感染、膿毒血癥及全身炎癥u000b反應(yīng)綜合癥(SIRS)的關(guān)系

1、危重時(shí)刻 大顯身手日達(dá)仙ZADAXIN膿毒癥的流行病學(xué)全球每年發(fā)生的總病例數(shù)約為1800萬(wàn)例,其病死率高達(dá)28%50%中國(guó)每年不低于400萬(wàn)例,其病死率約40%*解放軍304醫(yī)院 林洪遠(yuǎn) ， 膿毒癥-挑戰(zhàn)與對(duì)策 中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004；16（6）：325-327膿毒癥的治療目標(biāo)巴塞羅那宣言: 5年內(nèi)將膿毒癥的病死率降低25%感染、膿毒血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的關(guān)系SIRSSepsis感染細(xì)菌血癥微菌血癥寄生蟲(chóng)血癥其他病毒血癥創(chuàng)傷燒傷胰腺炎其他*Crit care MedBone RC etc.1992;20:864-874感 染 概 念 感染是一種微生物現(xiàn)象，是微生物或其產(chǎn)物

2、進(jìn)入正常無(wú)菌的組織中。如果微生物為細(xì)菌將引起菌血癥。感染和機(jī)體炎癥反應(yīng)間的關(guān)系SIRS-系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征 即機(jī)體對(duì)嚴(yán)重感染的反應(yīng)。是非特異性的反應(yīng)，可由創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、缺血再灌注損傷、藥物反應(yīng)和自身免疫障礙引起。Sepsis -膿毒癥 侵入性感染引起的SIRS全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的分期A期：機(jī)體對(duì)大手術(shù)、創(chuàng)傷或疾病的正常應(yīng)激反應(yīng)。表現(xiàn)為全身血管阻力中度降低，心輸出量相應(yīng)增加。B期：為應(yīng)激過(guò)度。全身血管阻力的減少增加。開(kāi)始出現(xiàn)MODS，如刺激因素未得到控制，B期繼續(xù)發(fā)展到多器官功能衰竭（MOF）。C期：加重的應(yīng)激反應(yīng)失代償。全身血管阻力喪失嚴(yán)重，后負(fù)荷的極度減少使左室儲(chǔ)備不能維

3、持血壓。D期：出現(xiàn)臨終前的血流動(dòng)力學(xué)改變。循環(huán)低動(dòng)力狀態(tài)，心輸出量下降，機(jī)體為維持動(dòng)脈血壓而出現(xiàn)血管收縮反應(yīng)。SIRS/Sepsis診斷體溫 T38oC或90次/分呼吸 R20次/分，或PaCO212 x 109/L或 10%腸粘膜屏障功能障礙腸腔細(xì)菌、內(nèi)毒素易位 外來(lái)侵害（感染、休克、創(chuàng)傷等)全身炎癥應(yīng)答綜合征（SIRS）多器官功能障礙綜合征（MODS）多系統(tǒng)器官衰竭（MOF）MODS多器官功能障礙綜合癥多器官功能障礙綜合癥(MODS)危重病人中MODS發(fā)生率很高，是膿毒癥、膿毒性休克、創(chuàng)傷、燒傷、重癥胰腺炎后死亡的主要原因，死亡率高達(dá)50%-80%。從本質(zhì)上看，MODS是機(jī)體炎癥反應(yīng)失控的

4、結(jié)果。腸道屏障功能破壞、細(xì)菌/毒素易位；炎癥介質(zhì)異常釋放、組織缺氧和自由基均是機(jī)體炎癥反應(yīng)失控的表現(xiàn)。全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）相關(guān)名詞膿毒癥：繼發(fā)于感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥伴有器官功能障礙，低灌注或 低血壓(收縮壓40mmHg)多臟器功能障礙綜合征：急性患者出現(xiàn)臟器功能改 變，不處理則很難維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。膿毒癥免疫狀態(tài)及病理機(jī)制 免疫功能與膿毒癥關(guān)系抗炎機(jī)制促炎機(jī)制*Georg Roth et al,Biochemical and Biophysical Research Communication.308(2003)840-846初期的促炎因子TNF、IL-1繼發(fā)的

5、促炎介質(zhì)IL-6、IL-8釋放（二次打擊）抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等往往平行于促炎因子過(guò)度產(chǎn)生, 而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)特異性免疫抑制 死于嚴(yán)重感染者往往處于免疫抑制狀態(tài)李文雄中華普通外科雜志2003，18，4嚴(yán)重感染與細(xì)胞因子內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)級(jí)連反應(yīng)由細(xì)菌分泌的內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞釋放TNF，TNF 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-1，后者又作用于巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-6和IL-8。促炎介質(zhì)少時(shí)只產(chǎn)生局部作用，量大時(shí)足以產(chǎn)生敗血癥休克。膿毒癥免疫學(xué)特征 在膿毒癥導(dǎo)致特異性免疫抑制的同時(shí),非特異性免疫系統(tǒng)卻可能呈現(xiàn)高度活躍的狀態(tài)膿毒癥免疫抑制的根本原因淋巴細(xì)胞(包括B細(xì)胞和T細(xì)胞,

6、特別是CD4細(xì)胞)及樹(shù)突狀細(xì)胞凋亡加速膿毒癥中某些促炎細(xì)胞因子，如TNF-as配體（FasL）、顆粒酶、以及腎上腺糖皮質(zhì)激素，通過(guò)激活細(xì)胞漿內(nèi)的caspase蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 打擊化學(xué)物質(zhì):自由基、蛋白酶物理?yè)p傷：機(jī)械、熱力抗體補(bǔ)體細(xì)胞膜損傷細(xì)胞壞死炎癥壞死MONKCD8Th1激素TNF顆粒酶FasL非細(xì)胞膜損傷細(xì)胞凋亡病損將分別通過(guò)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死途徑，同時(shí)導(dǎo)致特異性免疫抑制和劇烈的全身炎癥反應(yīng)*中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)林洪遠(yuǎn)等 2004年2月（16）：2：6769細(xì)菌、內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞補(bǔ)體微血管血栓形成、內(nèi)皮滲漏白介素1前列腺素E2氧自由基蛋白酶補(bǔ)體3a補(bǔ)體5a腸腔膿毒癥的免疫

7、狀態(tài)病理?yè)p害打擊下的機(jī)體反應(yīng)將通過(guò)兩條不同途徑，同時(shí)造成特異性免疫系統(tǒng)抑制和非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)。即混合型抗炎癥反應(yīng)綜合征（mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS）。 膿毒癥時(shí)間愈長(zhǎng),T細(xì)胞和B細(xì)胞的缺失愈加明顯,大部分患者死于長(zhǎng)期的低免疫狀態(tài)期 -新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.不同的疾病狀態(tài)，不同的免疫反應(yīng)假設(shè)三種膿毒血癥病人的免疫反應(yīng)R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Tre

8、atment of Sepsis. The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.創(chuàng)傷、手術(shù)后免疫抑制增加感染的可能性 創(chuàng)傷后較短時(shí)間內(nèi)大多數(shù)的死亡與不可逆性神經(jīng)損傷或失血有關(guān)。而50%以上的創(chuàng)傷患者在創(chuàng)傷后的幾天到幾周內(nèi)死于感染和多器官衰竭。 過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)以及在創(chuàng)傷或較大的外科手術(shù)之后細(xì)胞免疫力的急劇下降, 是后期膿毒血癥易感性提高的主要原因。創(chuàng)傷和出血后的巨噬細(xì)胞功能研究表明，血壓過(guò)低后迅速出現(xiàn)的出血性休克能明顯抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能?？莘窦?xì)胞在出血后24小時(shí)內(nèi)使前炎癥細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNF-等）增多，也

9、能在出血性休克和復(fù)蘇后2小時(shí)使TNF-增多。嚴(yán)重失血后1小時(shí)，脾臟、腹膜和肺巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力明顯抑制，主要與MHC-II抗原的下降有關(guān)。出血性休克、創(chuàng)傷和燒傷時(shí)的淋巴細(xì)胞功能在應(yīng)激情況下淋巴細(xì)胞釋放的IFN- 首先被抑制。同時(shí)大量的免疫性前列腺素E2（PGE2）釋放，從而抑制IL-2的合成。出血后脾臟的B細(xì)胞產(chǎn)生抗體能力明顯下降。IL-2的降低是引起B(yǎng)細(xì)胞抗體能力的下調(diào)的主要原因。循環(huán)系統(tǒng)的炎性遞質(zhì)嚴(yán)重失血和膿毒血癥后，血漿中TNF-、 IL-1和IL-6水平升高。TNF-在創(chuàng)傷和出血后30分鐘開(kāi)始升高，在2小時(shí)達(dá)到高峰，24小時(shí)后降到基礎(chǔ)水平。血漿的IL-6 水平在出血后2小時(shí)才出現(xiàn)明

10、顯升高，并持續(xù)24小時(shí)。致炎和抗炎因子在膿毒癥反應(yīng)中的作用很多膿毒綜合癥患者出現(xiàn)由抗炎因子和細(xì)胞因子拮抗物（P55、P75等）共同介導(dǎo)的代償性抗炎因子反應(yīng)，并進(jìn)一步出現(xiàn)免疫抑制。內(nèi)毒素血癥或G- 細(xì)菌感染患者，TNF- 和IL-1的濃度在1-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰，在4-8小時(shí)內(nèi)消失。而IL-1ra、P55、P75的濃度在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)升高。日達(dá)仙降低小鼠炎癥介質(zhì)的血清濃度Alan Goldstein, Thymosin a1 reducesblood level of IL-1,PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of end

11、otoxin,日達(dá)仙降低促炎因子水平N18 T1 1.6mg 隔天或 BIW1月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治療前后有顯著差異，所有指標(biāo)P0.01g/ml重癥肝炎（黃自存等）增加分泌IL-12細(xì)胞因子的數(shù)目,誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞免疫的應(yīng)答微生物抗原提呈增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的調(diào)理和吞噬作用增強(qiáng)嗜中性細(xì)胞的活性未分化的 CD4+ T細(xì)胞Th1 輔助細(xì)胞B 細(xì)胞CTL 細(xì)胞CD8+ 細(xì)胞增強(qiáng)宿主對(duì)抗病毒、細(xì)菌和微菌感染的能力免疫抑制劑處理病原體T1(g/kg/日)效果

12、5-FU1念珠菌李斯特菌綠膿桿菌粘質(zhì)沙雷氏菌40-400gX10日I.P.保護(hù)小鼠免受病原體感染巨噬細(xì)胞,T細(xì)胞及白血球活力存活率;感染率環(huán)磷酰氨2念珠菌100g,I.P.存活率;感染率嗎啡3念珠菌200g,I.P.+氟康唑存活率腎臟霉菌負(fù)荷NK細(xì)胞及PMN細(xì)胞活性5-FU4骨髓抑制引致毒性5-50g/kg給予5FU后4小時(shí),及1、2日骨髓干細(xì)胞計(jì)數(shù)CFUsGM-CFU保護(hù)骨髓5-FU5X-射線放射P388/L1210白血病同時(shí)每日給予40g/kgI.P. 7-10日NK細(xì)胞活性保持存活率存活時(shí)間增加巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞吞噬及殺菌能力取自無(wú)感染的小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性細(xì)胞,預(yù)先用T1

13、培養(yǎng),后暴露于孢子,測(cè)定吞噬能力和殺孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237小鼠肺DC細(xì)胞預(yù)先用Ta1 (100mg/ml) 培育60分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37培育60分鐘，測(cè)定DC細(xì)胞的吞噬能力，以內(nèi)在百分率（% of internalization）來(lái)表示。p0.05 日達(dá)仙增強(qiáng)DC細(xì)胞的吞噬能力 用FACS法測(cè)定其它輔助刺激分子的表達(dá)。圖中看到 DC 細(xì)胞 MHC 級(jí)抗原、CD86、CD40及CD80等分子的表達(dá)強(qiáng)度增加。 日

14、達(dá)仙-激活DC細(xì)胞各種抗原蛋白的表達(dá) 自感染日起計(jì)算中位生存時(shí)間（MST，日數(shù)），數(shù)字顯示每組18只動(dòng)物的死亡數(shù)。微菌生長(zhǎng)測(cè)定分別在第1天（對(duì)照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內(nèi)含葡萄糖氨mg數(shù)示之。 Romani et al. Thymosin a1 activates dendritic cells for antifungal Th 1 resistance through Toll-like receptor signaling. Blood, 1 June 2004 volume 103, No.11, P4232-4239. 日達(dá)仙減低肺部微菌生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存時(shí)間 日達(dá)

15、仙表達(dá)TLR2、TLR9對(duì)曲霉屬微菌作出反應(yīng)TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9控制組曲霉屬微菌日達(dá)仙XXXX曲霉屬微菌+日達(dá)仙XXXX日達(dá)仙表達(dá)TLR4對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素起反應(yīng)*中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)上海中山醫(yī)院，張順財(cái)?shù)?004（11）：2628激活TLR2及TLR9/MyD88訊號(hào)通道對(duì)抗微菌日達(dá)仙增加敗血癥休克大鼠存活率實(shí)驗(yàn)組0hr24hr40hr72hr鼠腹膜炎加慶大霉素1mg/只10110鼠腹膜炎加慶大霉素1mg/只加T1, 1mg/只*3針10866*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing t

16、hymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)日達(dá)仙增加敗血癥休克大鼠存活率*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)實(shí)驗(yàn)組TNF(pg/ml)IL1(pg/ml)6-keto-PGF1(pg/ml)控制組檢不出檢不出583敗血癥休克鼠265819713871231828145敗血癥休克鼠+T1，1mg/只*3針123112968953113296日達(dá)仙組30例重度感染病人，內(nèi)毒素及細(xì)胞因子變化。* 與手術(shù)前比較P0.05 日達(dá)仙在外科感染及重大手術(shù)中的應(yīng)用 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調(diào)節(jié)劑在外科感染及大手術(shù)中的作用機(jī)制探討。中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。 痊瘉=癥狀，體徵，實(shí)驗(yàn)室檢查，病原學(xué)檢查均為陰性。顯效=癥狀，體徵，實(shí)驗(yàn)室檢查有一項(xiàng)未完全恢復(fù)，但病原學(xué)檢查必需陰性。進(jìn)步：有好反應(yīng)。無(wú)效：用藥72小時(shí)后病情無(wú)明顯進(jìn)步或反應(yīng)加重。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調(diào)節(jié)劑在外科感染及大手術(shù)中的作用機(jī)制探討。中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。 日達(dá)仙 在外科感染及重