抗生素臨床應(yīng)用PPT通用通用課件

1、抗生素臨床應(yīng)用北京大學(xué)臨床藥理研究所藥物上海南京武漢重慶20002001200020012000200120002001抗感染28.2728.2831.5032.2939.4234.0240.3742.78心血管14.2514.7510.8210.119.1210.488.578.52消化7.977.899.9910.797.598.377.426.64臨床三種重要藥物應(yīng)用比例（%）上海醫(yī)藥 2001；22（11）：487科別病例數(shù)用藥數(shù)比率（%）內(nèi)科36926371.27外科26422685.61婦產(chǎn)科23718075.95兒科141392.86神內(nèi)科1808547.22神外科1008686

2、.00眼科2150.00耳鼻喉科99100全院117586373.45科別抗菌藥物應(yīng)用情況中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2001;1(5):261科別用藥次數(shù)合理%基本合理不合理內(nèi)科66786.2110.793.00外科65367.0819.6013.32婦產(chǎn)科27832.7362.235.04兒科1471.4314.2914.29神內(nèi)科19469.5922.168.25神外科17757.0624.2918.64眼科110000耳鼻喉科2944.8334.4820.69全院201367.7623.408.84 科別抗菌藥物應(yīng)用合理率(%)中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2001;1(5):261表現(xiàn)例次構(gòu)成

3、比(%)無(wú)適應(yīng)癥5530.09療程過(guò)長(zhǎng)6838.20療程過(guò)短00劑量過(guò)大158.43劑量過(guò)小00途徑不正確00選藥不正確31.69重復(fù)用藥73.93用藥次數(shù)過(guò)少2011.24術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)105.62術(shù)后預(yù)防時(shí)機(jī)不當(dāng)21.12合計(jì)178/不合理用藥的表現(xiàn)中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2001;1(5):261科室病例數(shù)使用數(shù)單用兩聯(lián)三聯(lián)以上神經(jīng)內(nèi)科9695887腎內(nèi)科1121123775血液科100951877新生兒科6767652急救科5348840心內(nèi)科103103697消化科1731731414910呼吸科1061042102外科111106326212兒科各病房抗生素使用情況中華醫(yī)院感染學(xué)

4、雜志 2000;10(2):145通用名商品名頭孢噻肟安塞銘、凱帝龍、泰可欣、凱復(fù)隆頭孢曲松羅塞秦、安塞隆、果復(fù)霉、菌得治、羅氏芬、頭孢三嗪頭孢哌酮達(dá)諾欣、利君哌酮、麥道必、頭孢必、先鋒必頭孢拉啶泛捷復(fù)、君必清、克必力、瑞恩克、新達(dá)得雷藥物商品名繁多抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀1抗菌藥物應(yīng)用指針太松2過(guò)度應(yīng)用重復(fù)使用過(guò)大劑量使用過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用過(guò)多聯(lián)合使用3對(duì)抗菌藥物了解不足抗菌活性抗菌譜藥代藥效特征毒副反應(yīng)4受不良社會(huì)風(fēng)氣影響抗生素濫用惡果 耐藥菌的選擇 抗生素不良反應(yīng)個(gè)別細(xì)菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露 xxxxxxxxxx抗生素對(duì)耐藥菌的選擇抗生素細(xì) 菌人 體 RESISTANCEBACTERICIDE

5、INFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素選擇時(shí)需考慮的因素藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時(shí)效價(jià)格抗生素 藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) 毒理學(xué) 特殊抗生素應(yīng)用細(xì)菌 耐藥機(jī)制 特別細(xì)菌感染（人體）抗生素應(yīng)用基礎(chǔ)理論抗生素抗菌機(jī)制作用于細(xì)菌胞壁作用于細(xì)菌胞膜作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)作用于細(xì)菌核酸作用于細(xì)菌葉酸代謝作用于細(xì)菌脂蛋白抗生素抗菌作用機(jī)制抗生素藥效學(xué)1.細(xì)菌敏感性(MIC/MBC)2.抗菌譜(抗菌機(jī)制)

6、3.抗菌特征（殺菌/抑菌）4.抗生素后效應(yīng)(PAE)5.抗生素聯(lián)合MIC/MBCMIC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度。MBC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度?？股蒯槍?duì)菌萬(wàn)古霉素氟喹諾酮類譜 （SPECTRUM）殺菌曲線Time (h)Optical density antibiotic殺菌劑與抑菌劑 不同類別抗生素聯(lián)合效應(yīng)1 抗菌效果分類： 殺菌劑：-內(nèi)酰胺, 氨基甙類，喹諾酮類 抑菌劑：四環(huán)素 ,磺胺,林可酰胺 類,大環(huán)內(nèi)酯類 2 聯(lián)合效應(yīng)一般原則 殺菌劑 + 殺菌劑：協(xié)同 殺菌劑 +抑菌劑：拮抗 聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)1

7、.取得協(xié)同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶 2.處理混合性感染 3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)治療 聯(lián)合用藥的缺點(diǎn)1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反應(yīng) 3.增加費(fèi)用 4.不恰當(dāng)使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生 PAE（抗生素后效應(yīng)）細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象PAE 現(xiàn)象銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌PAE 現(xiàn)象決定于： 細(xì)菌種類 抗生素種類 藥物濃度 細(xì)菌暴露時(shí)間PAE革蘭陽(yáng)性菌 大部分抗生素均有1-2小時(shí)革蘭陰性菌氨基甙類、喹諾酮類常有 2小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué) （Pharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=

8、Ae-at-Be-bt抗生素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)： T1/2 Cmax Siteconcentrations Excretion抗生素藥代動(dòng)力學(xué)特殊人群：老人 兒童 腎功不良者 肝功不良者 孕婦 哺乳期藥代動(dòng)力學(xué) vs 藥效學(xué)Cmax/MICAUC/MIC不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC濃度依賴性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度 增加而增加2.臨床用藥目的：取得抗生素 C

9、max/MIC 10 3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾 酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈 陽(yáng)霉素、萬(wàn)古霉素。濃度依賴性抗菌作用 TMIC (% )Bacterial eradication day 4-6 of therapy (%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae 濃度非依賴性抗生素（TMIC）濃度非依賴性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間。一般為40%給藥間歇以上。這類藥物有：-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮抗生

10、素藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)分類抗生素類別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI 理想抗生素特征1. 強(qiáng)大選擇性抗菌活性;2. 抗菌活性不受體內(nèi)環(huán)境影響; 3. 不易誘導(dǎo)耐藥/生態(tài)影響小;4. 良好的體內(nèi)過(guò)程; 5. 令人滿意的

11、治療效果; 6. 對(duì)人體毒副反應(yīng)小; 7. 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定; 8. 可以多種途徑給藥;9. 價(jià)格合理。 抗生素與細(xì)菌(抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制、抗菌譜、毒理等)-內(nèi)酰胺 青霉素類 頭孢菌素類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 青霉烯類 頭孢烯類 單環(huán)類 頭霉素喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類-內(nèi)酰胺抗生素青霉素G青霉素V氨芐西林苯唑西林哌拉西林青霉素類抗生素一 90年代以前：30種1 天然青霉素：青霉素G，G2 口服不耐酶：青霉素V、菲奈西林，普匹西林3 耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，鄰氯西林 口服：氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林青霉素類抗生素4 廣譜青霉素：氨基青霉素：氨芐西林，阿莫西林，環(huán)西林，匹氨西林，酞氨西

12、林，巴氨西林，菱氨西林，赫他西林羧基青霉素：羧芐西林、替卡西林，羧茚西林，羧酚西林 磺基青霉素：磺芐西林，酰脲類：呋芐西林, 哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林青霉素類抗生素抗銅綠假單胞菌：羧芐西林，磺芐西林，替卡西林，呋芐西林，哌拉西林，天冬西林5 窄譜（G）：美西林, 匹美西林，巴美西林，替莫西林6 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑: 奧各門丁Augmentin(阿莫西林/克拉維酸) 優(yōu)力新Urysin(氨芐西林/舒巴坦) 舒普深Sulperazone (頭孢哌酮/舒巴坦) 特美汀Timentin (替卡西林/克拉維酸) 特治星Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）各代頭孢菌素抗菌特征比較頭孢菌素

13、陽(yáng)性菌陰性菌第一代+-/+第二代+第三代+第四代+頭孢菌素類抗生素90年代以前 1代3代 第一代: 頭孢噻吩，頭孢噻啶，頭孢唑啉， 頭孢乙晴，頭孢匹林口服：頭孢氨芐, 頭孢羥氨芐，頭孢拉定 頭孢曲嗪特點(diǎn)1 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定2 廣譜，對(duì)金葡菌有作用，腸道桿菌 綠膿桿菌無(wú)效3 對(duì)G 桿菌產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定頭孢菌素類抗生素進(jìn)展第二代: 頭孢呋辛, 頭孢孟多, 頭孢尼西，頭孢雷特, 頭孢西丁, 頭孢美唑，頭孢替坦口服：頭孢呋辛酯, 頭孢克洛, 氯碳頭孢, 頭孢普羅特點(diǎn)1。對(duì)G 桿菌產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定2。對(duì)G菌如金葡菌保留較好的活性3。陰性桿菌4。對(duì)厭氧菌有效5。對(duì)綠膿桿菌(-)頭孢菌素類抗生素進(jìn)展第三

14、代：頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢唑肟，頭孢磺啶，頭孢匹胺，頭孢地嗪，頭孢甲肟，口服：頭孢克肟，頭孢泊肟酯，頭孢布坦，頭孢妥侖酯，頭孢他美酯頭孢菌素類抗生素進(jìn)展三代頭孢菌素特點(diǎn)對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定強(qiáng)大的抗陰性桿菌對(duì)綠膿桿菌抗厭氧菌作用對(duì)G菌作用第四代頭孢菌素特征側(cè)鏈兩性離子結(jié)構(gòu)。對(duì)細(xì)菌外膜更好的滲透性。獨(dú)特抗菌機(jī)制：與細(xì)菌 PBP3和 PBP1親和力強(qiáng)。對(duì)-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性好（包括部分 ESBL& AmpC）對(duì)陽(yáng)性菌作用增強(qiáng)?？辜賳捂呔钚栽鰪?qiáng)。 頭孢匹肟的結(jié)構(gòu)多數(shù)為濃度非依賴性抗生素。 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有一定PAE，對(duì)革蘭陰性菌沒(méi)有PAE。TMIC對(duì)治療效果有較好預(yù)見(jiàn)作用.當(dāng)藥物濃度低

15、于MIC時(shí),細(xì)菌很快恢復(fù)生長(zhǎng).5. 半衰期普遍較短,需多次給要.持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給要. 同時(shí)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu).不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān).-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn)碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素特點(diǎn)：超廣譜(G、G 、厭氧菌) 高效能對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.亞胺培南(Imipenem)缺點(diǎn)：1.在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解， 亞胺培南/西司他汀(cilastatin) 1:1=泰能(Tienam)2.半衰期短碳青霉烯類進(jìn)展帕尼培南(panipenem)抗菌譜、抗菌作用與亞胺培南相似金葡菌與MRSA亞胺培南綠膿桿菌 亞胺培南G萬(wàn)古霉素研究方向保持廣譜、抗菌作用毒性喹諾酮類

16、第四代: moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin第三代: grepafloxacin (第二組) levofloxacin sparfloxacin第三代: ofloxacin(第一組) norfloxacin ciprofloxacin第二代:pipemidic acid第一代:nalidixic acid腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽(yáng)性菌厭氧菌喹諾酮類分類泌 尿 道 感 染全 身 感 染喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系R1: 1 改變藥代與抗菌活性 2 可與8為環(huán)化，如 氧氟沙星，帕珠沙星 3 常用基團(tuán)：烷基、芳香基，如乙基、環(huán)丙基、 二氟苯基

17、等R2、R3: 1 與旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合部位 2 不能改變R3、R4: 與DNA結(jié)合、抗菌必須，不能改變R6: 小分子，F(xiàn)，與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合，抗菌譜擴(kuò)寬R7: 1 與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合 2 抗菌譜、抗菌活性改變 3 多為飽和雜環(huán)：五元（抗G+），六元（抗G-）R8: 1 藥物相互結(jié)合 2 改變藥代與抗菌譜（厭氧菌） 3 改善毒性（光毒，甲氧基）喹諾酮類不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：GAGB受體拮抗劑 光敏反應(yīng)：fleroxacin, sparfloxacin ,lemofloxacin (C8鹵素元素有關(guān))關(guān)節(jié)損害與跟腱炎心臟毒性: QT 間期延長(zhǎng) (grepafloxacin)肝毒性: ALT/AST升高(

18、travofloxacin)溶血反應(yīng): temafloxacin綜合征 喹諾酮類發(fā)展趨勢(shì)增加抗陽(yáng)性菌活性增加抗厭氧菌活性擴(kuò)大抗菌譜改善藥代動(dòng)力學(xué)特征減少副反應(yīng)抗腫瘤喹諾酮 萬(wàn)古霉素肽類抗生素抗G：桿菌肽，短桿菌肽G：多粘菌素B, 多粘菌素E, 多粘菌素結(jié)核：結(jié)核放線菌素，紫霉素，卷曲霉素MRSA：萬(wàn)古霉素，去甲萬(wàn)古霉素，替考拉寧免疫抑制劑：環(huán)胞素研究方向：尋找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的藥物MDL63246對(duì)VRE有中等的抗菌作用；LY333328的半衰期較長(zhǎng)，AUC比萬(wàn)古霉素大10倍，對(duì)VRE、PRSP有較強(qiáng)活性。萬(wàn)古霉素、替考

19、拉寧副反應(yīng) “紅人”綜合征腎毒性大環(huán)內(nèi)酯類(大環(huán)內(nèi)酯類,氮內(nèi)酯類,酮內(nèi)酯,酰內(nèi)酯 )macrolides12-membered ring14-membered ring15- membered ring16- membered ringmethymycin Natural erythromycin A,B,C etcSemisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin Ketolides telithromycin cethromycinAzithromycinSpiramycin大環(huán)內(nèi)酯類分類Pharma

20、cokinetic parameters of new macrolidesDrugdosage（mg）Cmax(mg/L)Tmax(h)T1/2(h)紅霉素5001.782.71.7羅紅霉素30010.820.93-1.311.9阿奇霉素5000.4-0.452.5-2.635-48克拉霉素4002.141.74.73地紅霉素5000.29432.5-44氟紅霉素5000.2-21-28新大環(huán)內(nèi)酯類特性對(duì)胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高: 羅紅霉素，克拉霉素半衰期長(zhǎng): 阿奇霉素, 地紅霉素,羅紅霉素組織濃度高:阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度 10倍。 抗菌譜擴(kuò)大，覆蓋 G+ /G-球菌, 嗜血桿菌，厭

21、氧菌，部分 G-桿菌，非細(xì)菌微生物PAE長(zhǎng)，約 4小時(shí)。其他效應(yīng)：anti-biofilms不良反應(yīng)少。 惡唑啉酮(linezolid)抗菌機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成早期階段 70S核糖體形成抑菌劑抗菌譜革蘭陽(yáng)性球菌: staphylococcus, streptococcus, entrococcus etc. 部分厭氧菌分枝菌惡唑啉酮(linezolid)細(xì)菌耐藥耐藥機(jī)制流行病學(xué)（耐藥監(jiān)測(cè)）特殊耐藥菌治療對(duì)策細(xì)菌耐藥的生化基礎(chǔ)1 抗生素被代謝為無(wú)活性物質(zhì) -內(nèi)酰胺酶、乙?；傅? 抗生素靶位改變 MRSA3 細(xì)菌對(duì)抗生素通透性改變4 主動(dòng)外排5 細(xì)菌代謝途徑改變細(xì)菌耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌耐藥基因傳遞示

22、意圖特殊耐藥細(xì)菌產(chǎn)ESBL腸道桿菌MRSAVREPRSP多重耐藥菌（Mar）超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ExtentedSpectrum Beta-Lactamases）porinPGOMPM革蘭陰性菌耐-內(nèi)酰胺機(jī)制耐藥機(jī)制水解酶產(chǎn)生降低胞內(nèi)藥物濃度多種機(jī)制聯(lián)合效應(yīng)ESBL定義主要由腸道桿菌產(chǎn)生，對(duì)廣譜-內(nèi)酰胺抗生素具水解作用的-內(nèi)酰胺酶，如第三代頭孢菌素、單酰胺菌素；但對(duì)頭霉素?zé)o水解作用，可被克拉維酸 抑制。1983年德國(guó)首先發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)菌：肺炎克雷伯菌超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ExtentedSpectrum Beta-Lactamases）ESBL epidemiology -INTERNATIONALAda

23、pted from MYSTIC reportMRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）院內(nèi)血源感染菌構(gòu)成比 青霉素 甲氧西林 1960年代 耐青霉素 1980年代 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌（MRSA） 1997年 萬(wàn)古霉素 1990年代 萬(wàn)古霉素耐藥 腸球菌（VRE）萬(wàn)古霉素中介/耐藥 金黃色葡萄球菌陽(yáng)性菌耐藥發(fā)展情況2002，VRSAMRSA耐藥機(jī)制MRSA耐藥機(jī)制mecA基因PBP2a藥物敏感（%）中介（%）耐藥（%）青霉素00100氨芐西林00100頭孢唑林13.3284.7頭孢克羅4.19.286.7頭孢噻肟10.29.183.7頭孢匹肟15.35.176

24、.5依米培南34.75.160.2慶大霉素16.36.177.6紅霉素6.19.284.7氧氟沙星16.314.369.4萬(wàn)古霉素10000MRSA對(duì)抗生素敏感性（中國(guó)）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥（multiple antibiotic resistance ，Mar)青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）VRE感染危險(xiǎn)因素疾病嚴(yán)重程度靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素、與廣譜頭孢菌素、抗厭氧菌藥物基礎(chǔ)疾?。[瘤、免疫抑制等）使用抗生素時(shí)間VRE治療廣泛抗生素敏感試驗(yàn)可用抗生素鏈陽(yáng)霉素新喹諾酮類惡唑烷酮類甘酰胺環(huán)素新糖肽類/脂肽類抗生素MIC（mg/l）解釋氯霉素8敏感達(dá)托霉素1加替沙星4中介利奈唑烷2敏感米諾環(huán)素0.25敏感莫匹羅星32oritavancin4辛那西1敏感四環(huán)素2敏感SMZco2敏感萬(wàn)古霉素1024耐藥所得VRSA藥敏結(jié)果青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）Breakpoints for S. pneumoniaeAntibiotics Susceptible Intermediate Resistant Penicillin =2Cephalosporin =2PRSP 耐藥機(jī)制青霉素作用靶位（PBP