骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多（MDS-EB）診療指南（2022年版）

1、 PAGE 12骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多（MDS-EB）診療指南（2022 年版）一、概述骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病， 其特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少， 高風險向急性髓系白血?。?acute myelogenous leukemia，AML）轉化。MDS 的診斷與分型標準自 1982 年由FAB 協(xié)作組首次確立以來，在過去近 40 年里幾經補充修改，日趨完善。其中 MDS 伴原始細胞增多（myelodysplastic syndromes with exces

2、s blasts，MDS-EB）亞型是指骨髓中原始細胞達 519 ，較其他亞型向 AML 轉化的風險進一步提高。二、診斷技術和應用（一）發(fā)病情況。MDS 全球發(fā)病率約為（212）/10 萬，中國發(fā)病率為（0.231.51）/10 萬。MDS 發(fā)病率隨年齡增長而增加，80發(fā)病年齡大于 60 歲。男性多于女性，德國資料70 歲人群中 MDS 發(fā)病率，男性 33.9/10 萬，女性 18/10 萬；瑞典資料中 MDS 男性與女性之比為 1.81。（二）臨床表現。MDS-EB 的臨床表現無特異性，以全血細胞減少為主，常有明顯貧血、出血及感染表現，可伴有脾腫大，常在短期內 進展為急性白血病，轉化率高達

3、40，部分患者雖未進展為急性白血病，但常因感染及出血而死亡。（三）實驗室檢查。MDS 診斷依賴于多種實驗室檢測技術的綜合使用，其中骨髓穿刺涂片細胞形態(tài)學和細胞遺傳學檢測技術是MDS 診斷的核心。必需的檢測項目。骨髓穿刺涂片：MDS 患者外周血和骨髓涂片的形態(tài)學異常分為 2 類：原始細胞比例增高和細胞發(fā)育異常。原始細胞可分為 2 型：1 型（EB-1）為無嗜天青顆粒的原始細胞； 2 型（EB-1）為有嗜天青顆粒但未出現核旁空暈區(qū)的原始細胞，出現核旁空暈區(qū)者則判斷為早幼粒細胞。典型的MDS 患者，發(fā)育異常細胞占相應系別細胞的比例10 。擬診 MDS 患者均應進行骨髓鐵染色計數環(huán)狀鐵粒幼紅細胞，其定

4、義為 幼紅細胞胞質內藍色顆粒在 5 顆以上且圍繞核周 1/3 以上者。骨髓活檢病理：所有懷疑為 MDS 的患者均應行骨髓活檢，通常在髂后上棘進行，長度不少于 1.5 cm。骨髓活檢細胞學分析有助于排除其他可能導致血細胞減少的因素 或疾病，并提供骨髓細胞增生程度、巨核細胞數量、原始細胞群體、骨髓纖維化程度及腫瘤骨髓轉移等重要信息。懷疑為 MDS 的患者應行 Gomori 銀染色和原位免疫組化，常用的檢測標志包括 CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和 CD3。染色體核型分析：所有懷疑 MDS 的患者均應進行染色體核型檢測，通常需分析20 個骨髓細胞的中期分裂象， 并按

5、照人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN）2013進行 核型描述。40 60 的 MDS 患者具有非隨機的染色體異常， 其中以+8、-7/del（7q）、del（20q）、-5/del（5q）和-Y 最為多見。MDS 患者常見的染色體異常中，部分具有診斷價值：不平衡染色體異常：-7/del（7q）；del（5q）；（i17q）/t（17p）；-13/del（13q）；del（11q）；del（12p）/t（12p）；del（9q）；idic（X）（q13）。平衡染色體異常：（t11;16）（q23.3;p13.3）；（t3;21）（q26.2;q22.1）；（t1;3）（p36.3;q21.2）

6、；（t2;11）（p21;q23.3）；inv（3）（q21.3;q26.2）/t（3;3）（q21.3;q26.2）；（t6;9）（p23;q34.1）。而+8、del（20q）和-Y 亦可見于再生障礙性貧血及其他血細胞減少疾病。形態(tài)學未達到標準（1 系或多系細胞發(fā)育異常比例10 ）、但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的患者，如檢出具有 MDS 診斷價值的細胞遺傳學異常， 應診斷為 MDS 未分類型（MDS-U）。推薦的檢測項目。熒光原位雜交技術：應用針對 MDS 常見異常的組套 探 針 進 行 熒 光 原 位 雜 交 （ fluorescence in situ hybridization，FIS

7、H）檢測，可提高部分 MDS 患者細胞遺傳學異常檢出率。因此，對疑似MDS 者，骨髓干抽、無中期分裂象、分裂象質量差或可分析中期分裂象20 個時，應進行 FISH 檢測，通常探針應包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY 和 TP53。骨髓流式細胞術檢查：目前尚無 MDS 特異性的抗原標志或標志組合。對于缺乏確定診斷意義的細胞形態(tài)學或細胞遺傳學表現的患者，不能單獨依據流式細胞術檢測結果確定 MDS 診斷。但流式細胞術對于 MDS 的預后分層有應用價值?；蛲蛔儥z測：新一代基因測序技術可以在絕大 多數 MDS 患者中檢出至少 1 個基因突變。MDS 常見基因突變包括 TET

8、2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1 等。部分基因的突變狀態(tài)對MDS 的鑒別診斷和危險度分層中有一定的價值，推薦作為選做檢測項目，包括：TP53、TET2、DNMT3A、IDH1/2、EZH2、ASXL1、SRSF2、RUNX1、U2AF1、SETBP1 等。（四）診斷標準。原始細胞增多是MDS-EB 主要的診斷標準：MDS-EB-1：骨髓 59 或外周血 24 ，無 Auer 小體。MDS-EB-2：骨髓 1019或外周血 519或有Auer小體。（五）預后分層。MDS 患者常用危險度分層系統(tǒng)包括國際預后評分系統(tǒng)（international prognostic s

9、core system，IPSS）、WHO分型預后積分系統(tǒng)（ WHO adapted prognostic scoring system ， WPSS ） 和修訂的國際預后積分系統(tǒng)（ revised international prognostic scoring system，IPSS-R）。此外，安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center，MDACC 分層系統(tǒng)除了常用主要參數外，還引入了年齡、體能狀態(tài)等參數。1.IPSS：IPSS 危險度的分級 1997 制定，根據以下 3 個因素確定：骨髓原始細胞比例、血細胞減少的程度和骨髓細胞遺傳學特征。骨髓原始細胞 510 （

10、EB-1）積分 0.5 分，骨髓原始細胞 1120（EB-2）積分 1.5 分。2.WPSS：2007 年制定，紅細胞輸注依賴及鐵過載不僅導致器官損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響MDS 患者的自然病程。2011 年修訂的 WPSS 預后評分系統(tǒng)將評分依據中的紅細胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS 作為一個時間連續(xù)性的評價系統(tǒng)，可在患者病程中的任何時點對預后進行評估。骨髓原始細胞 510 （EB-1）積分 2 分，骨髓原始細胞 1120（EB-2）積分 3 分。3.IPSS-R：IPSS-R 積分系統(tǒng)被認為是 MDS 預后評估的金標準，是 MDS 預后國際工作組在 2012 年對

11、IPSS 預后評分系統(tǒng)修訂的最新版本，其對預后的評估效力明顯優(yōu)于IPSS、WPSS。2 骨髓原始細胞5 積分 1 分，骨髓原始細胞 510 （EB1）積分 2 分，骨髓原始細胞10（EB-2） 積分 3 分。然而，IPSS-R 也有其局限性。其預后評估是否適用于接受化療或靶向藥物治療的患者依然未知；再者，其他具有獨立預后意義的因素未包含其中，比如紅細胞的輸注依賴、基因突變，特別是基因突變可能有助于更精準的預后評估。三、治療MDS 治療宜根據 MDS 患者的預后分組，同時結合患者年齡、體能狀況、合并疾病、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。MDS 可按預后積分系統(tǒng)分為2 組：較低危組IPSS

12、 低危組、中危-1 組，IPSS-R 極低危組、低危組和中危組（分），WPSS 極低危組、低危組和中危組和較高危組IPSS中危-2 組、高危組，IPSS-R 中危組（3.5 分）、高危組和極高危組，WPSS 高危組和極高危組。MDS-EB 階段患者如伴隨血細胞計數減少，基本都在較高危組，其治療目標是延緩疾病進展、延長生存期和治愈。（一）支持治療。支持治療最主要目標為提升患者生活質量。對于 MDS-EB 患者主要包括成分輸血：一般在血紅蛋白60 g/L 或伴有明顯貧血癥狀時可給予紅細胞輸注。患者為老年、機體代償能力受限、需氧量增加時，建議血紅蛋白80g/L 時給予紅細胞輸注。血小板計數10109

13、/L 或有活動性出血時，應給予血小板輸注。（二）去甲基化藥物。常用的去甲基化藥物包括 5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和 5-氮雜-2-脫氧胞苷酸（decitabine，地西他濱）。去甲基化藥物應用于較高危組 MDS 患者，與支持治療組相比， 去甲基化藥物治療組可降低患者向AML 進展的風險、改善生存。AZA：推薦用法為每日 75 mg/m27 日，皮下注射，28 日為 1 個療程。接受 AZA 治療的MDS 患者，首次獲得治療反應的中位時間為 3 個療程，約 90治療有效的患者在 6 個療程內獲得治療反應。因此，推薦 MDS 患者接受 AZA 治療 6 個療程后評價治療反應，有

14、效患者可持續(xù)使用。地西他濱：推薦方案為每日 20 mg/m25 日，每 4 周為 1 個療程。推薦 MDS 患者接受地西他濱治療 46 個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。（三）化療。較高危組尤其是原始細胞比例增高的 MDS-EB 患者預后較差，化療是選擇非造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）患者的治療方式之一?？刹扇?AML 標準 3+7 誘導方案或預激方案。預激方案在國內廣泛應用于較高危MDS 患者，為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m2，每12 小時 1 次，皮下注射，14 日）基礎上加用粒細胞集落刺激因子，并聯合阿

15、克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預激方案治療較高危 MDS 患者的完全緩解率可達 4060 ，且老年或身體機能較差的患者對預激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML 化療方案。預激方案也可與去甲基化藥物聯合。（四）創(chuàng)新藥物。BCL-2 抑制劑（Venetoclax（VEN）、免疫檢查點抑制劑（程序性死亡蛋白-1 抑制劑抑制劑等）、口服組蛋白脫乙酰酶抑制劑及CD47 單抗等聯合去甲基化藥物在高危 MDS 治療獲得初步可觀結果，未來有可能改善 MDS-EB 患者的總體預后。（五）異基因造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell trans

16、plantation，allo-HSCT）是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干細胞來源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應證為： 年齡65 歲、較高危組 MDS 患者；年齡65 歲、伴有嚴重血細胞減少、經其他治療無效或伴有不良預后遺傳學異常（如-7、3q26 重排、TP53 基因突變、復雜核型、單體核型） 的較低危組患者。擬行 allo-HSCT 的 MDS-EB 患者，在等待移植的過程中可應用化療或去甲基化藥物或二者聯合橋接allo-HSCT，但不應耽誤移植的進行。四、療效和隨訪是基于MDS 國際工作組（International Working

17、 Group， IWG）2000 年提出、2006 年修訂的國際統(tǒng)一療效標準。MDS 的治療反應包括以下 4 種類型。（一） 改變疾病的自然病程。完全緩解：骨髓：原始細胞5 且所有細胞系成熟正常。外周血：原始細胞為 0，血紅蛋白110 g/L，中性粒細胞1.0109/L，血小板100109/L。部分緩解：外周血絕對值必須持續(xù)至少 2 個月，其他條件均達到完全緩解標準（凡治療前有異常者），但骨髓原 始細胞僅較治療前減少50 ，但仍5 ，不考慮骨髓細胞增生程度和形態(tài)學。骨髓 CR：骨髓：原始細胞5且較治療前減少50 ； 外周血：如果達到血液學改善，應同時注明。疾病穩(wěn)定：未達到部分緩解的最低標準但至

18、少 8 周以上無疾病進展證據。失敗：治療期間死亡或病情進展，表現為血細胞減少 加重、骨髓原始細胞增高或較治療前發(fā)展為更進展的 FAB 亞型。進展：原始細胞5 者：原始細胞增加50 達到 5； 原始細胞 510 者：原始細胞增加50 達到 10；原始細胞 1020 者：原始細胞增加50 達到 20；外周血：中性粒細胞或血小板較最佳緩解/療效時下降50 ；血紅蛋白下降20 g/L；依賴輸血。（二）細胞遺傳學反應。完全反應：染色體異常消失且無新發(fā)異常。部分反應：染色體異常細胞比例減少50 。（三）血液學改善。紅系反應（治療前血紅蛋白110 g/L）：血紅蛋白升高15 g/L；紅細胞輸注減少，與治療前比較，每 8 周輸注量至少減少 4 U；僅治療前血紅蛋白90g/L 且需紅細胞輸注者才納入紅細胞輸注療效評估。血小板反應（治療前血小板100109/L）：治療前血小板 20 109/L 者，凈增值 30109/L 或從 20