臨床基礎(chǔ)病生理課件12缺血再灌注損傷

1、缺血-再灌注損傷(IRI)醫(yī)學(xué)部病理生理教研室向12各臟器對(duì)無(wú)氧缺血的耐受能力大腦4-6分鐘小腦10-15分鐘延髓20-25分鐘心肌和腎小管細(xì)胞30分鐘肝細(xì)胞1-2小時(shí)肺組織大于2小時(shí)3心臟：冠心病、心肌梗死腦： 腦痙攣、腦狹窄，腦梗塞四肢：血栓，骨折，長(zhǎng)期臥床，血栓閉塞性脈管炎、足休克，DIC手術(shù)：止血帶（骨科手術(shù)，整形手術(shù)）4外傷：缺血性疾病溶栓介入：PTCA，支架動(dòng)脈搭橋術(shù)休克治療的進(jìn)步5治療改進(jìn)體外循環(huán)斷肢再植移植缺血后復(fù)灌6治療改進(jìn)缺血帶來(lái)的直接損傷缺血再灌注帶來(lái)的間接損傷1955 年， Sewell 結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而，臨床類(lèi)同。1960 年，

2、Jennings 第一次提出心肌再灌注損傷的概念。在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重。91967年，Bulkley和Hhins發(fā)現(xiàn)冠脈發(fā)生心肌細(xì)胞反搭橋再通后的常性壞死。1981年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重。缺血后恢復(fù)：休克、冠脈痙攣、心臟驟停后復(fù)蘇再通術(shù)：動(dòng)脈搭橋、PTCA、溶栓療法體外循環(huán)術(shù)移植及斷肢再植術(shù)缺血-再灌注損傷缺血在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfuIRI） 。injury,12氧反常低氧/缺氧正常氧供鈣反常無(wú)鈣損傷加重含鈣反常酸糾正酸1314原因和影響 原因 組織

3、缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)1新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用2缺血再灌注影響功能恢復(fù)過(guò)短壞死過(guò)長(zhǎng)1、缺血時(shí)間影響2 、側(cè)支循環(huán)3 、需氧程度4 、再灌注條件1718發(fā) 生 機(jī) 制基鈣超載白細(xì)胞的激活基20基(Free Radicals )：指外層軌道上有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱(chēng)。21 概 述 幫助傳遞能量和 參與排出毒素作用、22 概 述 組織細(xì)胞的新陳代謝各種輻射汽車(chē)尾氣香煙、廚房油煙生活不規(guī)律:熬夜過(guò)重的心理負(fù)擔(dān)23來(lái)源 概 述 基與疾病1.2.3.脂褐素的沉積組織細(xì)胞的破壞與減少免疫功能的降低24 概 述 基與疾病腫瘤、冠心病、老年性癡呆、白內(nèi)障、糖尿病、性肝損傷、過(guò)敏癥、炎癥、免疫力低下、病2基的

4、分類(lèi)1氧基:由氧衍生的基-超氧陰離子（superoxide anion, O2 ）羥基（hydroxyl radical, OH）活性氧 (ROS)：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。超氧陰離子，羥氫(H2O2）基，單線態(tài)氧(1O2)，過(guò)氧化 O 2 OH H2O2 1O2 O2 DNA ROOH 常見(jiàn)的氧基及活性氧脂性基:氧基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物基 LO基 LOO烷氧烷過(guò)氧氧基多聚不飽和脂肪酸其它過(guò)氧亞硝酸根ONOO-NOS氧基精氨酸NO291998 Nobel Laureate edicineRF FURCHGOTTLOUIS J. IGNARROFERID MURAD基的代謝23

5、1氧O2基9899%線粒體NH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶O2-超氧陰離子SODH2O2羥基OH1O2清除單線態(tài)氧12%谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）過(guò)氧化氫酶（CAT）髓過(guò)氧化物酶（MPO）ATP與CuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥基增多的機(jī)制31. 黃嘌呤氧化酶生成增多：黃嘌呤氧化酶(XO) 10%黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca2+依賴性蛋白酶缺血ATPCa2+超載Ca2+依賴性蛋白酶缺血,缺氧中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)補(bǔ)體趨化物質(zhì)中性粒細(xì)胞,耗氧氧被催化生成大量氧基2.中性粒細(xì)胞及激活3.線粒體功能受損9899%線粒體O2Mn-S

6、OD氧基ATP4. 兒茶酚胺增加和氧化缺氧氧化產(chǎn)生氧基代償調(diào)節(jié)作用兒茶酚胺增多交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮基引起損傷的機(jī)制4膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)性 通透性1.破壞膜的正常結(jié)構(gòu)膜蛋白功能受抑促進(jìn)ATP生成基及其它生物活性物質(zhì)生成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)蛋白質(zhì)斷裂-S-S-OHHOOH HOCH3-S-O氨基酸氧化脂肪酸氧化從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián) 蛋白質(zhì)功能抑制2.抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變 核酸和破壞3.80%由OH所致鈣超載43鈣超載：指各種原因引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量異常增多，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和組織功能代謝的現(xiàn)象。細(xì)胞外Ca2+細(xì)胞內(nèi)Ca2+44細(xì)胞

7、內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)1Ca2+進(jìn)入胞液途徑質(zhì)膜鈣通道電壓依賴性Ca2+通道（VOC）受體細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)性Ca2+通道（ROC）通道45Ca2+離開(kāi)胞液的途徑Ca2+泵、Na+-Ca2+交換Ca2+Ca2+VOCCa2+泵Ca2+B PrCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)ROC+2+載體Na-Ca線粒體Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7M46鈣超載的機(jī)制2Na+/Ca2+交換異常1.3Na+/Ca2+胞內(nèi)高Na+：直接影響47Na+Na+/Ca2+交換異常1.3Na+/Ca2+胞內(nèi)高H+：間接影響Na+/H+48Na+ H+Na+/Ca2+交換異常1.蛋白激酶C（PKC）激活：兒茶酚胺間接影響49生物膜損

8、傷2.細(xì)胞膜損傷 肌漿網(wǎng)膜損傷線粒體膜損傷50通透性鈣超載引起損傷的機(jī)制3促進(jìn)氧加重酸基生成破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能激活多種酶51白細(xì)胞的激活白細(xì)胞增多的機(jī)制1粘附分子趨化因子白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子趨化因子白細(xì)胞介導(dǎo)損傷的機(jī)制2微損傷1.微血液流變學(xué)改變：白細(xì)胞粘附無(wú)復(fù)流現(xiàn)象：指解除缺血原因后血流重新開(kāi)放，缺血組織得不到充分血液灌流的現(xiàn)象。微微口徑改變：內(nèi)皮腫脹；縮通透性增高物質(zhì)的微口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹血液流變學(xué)改變微通透性基、粒細(xì)胞白細(xì)胞粘附血流緩慢、縮擴(kuò)物質(zhì)物質(zhì)細(xì)胞損傷2.大量致炎物質(zhì)缺血細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)Ca2+O2中性粒細(xì)胞氧基無(wú)復(fù)流致炎因子鈣超載細(xì)胞損傷再灌注功能的改變心肌的變

9、化59心功能的變化1心肌舒縮功能降低1.可逆性損傷心肌頓抑心肌舒縮功能不可逆性損傷器質(zhì)性損傷心功能的變化1心肌舒縮功能降低1.心肌頓抑（myocardial stunning ）:在再灌注血流已恢復(fù)后一定時(shí)間內(nèi)，心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。胞漿Na+超載脂質(zhì)過(guò)氧化肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)膜通離子泵線粒體損傷收縮蛋白損傷 鈣超載可逆性I-R損傷心肌舒縮功能(可逆性抑制可持續(xù)12小時(shí))Ca2+敏感性ATP蛋白質(zhì)及酶失活Na+/Ca2+：OH.H2O2O2.-再灌注性心率失常2.室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少再灌注性心律失常心肌能量代謝變化2ATP含量降低心肌代謝變化ATP的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用心肌超微結(jié)構(gòu)的變化3細(xì)胞膜破壞心肌超微結(jié)構(gòu)變化肌原結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷65腦的變化66腦能量代謝變化1腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦氨基酸代謝的變化2興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化3腦水腫腦細(xì)胞壞死腦組織學(xué)變化69其它的變化腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時(shí)產(chǎn)生大量基粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、和潰瘍腎缺血-再灌注損傷：線粒體的