治療慢性心功能不全藥物分類和作用

1、治療慢性心功能不全藥物分類和作用 教學(xué)內(nèi)容 強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及其中毒的防治。 受體阻斷劑和血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。 非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥、血管擴(kuò)張藥治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。 慢性心功能不全 CHFCHF的概念 起因：心臟泵的功能降低 定義：在靜息或一般體力活動情況下，心臟不能有效地將靜脈回流的血液充分排出,心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負(fù)荷心肌病 常伴有明顯靜脈淤血，也稱為充血性心力衰竭 多種心臟病的終末階段，按發(fā)病急緩分為慢性心衰急性發(fā)作和慢性心力衰竭。 5年內(nèi)病死率達(dá)3

2、0%- 50% 心肌收縮力減弱 常見：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病 心臟負(fù)荷增加 前負(fù)荷增加 心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，超過一定限度，可致心肌收縮力下降，心排血量降低 常見： 輸液速度過快 房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病 二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等 CHF主要病理改變 CHF發(fā)病機(jī)理CHF的病理生理學(xué)及治療藥物分類心 肌 病 變心臟前、后負(fù)荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力心輸出量血管收縮后負(fù)荷腎素-血管緊張素-醛固酮系 統(tǒng) 激 活水鈉潴留、血容量前負(fù)荷心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形 心室重構(gòu) 靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不

3、全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑） (ACEI，AT1拮抗藥)（受體阻斷藥）(ACEI) （正性肌力藥物） CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)正常胸片慢性心衰球形心 CHF治療目標(biāo) 傳統(tǒng)目標(biāo) 僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化 現(xiàn)代目標(biāo) 緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化 防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚 延長患者生存期，提高生活質(zhì)量 降低患者死亡率和改善預(yù)后。強(qiáng)心苷類 地高辛、毒毛旋花子甙K、西地蘭血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥 卡托普利，氯沙坦 利尿藥 呋塞米，氫氯噻嗪，螺內(nèi)酯 其他 受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾 鈣拮抗藥：氨氯地平 非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng) 其他擴(kuò)血管藥：

4、硝酸甘油，硝普鈉 治療CHF藥物的分類CHF藥物治療的演變心心模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代） 心腎模式（洋地黃+利尿藥，4060年代） 心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，7080年代） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 第一節(jié) 強(qiáng)心苷類 來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)、毛花苷C(cedilanide)及毒毛花苷K 。 強(qiáng)心苷類藥物分類及藥動學(xué)特點(diǎn)【Effect and Mechanisms

5、】 對心臟的作用 對心肌收縮力作用 對心率影響 對心肌耗氧量影響 心肌電生理特性影響 對ECG影響 對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用 對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）1.正性肌力作用（Positive inotropic actions） 作用特點(diǎn) 選擇性直接作用于心臟 加強(qiáng)心肌收縮性 加快心肌纖維縮短速度 心肌收縮時張力提高 增加心衰患者心輸出量 選擇性直接作用心肌加強(qiáng)心肌收縮力動脈供血增多 心臟排空完全 心衰癥狀被糾正增加心輸量 一、對心臟的作用 足量哇巴因半量哇巴因生理鹽水縮短速度負(fù)荷(g)離體心肌的負(fù)重與縮短速度之間的關(guān)系 心肌縮短速率的提高意義： 使心動周期的收縮期縮 短，舒張期相對延長

6、 有利于心肌休息，降低氧耗量 促進(jìn)靜脈回流 增加心輸出量收縮期舒張期收縮期舒張期心動周期心肌收縮時張力提高提示： 在相同值的初長度下，強(qiáng)心苷能促使心肌產(chǎn)生更大張力張力 初長度離體心肌的長度張力曲線足量哇巴因半量哇巴因生理鹽水增加心衰患者的心輸出量 心輸出量交感神經(jīng)張力心衰心肌收縮力每博輸出量外周阻力強(qiáng)心苷 強(qiáng)心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交換Cell內(nèi)Na+短暫 C內(nèi)Na+ 超負(fù)荷， 失K+ 促進(jìn)Na+ - Ca2+ 交換 Ca2+超負(fù)荷 異位節(jié)律點(diǎn) 自律性 Na+ 外流，Ca2+內(nèi)流遲后去極 Na+ 內(nèi)流，Ca2+外流 C內(nèi) Ca2+ i 心律失常 正性肌力治療量中毒量

7、CICRCICR: Calcium induced calcium release2.負(fù)性頻率作用 （Negative Chronotropic Action） 特點(diǎn)：主要表現(xiàn)在心功能不全而心率加快的病例 ，對正常心率影響小。機(jī)制：a.治療量強(qiáng)心苷通過增加心肌收縮性，提高每搏輸出量，反射性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致竇房結(jié)自律性降低，心率減慢； b. 增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。意義: a.心率減慢可使每個心動周期中舒張期相對延長，有利于靜脈血回心；b.冠脈灌注時間延長心肌供血增加 ；c.心肌獲充分休息心功能改善。注意 強(qiáng)心甙負(fù)性頻率作用是間接性作用 是其正性肌力作用的結(jié)果，只在病人原來心率較快的情

8、況下才較明顯，更不是其產(chǎn)生療效的必要條件。 3. 降低心衰患者的氧耗量 決定心肌耗氧量的主要因素心肌耗氧量心肌收縮力室壁張力心率對于衰竭而擴(kuò)大的心臟，因心室容積增大，心室壁肌張力顯著提高，加上心率代償性加快，造成心肌耗氧量提高。 ？竇房結(jié)自律性 房室傳導(dǎo) 心房ERP 浦肯野纖維自律性，ERP 機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位（少負(fù)）自律性；除極速率ERP（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機(jī)制） 與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)4.對心肌電生理特性的影響 自律性 a. 竇房結(jié)自律性：迷走神經(jīng)興奮 K+ 外流 最大舒張電位（負(fù)值增大） b. 浦肯野纖維自律性:抑制Na+-K+-ATP酶

9、細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位（負(fù)值減?。┳月尚?傳導(dǎo)性 房室結(jié)傳導(dǎo)治療量：迷走神經(jīng)興奮 Ca2+ 內(nèi)流 中毒量：抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位（負(fù)值減小） 傳導(dǎo) 4.對心肌電生理特性的影響 有效不應(yīng)期（ERP）心房肌及浦肯野纖維的ERP，延長房室結(jié)ERP可阻止過多的室上性沖動傳到心室而減慢心室率。 浦肯野纖維的自律性增高及ERP縮短是中毒時出現(xiàn)快速型室性心律失常的機(jī)制。竇房結(jié)心房房室結(jié)浦氏纖維治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量自律性 傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期作用復(fù)雜，其影響隨用藥劑量、心肌部位、心肌狀態(tài)不同而異5.地高辛對心電圖的影響治療量 最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈

10、魚鉤狀，與AP 2相縮短有關(guān)。 P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo) Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。 P-P間期延長，說明心率減慢. 中毒量：可引起各種心律失常二、對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用 治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后 中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。 神經(jīng)內(nèi)分泌作用 地高辛可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用三、對血管及腎臟的作用 血管作用：收縮血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF時，強(qiáng)心苷抑制交感其縮血管效應(yīng)局部血流 腎臟作用：CO

11、腎血流間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收直接利尿。視頻”強(qiáng)心甙的作用原理” 【臨床應(yīng)用】一、治療CHF：各型 藥理學(xué)基礎(chǔ)： （1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO CO緩解CHF時A供血不足癥狀 CO腎血流尿量水鈉潴留血容量緩解V淤血癥狀 CO收縮末期心室殘血量心室舒張末期壓力和容積回心血量緩解全身V淤血癥狀 （2）心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHF療效有差異 1.伴有房顫及心室率快：療效最好 2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心?。函熜Я己?3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差 4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差 5.伴

12、有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液） 幾乎無效。【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷1.心房纖顫：350-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷迷走興奮房室傳導(dǎo)使較多沖動不能穿透房室結(jié)到達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中心室率 2.心房撲動：240-430次/分（F波） 通過縮短心房不應(yīng)期，加速折返，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。 顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)房顫fff房撲【不良反應(yīng)】 發(fā)生率：12% 一、發(fā)生原因： 1.安全范圍小 2.個體差異和不同心臟病之間差異 3.各種中毒誘因存在 4. 缺乏中毒早期診斷的

13、指標(biāo)二、中毒表現(xiàn) 1.胃腸道反應(yīng)：較常見，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，最危險！50%快速型心律失常：室早(33%) 、二聯(lián)律、三聯(lián)律室速甚至室顫。Na+-K+-ATP酶高度抑制。房室傳導(dǎo)阻滯。迷走N興奮；Na+-K+-ATP酶高度抑制RP0相除極速率竇性心動過緩(3ng/ml,洋地黃毒甙45ng/ml -停藥； 5.注意藥物相互作用： 奎尼丁：90%患者血藥濃度提高一倍合用時減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀加重毒性，注意補(bǔ)鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米抑

14、制地高辛經(jīng)腎小管分泌減量50%； 肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂-吸附劑-血藥濃度。 強(qiáng)心苷給藥方法1.傳統(tǒng)給藥方法（洋地黃化-維持法）2.現(xiàn)代給藥方法（逐日恒量給藥法）1、傳統(tǒng)給藥方法（洋地黃化-維持法）(1)全效量法：即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮效應(yīng)而不致中毒的劑量，使達(dá)“洋地黃化”，即全效量。然后再給予維持量，以補(bǔ)充每日排出的藥量而維持療效。全效量分為速給法及緩給法兩種。 速給法：適用于病情緊急，兩周內(nèi)未用過強(qiáng)心苷者。在24小時內(nèi)達(dá)全效量。 緩給法：適用于病情不急的病例，于3-4d內(nèi)達(dá)全效量。（2）維持量：達(dá)全效量后，每日應(yīng)使用一定劑量以維持療效。地高辛、洋地黃毒苷均能口服，作用持久，均適用于

15、作維持給藥。2、現(xiàn)代給藥方法（逐日恒量給藥法）每日維持量法：近年來證明，對病情不急或兩周內(nèi)未用過強(qiáng)心苷者，不必先給全效量，而是采用無負(fù)荷量的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。常選用地高辛，67天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。洋地黃毒苷因半衰期過長而不適用。 地高辛治療CHF的特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn) 應(yīng)用方便，每日口服一次即可 長期久用療效不減。 一般有效劑量毒副反應(yīng)相對較輕 缺點(diǎn) 沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙 其他藥物 洋地黃毒苷 口服生物利用度高，作用時間長（t1/27天），作用較弱 去乙酰毛花苷（西地蘭） 生物利用度低，作用較強(qiáng)，作用短，靜脈注射給藥，用于急性心衰 毒毛花苷K 強(qiáng)心作用最強(qiáng)，作用短，不做口服，

16、靜脈給藥治療重危心衰。 不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）卡托普利、依那普利等第二節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥PGI2NO 抗增殖、抗肥厚ACEI藥理作用及機(jī)制減少血管緊張素（Ang）生成，改善血流動力學(xué)： 降低血液及組織中的Ang轉(zhuǎn)變成Ang；并減少緩激肽的降解；舒張靜脈和動脈，降低心臟前、后負(fù)荷；也可降低室壁肌張力，改善心功能。抑制心肌及血管的肥厚和增生： CHF患者長期發(fā)展可見心肌肥大、心肌纖維化，同時伴有左室結(jié)構(gòu)和功能的衰退，加劇心臟收縮和舒張功能障礙。小劑量ACEI可

17、有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、肥厚，提高心血管順應(yīng)性。 臨床應(yīng)用90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率約20-40%。 廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。二、AT1拮抗藥（ARB） 有氯沙坦和纈沙坦等。1.選擇性阻斷血管緊張素與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的Ang（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生長作用被抑制，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神

18、經(jīng)性水腫等。第三節(jié) 利尿藥作用 促進(jìn)水鈉排泄，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫 用途 輕度CHF，單用利尿藥效果好 中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用 重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米第四節(jié)其他治療CHF的藥物 受體阻斷藥 對CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。 機(jī)制 促使衰竭心肌細(xì)胞的受體密度上調(diào), 恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性 糾正因交感支配不均勻造成心室壁局部異常運(yùn)動，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性 抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng) 降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增

19、高引起的代謝和心血管損害 降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用。 受體阻斷藥治療CHF時注意事項 以心功能II-III級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴(kuò)張型心肌病者尤為合適 觀察的時間應(yīng)比較長：3個月，慢性效果顯著 治療應(yīng)從小劑量開始 應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等 嚴(yán)重心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用血管擴(kuò)張劑明顯改善難治性心衰的治療效果和預(yù)后；很少直接產(chǎn)生正性肌力作用。擴(kuò)張小動脈 使外周阻力即心臟后負(fù)荷降低而增加心輸出量。 擴(kuò)張小靜脈 使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負(fù)荷。改善左室舒張期順應(yīng)性 心衰時，左室舒張末壓的

20、增高大于左室舒張末容積的增高，表面左室舒張末期順應(yīng)性降低。血管擴(kuò)張劑可降低左室舒張末壓，心肌的收縮與舒張更趨向于一致。血管擴(kuò)張劑主要用于對正性肌力藥和利尿藥無效的心衰。 血管舒張藥治療CHF：緩解癥狀、改善血流動力學(xué)、運(yùn)動耐力，但一般不能降低死亡率。常用血管舒張藥對血管的作用 舒張 A 舒張 V 硝酸酯 + + 硝普鈉 + + 肼屈嗪 + 哌唑嗪 + + 硝苯地平 +非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑 米力農(nóng)等的特點(diǎn): 抑制PDE III，明顯提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴(kuò)張動、靜脈。 作用強(qiáng)、持久，無耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。 長期應(yīng)用由于嚴(yán)重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命等而不宜長期給藥。 臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應(yīng)差的心衰患者，作短期靜脈給藥。CHF治療的