藥物分析十二藥物制劑分析.pptx

1、第一節(jié) 藥物制劑分析的特點第二節(jié) 片劑和注射劑的檢查分析第三節(jié) 片劑和注射劑的含量測定第四節(jié) 復方制劑的分析第十二章 藥物制劑分析第一節(jié) 藥物制劑分析的特點藥物制成適合臨床使用的形式，即為藥物制劑性質、鑒別、檢查、含量測定等基本項目含量表示方法不同受輔料的影響、安全、有效性的要求質量檢驗的指標和方法常常不同1、制劑標準的項目比原料藥復雜UV法254nmUV法306nm雙波長UV法鹽酸氯丙嗪非水滴定法原 料片 劑注射劑(抗氧劑)片劑注射劑糖漿劑口服濃縮液(USP24) 制劑標準的項目比原料藥復雜2、含量測定結果表示不同滴定分析法：原料：純度 制劑：與標示量的偏差3、測定項目不同含量均勻度測定 溶

2、出度測定Test of content uniformity Dissolution testingUSPChPJP片劑：第二節(jié) 片劑和注射劑的檢查分析General detection in Tablets & Injection一四二三1.片劑的檢查項目重量差異崩解時限含量均勻度溶出度含量均勻度 (content uniformity)除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每片(個)標示量小于10mg或主藥含量小于每片(個)重量5%者；含量均勻度：系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片(個)含量偏離標示量的程度。其他制劑，每個標示量小于2mg或主藥含量小于每個重量2%

3、者，均應檢查含量均勻度。 復方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑，不再檢查重(裝)量差異。含量均勻度檢查法：除另有規(guī)定外,取供試品10片(個),照各藥品項下規(guī)定的方法，分別測定每片以標示量為100的相對含量X，求其均值X和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A(A100-X )。 如A1.80S15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定； 若AS15.0，則不符合規(guī)定； 若A1.80S15.0，且AS15.0，則應另取20片(個)復試。根據(jù)初、復試結果，計算30片(個) 的均值、標準差S和標示量與均值之差的絕對值A； 如A+1.45S15.0,即供試品的含量均勻度符合規(guī)定; 若A

4、1.45S15.0，則不符合規(guī)定。 如該藥品項下規(guī)定含量均勻度的限度為20或其他值時，應將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其他相應的數(shù)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。 判定規(guī)則：溶出度測定法: 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。 凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。第一法 轉籃法第二法 攪拌槳法第三法 小杯攪拌槳法第一法 轉籃法轉籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料制成。轉籃旋轉時，擺動幅度不得超過1.0mm。 儀器裝置： 除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個操作容器內, 加溫使溶劑溫度保持在370.5，調整轉速使其穩(wěn)定。 取供

5、試品6片(個),分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時， 除另有規(guī)定外，至45分鐘時，在規(guī)定取樣點吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8m微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。 取濾液，照各藥品項下規(guī)定的方法測定，算出每片(個)的溶出量。測 定 法：由不銹鋼金屬材料制成。旋轉時擺動幅度A、B不得超過0.5mm。第二法 攪拌槳法儀器裝置： 同第一法。取供試品6片(個),分別投入6個操作容器內，立即啟動旋轉并開始計時，其它同第一法測定。 用于膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃(呈圓柱形，內徑為12mm，長25mm，由10根不銹鋼絲(絲徑為1m

6、m0.1mm)焊接而成。周圍以間隔為3.5mm的不銹鋼絲螺旋纏繞，上下兩端以2根不銹鋼絲十字形固定，一端可開關 。測 定 法：除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑100250ml注入每個操作容器內，以下操作同第二法。 第三法 小杯攪拌槳法儀器裝置：測 定 法：結果判斷： 6片(個)中每片(個)的溶出量，按標示含量計算，均應不低于規(guī)定限度(Q)；供試品的取用量如為2片(個)或2片(個)以上時，算出每片(個)的平均溶出量，均不得低于規(guī)定限度(Q)；不再復試。除另有規(guī)定外，限度(Q)為標示含量的70。如6片(個)中僅有1片(個)低于規(guī)定限度，但不低于Q-10，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度時,仍可判為符

7、合規(guī)定。初、復試的12片(個)中僅有2片(個)低于Q-10，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度時，亦可判為符合規(guī)定。如6片(個)中有1片(個)低于Q-10，應另取6片(個)復試；2、注射劑的檢查項目注射劑系指藥物制成的供注入體內的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。溶 劑 注射劑所用的溶劑包括水性溶劑、植物油及其他非水性溶劑等。 最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。 非水溶劑有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。 常用的油溶劑為注射用大豆油。其質量應符合大豆油(供注射用)的標準。 其他溶劑必須安全無害，用量應不影響療效。附加劑一般

8、有滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑等?？寡鮿┯衼喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。常用的抑菌劑及其濃度(g/ml)為苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌劑用量應能抑制注射液內微生物的生長。加有抑菌劑的注射液，仍應用適宜的方法滅菌。注射量超過5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。 附加劑： 配制注射劑時，可按藥物的性質加入適宜的附加劑。【注射液的裝量】 【注射用無菌粉末的裝量差異】 【澄明度】 【無菌】 【熱原】或【細菌內毒素】 【不溶性微?！?注射劑大都血管內直接給藥，部分肌肉注射。安全性

9、要求與檢查必須特別嚴格。 為保證注射用量不少于標示量，灌裝標示裝量為50ml與50ml以下的注射液時，應按下表適當增加裝量。 【注射液的裝量】除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應能保證每次注射用量。 THANK YOUSUCCESS2022/7/1120可編輯檢 查 法 注射液的標示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支， 2ml以上至10ml者取供試品3支， 10ml以上者取供試品2支； 開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入標化的量具內，在室溫下檢視； 測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射

10、器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷至室溫檢視， 每支注射液的裝量均不得少于其標示量。 注射液的標示裝量為50ml以上至500ml的按最低裝量檢查法(附錄 F)檢查，應符合規(guī)定。第三節(jié) 片劑和注射劑的含量測定 Assay Interferences & their elimination一、常見干擾及排除方法二、制劑含量測定應用示例一、常見干擾及排除方法制劑附加劑可能會對藥物的測定與檢查造成影響。發(fā)生影響時應予排除。 固體制劑附加劑： 稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。 注射劑附加劑： 助溶劑、抗氧劑、等滲調節(jié)劑等。(一) 糖類： 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等， 是固體制劑的稀釋劑，具有還原性。干擾氧化還

11、原滴定： 高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。(二) 硬脂酸鎂： 固體制劑的潤滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。干擾作用：Mg2+干擾EDTA配位滴定；硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。Mg2+干擾配位滴定消除： 配位常數(shù)：被測離子-EDTA Mg2+-EDTA，不干擾； pH6.07.5，酒石酸可掩蔽。干擾高氯酸滴定消除：被測藥物含量硬脂酸含量，干擾可以忽略；脂溶性有機堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。硫酸奎尼丁片 Quinidine Sulfate Tablets 【規(guī)格】 0.2g 【含量測定】 取本品10片，除去糖衣，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相

12、當于硫酸奎尼丁0.2g），加醋酐20ml，加熱使完全溶解后，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于26.10mg的(C20H24N2O2)2H2SO42H2O。 (三) 抗氧劑 具有還原性藥物的注射劑中常加抗氧劑。 抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等。 對氧化還原滴定有干擾。NaHSO3 + CH3COCH3 (CH3)2C(OH)-SO3Na碘量法測定維生素C注射液 Na2S2O5 + H2O2NaHSO3NaHSO3 + HCHO HO-CH2-SO3

13、Na碘量法測定安乃靜注射液。但是，甲醛也具有還原性。氧化電位高時不宜。 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉加入丙酮、或甲醛消除。1、加掩蔽劑2、加酸分解消除 亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉 均可被酸分解，加熱逸出SO2Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加熱)NaHSO3+HCl NaCl + H2SO3 (加熱)SO2 + H2OSO2 + H2O3、加弱氧化劑氧化消除過氧化氫和硝酸，將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化的被測藥物，不消耗滴定液。Na2SO3 + H2O2 Na2SO4 + H2ONa2SO3 + 2HNO3 Na2SO4 + 2NO2 + H2O鹽酸

14、異丙嗪注射液【規(guī)格】2ml50mg本品為鹽酸異丙嗪的滅菌水溶液。本品可加有適量的維生素C (0.01mol/L HCl中UV最大吸收249nm，吸收系數(shù)( )為545585)?！竞繙y定】精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(91000)稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄 A），在299nm的波長處測定吸收度，按C17H20N2SHCl的吸收系數(shù)( )為108計算，即得。4、UV吸收譜差消除干擾甲萘氫醌二磷酸酯鈉注射液(USP)Menadiol Sodium Injection本品為滅菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌

15、劑，及焦亞硫酸鈉。5. 萃取分離后 UV測定：【含量測定】精密移取本品適量，用0.1mol/L鹽酸稀釋配制為每1ml含甲萘氫醌二磷酸酯鈉50g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml三氯甲烷提取三次，棄去有機層，取水層離心分離后作為供試液，于290nm處測定其吸收值A290nm。另取甲萘氫醌二磷酸酯鈉對照品同法測定，按計算含量，即得。0.9%氯化鈉、5葡萄糖注射液等。對藥物UV測定一般無干擾。葡萄糖中5-羥甲基糠醛(最大吸收波長284nm)對標示量較小的藥物UV測定時可能有干擾。（四）等滲溶液復方乳酸鈉(CH3CH(OH)COONa)葡萄糖注射液 Compound Sodi

16、um Lactate and Glucose Injection酸根測定： 氯離子總量硝酸銀滴定； 游離酸直接氫氧化鈉滴定； 乳酸鈉陽離子交換后，氫氧化鈉滴定，扣除游離酸和氯離子消耗，即得。（五）溶 劑 油 脂溶解性藥物(甾體激素等)常配制成油溶液。 溶劑油對以水為溶劑的分析方法可產生影響：溶液渾濁，影響UV測定、容量滴定、HPLC測定。1、有機溶劑稀釋法藥物標示量高，稀釋倍數(shù)大或測定溶劑對油溶解性好，溶劑油對測定無干擾。2、溶劑提取-HPLC法 用適當溶劑提取，部分分離后測定。 如：苯丙酸諾龍、黃體酮、丙酸睪酮等注射液丙酸睪酮注射液 Testosterone Propionate Injec

17、tion本品為丙酸睪酮的滅菌油溶液。 【含量測定】HPLC測定：ODS柱；甲醇-水(7030) 流動相； 檢測波長254nm。柱效和分離度應符合要求。 內標溶液的制備 取苯丙酸諾龍約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。 測定法 用內容量移液管精密量取本品適量(約相當于丙酸睪酮50mg)，置50ml 量瓶中，用乙醚分數(shù)次洗滌移液管內壁，洗液并入量瓶中，加乙醚稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml 置具塞離心管中，在溫水浴內使乙醚揮散；用甲醇振搖提取4次(第13次各5ml，第4次3ml)，每次振搖10分鐘后離心15分鐘，并用滴管將甲醇液移置25ml 量瓶中，合并提取液，精密加入內標溶液5ml,用甲醇稀釋至刻度，搖勻，取510l 注入液相色譜儀，測定，即得。【規(guī)格】 (1)1ml10mg (2)1ml25mg (3)1ml50mg 3、柱分配色譜法(1) USP測定丙酸睪酮注射液支持劑：硅烷化硅藻土固定相：正庚烷流動相：95%乙醇50:100上層固定液下層洗脫液第四節(jié) 復方制劑分析Assay of compound preparations復方制劑：含有2個或2個以上藥物成分的制劑。分析特點：不僅要考慮制劑附加劑對測定的影響，同時要考慮藥物成分之間的相互影響。選定測定方法后：各成分的測定相互不干擾，則不須分離，直接測定。各成