數(shù)CRPRSDPD

9、CR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P高血壓有620229313.2350.00860.91212550.0037無1140340712.6337.7277142試驗(yàn)組中出現(xiàn)高血壓者與未出現(xiàn)高血壓者的mOS分別為255天與142天，二者相差113天，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0037）P=0.0037高血壓的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)高血壓的患者療效可能更好。但是高血壓要及時、恰當(dāng)?shù)膶ΠY處理。蛋白尿發(fā)生機(jī)制機(jī)制有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 的破壞，產(chǎn)生蛋白尿。腎小

10、球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。 一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見高危因素有潛在的腎功能疾病行腎切除術(shù)后不可控制的高血壓糖尿病免疫抑制患者蛋白尿處理預(yù)防與監(jiān)測： 密切監(jiān)測尿蛋白 除非已進(jìn)行24小時尿液收集評價，否則應(yīng)通過尿試紙?jiān)u價蛋白尿的情況。蛋白尿處理： 出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑） 治療可能獲益 24h尿蛋白定量1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa） 以下 1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼 3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3級或以上蛋白尿，則下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼 4級 暫停

11、用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼手足綜合癥處理預(yù)防與監(jiān)測： 減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化、不合適的鞋或手套，過度運(yùn)動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預(yù)防性使用維生素B6和COX2抑制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、 預(yù)防感染的支持治療。如過度角化或脫皮可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質(zhì)激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼不良反應(yīng)的新發(fā)現(xiàn)-手足綜合征與

12、療效存在一定正相關(guān)的不良反應(yīng)：手足綜合癥 AE例數(shù)CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足綜合癥有490329176.1259.181120.03063040.0003無1270240851.5731.5060142手足綜合征的出現(xiàn)與療效有著明確的關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)手足綜合征的患者療效可能更好。但是手足綜合征要及時、恰當(dāng)?shù)膶ΠY處理。試驗(yàn)組中出現(xiàn)手足綜合癥者與未出現(xiàn)手足綜合癥者的mOS分別為304天與142天，二者相差162天，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0003）P=0.0003腹瀉的處理預(yù)防與監(jiān)測： 應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的

13、食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因密切監(jiān)測腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變腹瀉處理： 輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調(diào)整1，2級 對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級 暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級 暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18)骨髓抑制的處理中性粒細(xì)胞較少計數(shù)小于0. 5 109/L時，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥；發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療,可考慮應(yīng)用集落刺激因子如粒/單細(xì)胞集落刺激因子( GM2CSF)等當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼血小板減少一過性減少時(血小板計數(shù)小于50109L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素；血小板計數(shù)低于20 109L，應(yīng)考慮輸注血小板、止血敏及激素(潑尼松等)；必要時應(yīng)用集落刺激因子或白細(xì)胞介素，刺激巨核細(xì)胞的生長和分