藥物代謝動力學(xué)的跨膜運輸和特點

1、藥物代謝動力學(xué)的跨膜運輸和特點 Pharmacokinetics BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運概念：藥物要達(dá)到作用部位，必須跨過具有類脂質(zhì)的生物膜，稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（transport) 。 膜毛細(xì)血管壁屏障亞細(xì)胞膜細(xì)胞膜藥物轉(zhuǎn)運方式非載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運 （一）非載體轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運） 概念：藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。

2、 特點：不需載體、不能逆差轉(zhuǎn)運、不耗能、無 飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。 類型：濾過和簡單擴(kuò)散，多數(shù)藥物按后者進(jìn)行轉(zhuǎn)運。濾過: 小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔（水性信道）而擴(kuò)散。簡單擴(kuò)散（simple diffusion)藥物依照脂溶性通過細(xì)胞膜，又稱脂溶擴(kuò)散、被動擴(kuò)散，是藥物轉(zhuǎn)運的一種最常見、最重要的形式。簡單擴(kuò)散順差轉(zhuǎn)運不消耗能量 無需載體 無飽和性 無競爭性影響因素：解離度、脂溶性、濃度差分型：解離型(離子型)和非解離型(分子型) 解離型藥物極性高，脂溶性小，難擴(kuò)散； 非解離型藥物極性低，脂溶性大，易擴(kuò)散。絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高。 現(xiàn)以弱酸性藥物為

3、例說明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA10 pH-pKa = 即 當(dāng)pH = pKa 時： A- =HA 弱堿性藥物則相似 10pKa -pH = 即 例：丙磺舒（弱酸），在的胃液中及pH=7.4 的血漿中，解離型與非解離型的比例分別是多少？ 胃液中：10 3.4 = = 10 -2 =1/100 血漿中：10 3.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解離型解離型解離型非解離型BH+ B pKa：是指弱酸或弱堿性藥物在50%解

4、離時溶液的pH值。HA A- HA A- 簡單擴(kuò)散的規(guī)律 1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運。 pH值不等時，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。 3.當(dāng)擴(kuò)散達(dá)到動態(tài)平衡時，弱酸性藥在較堿側(cè)濃度大于較酸側(cè)；弱堿性藥在較酸側(cè)濃度大于較堿側(cè)。如細(xì)胞外液（）較細(xì)胞內(nèi)液（）為堿，所以弱酸藥在細(xì)胞外液中濃度高。 4.強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及季胺類化合物可全部解離而難以跨膜轉(zhuǎn)運。（二）載體轉(zhuǎn)運1.主動轉(zhuǎn)運（active transport) 又稱逆流轉(zhuǎn)運 特點： 逆差轉(zhuǎn)運：逆濃度梯度通過細(xì)胞膜； 需載體：細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運提供載體； 消耗能量； 具有飽和

5、性、競爭性。主動轉(zhuǎn)運逆差轉(zhuǎn)運消耗能量 需要載體 具有飽和性 具有競爭性易化擴(kuò)散順差轉(zhuǎn)運不消耗能量 需要載體 具有飽和性 具有競爭性第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代謝（Metabolism） 排泄（Excretion）一、吸收(Absorption) 概念：藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 影響藥物吸收的因素：（一） 藥物因素 藥物的解離度和脂溶性； 藥物的劑型； 藥物的輔料、生產(chǎn)工藝等。一、吸收(Absorption)（二） 機(jī)體因素 1、胃排空與腸蠕動 最常用的給藥途徑； 吸收部位主要在小腸； 停留時間長，吸收面積大； 毛細(xì)血管壁孔

6、道大，血流豐富； pH58，對藥物解離影響小。 藥物在胃腸吸收途徑為：胃腸粘膜 毛細(xì)血管 門靜脈 肝 體循環(huán)。 某些藥物從胃腸道吸收在通過腸粘膜及肝臟時，經(jīng)過滅活代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱首過消除（first pass elimination）。作用部位腸壁門靜脈肝臟2、首過消除代謝代謝糞作用部位 檢測部位腸壁門靜脈首過消除(First pass elimination)舌下用藥：吸收面積小，但可避免或減少首過消除。3、血流量 肺泡表面積大（200m2)、血流量大、流動速度快。 氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經(jīng)霧化后均可吸收。 胃腸道淤血、水腫時藥物吸收量明顯減少 The relationsh

7、ip between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration二、分布（distribution）概念：藥物從血液到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過程。影響因素： 1.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。肝、腎、腦等血流量大，藥物分布速率快；脂肪、結(jié)締組織等分布速率慢。2.血漿蛋白的結(jié)合：酸性藥物多與清（白）蛋白結(jié)合，堿性藥物還可與1-酸性糖蛋白結(jié)合，呈動態(tài)平衡。 血漿蛋白結(jié)合率：治療

8、量時，在血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分率。2、血漿蛋白的結(jié)合：酸性藥物多與清（白）蛋白結(jié)合，堿性藥物與1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合，結(jié)合是可逆的，結(jié)合型與游離型動態(tài)平衡。 結(jié)合型藥物特點：不能通過生物膜、藥效降低、不能經(jīng)過肝腎代謝，半衰期延長。老年人、肝腎功能不良患者、孕婦使用血漿蛋白結(jié)合率較高藥物時應(yīng)注意。華法林(抗凝血藥)： 結(jié)合99% 游離1%華法林保泰松: 結(jié)合98% 游離2%，致出血3、組織細(xì)胞結(jié)合：某些藥物與細(xì)胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度：碘-甲狀腺、氯喹-肝臟、四環(huán)素-骨齒。4、體內(nèi)屏障 （1） 血-腦屏障 腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，外

9、表面幾乎全部為星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。Blood-brain barrier limits drug access to brain （2） 胎盤屏障 通透性與一般毛細(xì)血管無差別，一般藥物均可通過屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 （3） 血眼屏障：一般眼房內(nèi)藥物濃度低于血漿濃度。眼疾最好局部用藥5、P-糖蛋白：是位于某些細(xì)胞膜表面的一組蛋白質(zhì)，使進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的藥物排出到細(xì)胞外，再次回到血液循環(huán)，發(fā)揮外排泵的作用。如長春新堿被中樞神經(jīng)系統(tǒng)P-糖蛋白主動外排作用等。三、代謝（metabolism） 概念：藥物在體內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為藥物代謝或生物轉(zhuǎn)

10、化（biotransformation ）。 目的：將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為極性高、水溶性大的代謝物而利于排出。藥物代謝與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。 作用：通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化，形式多樣。部位：主要在肝進(jìn)行。步驟： 相反應(yīng)：氧化、還原或水解。通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化。如環(huán)磷酰胺的抗癌作用。 相反應(yīng)：結(jié)合。結(jié)合后的產(chǎn)物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經(jīng)腎排出。 代謝酶系：代謝酶專一性酶非專一性酶（肝藥酶）細(xì)胞色素P450，CYP含黃素單氧化酶，F(xiàn)MO環(huán)氧化物水解酶，EH結(jié)合酶系，CE機(jī)制：單加氧作用：增加藥物極性，降低毒性，自身防御藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制： 藥酶誘導(dǎo)劑：

11、是指能誘導(dǎo)提高藥酶活性的藥物，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 藥酶抑制劑：是指能降低、抑制藥酶活性的藥物，如氯霉素。影響藥物代謝的因素：遺傳、藥物互相作用、其他四、排泄（excretion）概念：血漿中藥物的原形或其代謝物排出體外的過程途徑： （一）腎臟排泄：腎臟是主要的排泄器官 腎小球濾過；腎小管分泌；腎小管重吸收： 脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少； 增加尿量可減少藥物重吸收，因而增加某些藥物的排泄。 弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多； 弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。 （二）消化道排泄：包括胃腸道分泌和膽道排泄。 有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸

12、結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation)。意義：延長藥物作用時間 （三）其他途徑的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。 其他：肺、唾液、汗腺、淚液等。40 Liver GutFeces excretion Portal vein 膽汁排泄 和 肝腸循環(huán)Bile duct第二節(jié)藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)基礎(chǔ) 房室模型Compartent model 視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室； 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)； 轉(zhuǎn)運速

13、率相同的部位均視為同一房室； 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)。開放性一室模型CtlgCt*體內(nèi)D0ke開放性二室模型Blgct消除項分布項A外周室中央室D0k21k10k12外周室一室模型與二室模型比較體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型速率類型 藥物濃度在體內(nèi)隨時間變化，可用下列基本通式表達(dá)： dC/dt = k CnFirst-order elimination kinetics n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order elimination kinetics n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = ke0k0一、

14、一級消除動力學(xué) 是指體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式為； =ke C 將上式積分得 Ct = C0 e-ke t e(自然對數(shù)的底)換算成常用對數(shù) lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtkeC0Ctke 消除速率常數(shù)（ke） ： 表示體內(nèi)藥量瞬時消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量。如ke0.1 h-1，表示體內(nèi)剩余藥量中每小時有10被消除 。因為藥量是不斷地從體內(nèi)消除，體內(nèi)剩余藥量時刻變化著，故單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。 t = lg 當(dāng)Ct =1/2C0 時 ，t = t1/2 則： t1/2 = lg

15、 2 = 0.301 所以 t1/2 =C0Ctkeke2.303ke2.303ke 大多數(shù)藥物在常用量時，按一級動力學(xué)消除。特點：1.每一藥物都有特定的ke （恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑 量）的t1/2；3.一次給藥，經(jīng)過46個t1/2 后，認(rèn)為藥物從體內(nèi)基本清除；4.規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過46個t1/2 后，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。藥物經(jīng)過若干t1/2 后體內(nèi)剩余百分比t1/2 倍數(shù) 體內(nèi)剩余分?jǐn)?shù) 體內(nèi)剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.5

16、6 7 1/128 0.78二、零級消除動力學(xué)是指血漿藥物按恒定的速率（量）進(jìn)行消除。多數(shù)情況下是藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力的緣故。其方程式為： dC/dt = - k C0 = - k0 積分得t = C0 - k0 t ， t = 當(dāng)：Ct = 1/2 C0 時 t = t1/2 t1/2 = C0Ctk0C0k0藥物一級消除動力學(xué)過程 t1/2 血藥濃度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78藥物零級消除動力學(xué)過程 時間(h) 血藥濃度(mg/L) 時間(h) 血藥濃度(mg/L) 0 100 7 30 1 90

17、7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h零級消除動力學(xué)的特點1. 血漿藥物按恒定的速度（量）進(jìn)行消除（恒量消除），其消除速度與血漿濃度無關(guān)；2. t1/2不恒定（依賴劑量的t1/2=C0/2K0）；3. 停藥后，藥物從體內(nèi)清除的時間依原血藥濃度而定。4. 重復(fù)給藥，血漿藥物濃度超比例地增加，非常容易引起蓄積中毒。米-曼速率過程 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率受載體限制，或降解速率受酶活力限制，通常在高濃度是零級速率過程，在低濃度是一級速率過程。 特點：自學(xué)三、藥代動力學(xué)基本

18、參數(shù)（一）速率常數(shù)Ke：一級消除速率常數(shù)K12：中央室到周邊室速率常數(shù)K21：周邊室到中央室速率常數(shù)K0：零級速率常數(shù) （二）消除半衰期（half life，t1/2）生物半衰期、血漿半衰期、消除半衰期 血漿藥物濃度下降一半（50）所需要的時間。藥物消除半衰期的意義： 1. 反映機(jī)體消除藥物的能力與藥物消除的快慢； 2. 預(yù)測連續(xù)用藥達(dá)到Css的時間； 3. 預(yù)測停藥后藥物的消除時間； 4. 確定合適的給藥間隔時間。 按一級消除動力學(xué)消除的藥物，經(jīng)過5個t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。 固定給藥劑量和間隔時間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過5個t1/2基本可達(dá)Css三、表觀分布容積（Vd）體內(nèi)藥物分布達(dá)到

19、平衡時，藥物以相同于血漿濃度分布時所需體液的容積。即體內(nèi)藥量（X）與血漿藥物濃度（C）之比。 Vd = 單位：L或L/kg如：A藥：體內(nèi)藥量600g，血藥濃度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B藥：體內(nèi)藥量600g ，血藥濃度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意義：1. 表明藥物在體內(nèi)的分布狀況； 2. 計算產(chǎn)生預(yù)期藥物濃度（C）所需的給藥劑量 。 3.估算血容量和體液量X（mg）C0（mg/L） 血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46L四、一次給藥的藥時曲線下面積藥-時關(guān)系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關(guān)系。藥峰濃度（Cmax

20、）：藥物在體內(nèi)吸收達(dá)到的最高濃度。達(dá)峰時間（Tmax）：用藥后達(dá)到藥峰濃度的時間。曲線下面積（AUC）：代表被吸收的總藥量。 tCmaxTmax血藥濃度(mg/L)藥-時曲線 時間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相五、清除率（clearance，CL） CL=Ke.Vd= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 單位：ml h-1 靜脈給藥時：CL=X0/AUC 總清除率 Cls = Cl肝 Cl腎 Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。六、生物利用度（ bioava

21、ilability) 給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)藥物的百分率及速度，稱生物利用度。 即：F = A/D 100% A：進(jìn)入體循環(huán)的藥量； D：用藥總量。 絕對生物利用度：同一制劑，不同給藥途徑的AUC比較 ； F 100% 相對生物利用度：同一給藥途徑，不同制劑的AUC比較。 F 100%AUC血管外給藥 AUC血管內(nèi)給藥 AUCtestAUCstandardMTCMEC七、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（非血管給藥）多次給藥的時-量曲線（：峰濃度；：谷濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（靜脈給藥）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css） 規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過一定時間（45個t1/2）后吸收量與消除量基本達(dá)到平衡時的藥物濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度或坪值。此時的血漿藥物濃度的極限值（Cssmax）為2Cmax。 分次給藥血藥濃度則上下波動；恒速靜脈滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)Cs