難治性垂體腺瘤的基礎(chǔ)與臨床研究純黑白

1、2015/7/81難治性垂體腺瘤概念的提出6臨治療失敗的一例XJX，F(xiàn),46y 2009年3月因“頭痛、視力下降半年” 入院 2009.3：一次手術(shù)2009.6：腫瘤復(fù)發(fā)2009.6： 刀治療一次手術(shù)前 一次術(shù)后3個(gè)月 刀治療后3月 刀治療后6月 二次術(shù)后1月2009.10：腫瘤復(fù)發(fā)2009.12:二次手術(shù) 2010.1:腫瘤復(fù)發(fā)2010.2：三次手術(shù)2010.3：四次手術(shù)2010.5：口服TMZ二次術(shù)后2月 三次術(shù)后1月 四次術(shù)后半月 TMZ化療前TMZ 化療后2月2010.7：腫瘤縮小2010.10：！如何定義反復(fù)手術(shù)、藥物和放療不能控制的垂體腺瘤？Invasive “侵襲性”影像及術(shù)中所

2、見角度Atypical “型性”2004WHO, 病理角度Aggressive “性”臨床預(yù)后角度垂體腺瘤分型與治療PRLGH/TSHACTHNFPA垂體腺瘤藥物手術(shù)手術(shù)手術(shù)手術(shù)藥物和放放療放療療少部分藥物垂體：僅占所有垂體腺瘤的0.2%手術(shù)、藥物、放療均不能控制腫瘤生長(zhǎng)，但是腫瘤尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移提綱難治性垂體腺瘤的提出侵襲性垂體腺瘤WHO分型:型垂體腺瘤難治性垂體腺瘤難治性垂體腺瘤治療探索難治性垂體腺瘤的基礎(chǔ)與臨床馬四海 代從新 劉等協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科 垂體腺瘤MDT診療中心12015/7/82侵襲性垂體腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)：1. 術(shù)前影像學(xué)：Knosp 或 Hardy 分級(jí)三級(jí)以上。2. 術(shù)中所見：腫瘤鞍

3、區(qū)周圍硬膜、骨質(zhì)、海。3. 術(shù)后病理學(xué)檢查：術(shù)后病理切片發(fā)現(xiàn)腫瘤硬腦膜，或者Ki673%以上三條，符合一條，即可定義為侵襲瘤Schei uer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr, Randall RV. J Neurosurg. 1986Pathology of invasiv tuitary tumors with spe l reference to functional classification.Laws ER Jr, The occurrence of dural invain pituitary adenomas.J Neurosurg. 1986 Mar;64

4、(3):4027.侵襲性垂體腺瘤定義的完善(2)1996年，Laws等比較了非侵襲PA，侵襲PA和垂體腺瘤三組發(fā)現(xiàn)，Ki67分別為1.37%， 4.66%和11.91%，并提出3%可以作為區(qū)分侵襲和非侵襲的臨界值，應(yīng)用至今。Laws ER Jr.Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomasand carcinomas: anysis using the MIB1antibody. Neurosurgery. 1996侵襲性垂體腺瘤定義的完善（1）侵襲性垂體腺瘤緊靠術(shù)中所見來(lái)判斷，自1986年起，Laws和Kov

5、acs教授加入了：術(shù)前影像學(xué)：CT/MRI術(shù)后病理學(xué)檢查：術(shù)后病理切片發(fā)現(xiàn)腫瘤硬腦膜。Schei uer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr, Randall RV. J Neurosurg. 1986Pathology of invasiv tuitary tumors with spe reference to functional classification.J Neurosurg. 1986 Mar;64(3) 4027.The occurrence of dural inva in pituitary adenomas.Selman WR, Laws ER Jr,

6、Sche uer BW, Carpenter SM.侵襲性垂體腺瘤的提出1965年，Mritins最早提出了“侵襲性垂體腺瘤”的概念：增殖 導(dǎo)致對(duì)鞍區(qū)周圍結(jié)構(gòu)侵襲的垂體腺瘤，并最早提出了非侵襲性垂體腺瘤，侵襲性垂體腺瘤，垂體 之間的差異。此時(shí)的侵襲性的定義主要停留在開顱術(shù)中對(duì)腫瘤的大體觀察（grossly observation)：術(shù)中大體或顯微鏡下見到腫瘤破壞鞍底骨質(zhì)、硬膜或海綿側(cè)壁即定義為侵襲性垂體腺瘤Jefferson G. Extrasellar Exten s of Pituitary Adenomas: (Section of Neurology). Proc R Soc Med.

7、 1940 May;33(7):4335MARTINS AN HAYES GJ KEMPE LG. INVASIV TUITARY ADENOMAS. J Neurosurg. 1965 Mar;22:26876.Sche uer BW Kovacs KT Laws ER Jr Randall RV. JNeurosurg. Pathology of invasiv tuitary tumors with spe l reference to functional classification.1986Selman WR Laws ER Jr Sche uer BW Carpenter SM.

8、 The occurrence of dural inva in pituitary adenomas.J Neurosurg. 1986 Mar;64(3):4027.侵襲性垂體腺瘤垂體腺瘤的分型 侵襲性垂體腺瘤WHO分型:型垂體腺瘤難治性垂體腺瘤垂體腺瘤化治療探索“Refractory”難治性垂體腺瘤定義侵襲性或不典型垂體腺瘤；一次或多次手術(shù)后，腫瘤很快復(fù)發(fā)，腫瘤包繞頸內(nèi)動(dòng)脈和神經(jīng)，或腫瘤質(zhì)地較韌，手術(shù)無(wú)法切除腫瘤；對(duì)常規(guī)藥物治療和放療均不敏感，甚至腫瘤生長(zhǎng)速度加快；同時(shí)符合以上三條標(biāo)準(zhǔn)，定義為難治性垂體腺瘤。2015/7/83垂體腺瘤的WHO分型WHO分類典型垂體腺瘤不典型垂體腺瘤垂體W

9、HO標(biāo)準(zhǔn)Ki-673%Ki-673%Ki-673%細(xì)胞有絲增加細(xì)胞有絲增加P53染色陽(yáng)性P53染色陽(yáng)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤大小微腺瘤或瘤微腺瘤或瘤瘤或巨瘤侵襲性侵襲或非侵襲侵襲侵襲WHO垂體腺瘤分類演進(jìn)2000年以前世界衛(wèi)生組織(WHO) 一直將垂體腫瘤歸于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中2000年WHO分型將垂體腫瘤分類劃分在內(nèi)系統(tǒng)腫瘤中, 分為NFPA, GH, PRL，ACTH，TSH和混合型等2004年WHO分型結(jié)合分子生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的新進(jìn)展型性(atypical): 腫瘤有絲指數(shù)升高、Ki673%和p53(+)2.715%垂體腺瘤(carcinoma): 蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移0.2%典型性(t

10、ypical): 90%難治性垂體腺瘤難治性垂體腺瘤的提出侵襲性垂體腺瘤WHO分型:型垂體腺瘤難治性垂體腺瘤垂體腺瘤化治療探索思 考影像學(xué)定義的侵襲性PA不一定就是真正意義上的侵難治性PA，不能代表患者的臨床轉(zhuǎn)歸。侵襲難治術(shù)前術(shù)后術(shù)后隨訪106個(gè)月術(shù)前術(shù)后術(shù)后隨訪104個(gè)月10例包繞海術(shù)后MRI隨訪：3例未行放療的，腫瘤均無(wú)增長(zhǎng),7例行術(shù)后放療的，4例腫瘤縮小，3例無(wú)變化。相反，10例無(wú)包繞的中，有1例出現(xiàn)了腫瘤的明顯生長(zhǎng)。對(duì)“侵襲”定義的質(zhì)疑包繞海的垂體腺瘤一定屬于Knosp四級(jí)，因此，被公認(rèn)為是侵襲瘤。但是，其是否具有侵襲力，還是僅僅是因?yàn)榕蛎浶陨L(zhǎng)后擠壓海 ，或者海內(nèi)側(cè)壁缺陷而發(fā)生，不得

11、而知。2001年，神經(jīng)外科醫(yī)生提出了不同的觀點(diǎn)。2015/7/84難治性復(fù)發(fā)腫瘤：術(shù)中頸內(nèi)動(dòng)脈病例一患者為第三次經(jīng)蝶手術(shù)，術(shù)中瘢痕較多，腫瘤質(zhì)地韌；術(shù)中頸內(nèi)動(dòng)脈大。難治性垂體腺瘤：病例3LP，F(xiàn),40y, 2010年9月因“鞍區(qū)占位術(shù)后2月余，右眼瞼下垂、視力下降1月” 入院。 2010.7.15 ：一次手術(shù)；2010.9.26 ：腫瘤復(fù)發(fā)，眼瞼下垂，視力下降； 2010.10.11 ： 二次開顱手術(shù)，腫瘤質(zhì)地較韌，術(shù)中出一次術(shù)前一次術(shù)后一月二次術(shù)前血，術(shù)后呼吸功能衰竭。術(shù)后病理提示：細(xì)胞增殖活躍，異型性明顯伴壞死， Ki-7670%，P53（+），符合不典型垂體腺瘤。2010.10.27:

12、呼吸心跳停止搶救無(wú)效！二次術(shù)后二次術(shù)后病理難治性垂體腺瘤：病例2ZhYL，M,46y, 2011年1月因“視力下降1周” 入院。 2011.1.26 ：一次手術(shù)2011.4：偏盲，腫瘤復(fù)發(fā)2011.5： 二次手術(shù)2011.10.12 ：腫瘤復(fù)發(fā)2012.10.18 :三次手術(shù)一次術(shù)前 一次術(shù)后 二次術(shù)前 二次術(shù)后2013.9:眼瞼下垂，腫瘤復(fù)發(fā)2014.4.3:四次手術(shù)2014.5：腦積水2014.5.26:腦室腹腔分流。2014.8：！三次術(shù)前 三次術(shù)后 四次術(shù)前 四次術(shù)后替莫唑胺治療難治性垂體腺瘤的21難治性垂體腺瘤垂體腺瘤的分型WHO分型:型垂體腺瘤侵襲性垂體腺瘤難治性垂體腺瘤垂體腺瘤化

13、治療探索垂體腺瘤分子病理分型WHO分型與臨床轉(zhuǎn)歸型性(atypical): 部分表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)后治愈。典型性(typical): 部分腫瘤生長(zhǎng)迅速，即使全切，仍會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)。WHO分型不能提示的臨床轉(zhuǎn)歸！型難治DeLellis R, et al. World Healthanization Classification of Tumours: Tumours of Endocrineans. Lyon: IARC Press, 2004Laws ER Jr. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics,

14、and implications. J Neurosurg. 20112015/7/85TMZ治療難治性垂體腺瘤的垂體腺瘤對(duì)替莫唑胺的敏感性目前65例TMZ治療難治性垂體腺瘤的，僅60%的垂體腺瘤對(duì)TMZ治療有效；PRL(73%)；ACTH(60%)；NFPA (40%)；GH(33%)40%的PA對(duì)TMZ治療不敏感，甚至產(chǎn)生TMZ抵抗。30TMZ治療難治性垂體腺瘤的替莫唑胺（TMZ）的作用機(jī)制細(xì)胞毒的烷化劑；主要作用于DNA鳥嘌呤的O6位點(diǎn)上；分子式C6H6N6O2促使DNA鳥嘌呤的甲基化 ，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)裂解。替莫唑胺對(duì)難治性垂體腺瘤的療效TMZ是目前唯一一種對(duì)各種類型PA均有效的化

15、療藥物腫瘤體積縮小、腫瘤壞死、激素水平下降。29難治性垂體腺瘤治療探索TMZ治療難治性垂體腺瘤替莫唑胺治療難性垂體腺瘤的基礎(chǔ)27“Refractory”難治性垂體腺瘤定義侵襲性或不典型垂體腺瘤；一次或多次手術(shù)后，腫瘤很快復(fù)發(fā)，腫瘤包繞頸內(nèi)動(dòng)脈和神經(jīng)，或腫瘤質(zhì)地較韌，手術(shù)無(wú)法切除腫瘤；對(duì)常規(guī)藥物治療和放療均不敏感，甚至腫瘤生長(zhǎng)速度加快；符合以上三條標(biāo)準(zhǔn)，定義為難治性垂體腺瘤。以上定義是否準(zhǔn)確，值得進(jìn)一步！難治性復(fù)發(fā)腫瘤：術(shù)中頸內(nèi)動(dòng)脈病例二患者第一次手術(shù)后，腫瘤復(fù)放射治療后腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，第二次手術(shù)時(shí)，腫瘤質(zhì)地較韌，切包繞頸內(nèi)動(dòng)脈，術(shù)中頸內(nèi)動(dòng)脈。2015/7/86TMZ治療難治性垂體腺瘤病例二ACT

16、H動(dòng)態(tài)變化圖手術(shù)前第三莫手術(shù)后第二次放療前唑胺化療后放療后一年多，第一莫唑胺前TMZ治療難治性垂體腺瘤病例二2013720153難治性垂體腺瘤病例一2012.9.30 刀治療前2013.1.22 刀治療后3月 2014.2.2服用溴隱亭后2014.08 術(shù)后 5月, 放療后 3個(gè)月 2014.12 替莫唑胺治療后術(shù)后病理TMZ治療難治性垂體腺瘤的33PA類型(簡(jiǎn)單病史)TMZ治療情況結(jié)果XJX: F/46yNFPA (四次手術(shù)、刀治療后腫瘤復(fù)發(fā))2個(gè)療程有效ZhJ:F/57yPRL(溴隱亭、刀、手術(shù)、放療1年后腫瘤復(fù)發(fā))6個(gè)療程有效ZhX:F/31yNFPA(術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，包繞頸內(nèi)動(dòng)脈，視神經(jīng)

17、，手術(shù)無(wú)法切除)2個(gè)療程腫瘤進(jìn)展YXS:F/19yNFPA(一次手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā))1個(gè)療程腫瘤進(jìn)展YXT：M/65yACTH(刀、手術(shù)、放療后復(fù)發(fā))1個(gè)療程有效LY/34yGH(兩次垂體腺瘤術(shù)后，海內(nèi)腫瘤殘余，腫瘤復(fù)發(fā))2個(gè)療程失訪TMD治療難治性PA臨床：TMZ治療難治性垂體腺瘤目的： 評(píng)價(jià)TMZ對(duì)難治性垂體腺瘤的臨床療效和安全性探討TMZ療效的分子指標(biāo)。設(shè)計(jì)：2015/7/87“Refractory”垂體腺瘤定義的完善侵襲性或不典型垂體腺瘤；1.可以是，也可以不是侵襲性或不一次或多次手術(shù)后，腫瘤仍典型垂體腺瘤；然復(fù)發(fā)，腫瘤包繞頸內(nèi)動(dòng)脈2.一次或多次手術(shù)后，腫瘤很快復(fù)和神經(jīng)，或腫瘤質(zhì)地較韌，發(fā)

18、，或者殘余腫瘤生長(zhǎng)，腫手術(shù)無(wú)法切除腫瘤；瘤包繞頸內(nèi)動(dòng)脈和神經(jīng)，或腫瘤對(duì)常規(guī)藥物治療和放療均不質(zhì)地較韌，手術(shù)無(wú)法切除腫瘤；敏感，甚至腫瘤生長(zhǎng)速度加3.對(duì)常規(guī)藥物治療和放療均不敏感快；，甚至腫瘤生長(zhǎng)速度加快；4. Ki6710%同時(shí)符合符合2,3,4中任意一條20102014雖然2014年定義有所改進(jìn)，但是如何定義快速?gòu)?fù)發(fā)？如何定義Ki-67? 有無(wú)特異性的分子標(biāo)志物？基礎(chǔ)（3）的前期結(jié)果表明：通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的葉酸，能顯著增加TMZ促凋亡作用。41基礎(chǔ)（2）的前期結(jié)果表明：通過(guò)抑制PI3K/mTOR信號(hào)通路，能顯著增加垂體腺瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性，增加TMZ的療效。40基礎(chǔ)（1）的前期結(jié)果表劑量

19、的TMZ能顯著抑制垂體腺瘤細(xì)胞系的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。39TMZ治療難治性垂體腺瘤病例二TMZ治療前TMZ治療后正常范圍癥狀明顯緩解ACTH557.0319.00-46血F28.6813.304.0-22.324h-UFC510.355.2912.3-103.5糖化血紅蛋白-6.3血壓口服三種降壓藥，血壓控制不佳口服一種降壓藥，血壓控制正常TMZ治療難治性垂體腺瘤病例二24H-UFC變化圖手術(shù)前第三莫手術(shù)后第二次放療前唑胺化療后放療后一年多，第一莫唑胺前2015/7/88！Harvey Cushings Dream可以想見有一天：使用手術(shù)刀、咬鉗和刮勺治療垂體疾病的日子將一去不復(fù)返。因?yàn)樽罱K 會(huì)有那么一天,藥物將取代手術(shù)來(lái)治療