醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)基本原則課件PPT

1、醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的基本原則 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則是從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度要求在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)該給予特別注意的三個(gè)重要問(wèn)題：對(duì)照、重復(fù)、隨機(jī)化。此外還有盲法和均衡的原則。如果不注意這些問(wèn)題，不按照這些原則進(jìn)行設(shè)計(jì)，便可導(dǎo)致出錯(cuò)誤的結(jié)果，研究結(jié)果也難以令人信服。 對(duì)照（control）隨機(jī)（randomization）重復(fù)（replication）均衡（equilibrium ） 盲法（blind trial）第一節(jié) 對(duì) 照對(duì)照(control)是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則中的首要原則。對(duì)照即“齊同對(duì)比”，除了要觀察研究的因素外，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組一切條件應(yīng)盡量相同，要有完全的可比性，才能排除其他影響因素，對(duì)試驗(yàn)觀察的項(xiàng)目做出科學(xué)

2、結(jié)論。 對(duì)照的意義：(1)鑒別處理因素的效應(yīng)與非處理因素的效應(yīng)之間的差距：(2)消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差 沒(méi)有對(duì)照無(wú)法進(jìn)行比較，沒(méi)有比較就不可能得出結(jié)論；沒(méi)有對(duì)照也難以認(rèn)識(shí)研究因素的本質(zhì)。 處理組對(duì)照組處理因素+非處理因素 （無(wú)） 非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng) （無(wú)） 非處理效應(yīng)比較結(jié)果 處理因素 處理效應(yīng) 排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素” 的作用。 區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ) 藥物治療例: 老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差 處理因素非處理因素 +處理效應(yīng) +非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理組對(duì)照組：比較結(jié)果處理因素處理效應(yīng)對(duì)照的分類

3、依時(shí)間劃分： 同期對(duì)照-在同一時(shí)間內(nèi)平行進(jìn)行觀察。 歷史對(duì)照-以過(guò)去資料與本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。 依對(duì)照物劃分： 空白對(duì)照-在臨床療效對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，原則上不用。 實(shí)驗(yàn)對(duì)照 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 參考值對(duì)照 依對(duì)照方式劃分： 配對(duì)對(duì)照- 同源配對(duì)對(duì)照； 異體配對(duì)對(duì)照 組間對(duì)照 交叉對(duì)照 相互對(duì)照- 以幾個(gè)受試因素分別施加于不同的實(shí)驗(yàn)組，不另設(shè)對(duì)照組，而是幾個(gè)組之間互為對(duì)照。 潛在對(duì)照- 以“前無(wú)先例”為對(duì)照，是一種特殊形式的回顧性對(duì)照。凡不能自愈或快速致命的疾病，試用 藥可以治愈或存活，雖無(wú)對(duì)照，亦可肯定其療效。 陰性對(duì)照：不含研究中處理因素的對(duì)照，又稱無(wú)處理對(duì)照。對(duì)照組應(yīng)是陰性結(jié)果。 空白對(duì)照：完全不給處理

4、因素的對(duì)照，臨床上很少使用,多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 安慰劑對(duì)照：施加與處理因素?zé)o關(guān)的條件，使用的安慰劑（如藥物或器械）不能讓對(duì)照者知情。但由于心理因素的影響，也可產(chǎn)生意想不到的“藥效”，且也有出現(xiàn)副作用者 盲法對(duì)照：在安慰劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)。病人和判斷療效者并不知道誰(shuí)是對(duì)照組，誰(shuí)是試驗(yàn)組。是集對(duì)照和隨機(jī)于一體，結(jié)果比較客觀。依對(duì)照的方法對(duì)照的方法 陽(yáng)性對(duì)照：采用已知療效的方法處理做對(duì)照，又稱有處理對(duì)照。其結(jié)果應(yīng)是陽(yáng)性。 標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照：用已知有效藥物為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組，與試驗(yàn)用藥治療組進(jìn)行對(duì)照。選用藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類藥物 弱陽(yáng)性對(duì)照：是指用非標(biāo)準(zhǔn)條件所進(jìn)行的陽(yáng)性對(duì)照，嚴(yán)格講是不規(guī)范的。對(duì)照的方法 自身對(duì)

5、照：對(duì)照與試驗(yàn)在同一病人身上進(jìn)行。例如，用藥前后的對(duì)比、先用甲藥后用乙藥的比較等對(duì)照 復(fù)合處理對(duì)照：用于中西醫(yī)結(jié)合治療疑難危重病人。試驗(yàn)組除加用試驗(yàn)的藥物外，其它與對(duì)照組相同 復(fù)方取代對(duì)照：適用于貴重或稀缺中藥代用品的研究，治療組用代用品，對(duì)照組用原標(biāo)準(zhǔn)制劑對(duì)照組設(shè)置時(shí)必須具備三個(gè)條件： 專設(shè) 任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究或其它研究的資料作為本研究的對(duì)照組。同步 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。對(duì)等 除研究因素外，對(duì)照組具備與實(shí)驗(yàn)組對(duì)等的一切因素。一、空白對(duì)照 (blank control)不給任何處理或干預(yù)措施

6、(intervention)的對(duì)照。 例如：實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。 試劑空白、血樣空白、無(wú)酶解空白、底物空白等?？瞻讓?duì)照簡(jiǎn)單易行，但容易引起實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在心理上的差異，從而影響效應(yīng)的測(cè)定。 二、實(shí)驗(yàn)對(duì)照 (experimental control) 在許多情況下，空白對(duì)照不能包含影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的全部因素，采用與實(shí)驗(yàn)組操作條件一樣的干預(yù)措施，稱為實(shí)驗(yàn)對(duì)照。只有確知對(duì)照的干預(yù)操作對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)影響時(shí)，才可以用空白對(duì)照。但許多情況下對(duì)照操作對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是有影響的，不可省掉。 賴氨酸對(duì)兒童發(fā)育的影響某復(fù)方煎劑的利尿作用1.毒性實(shí)驗(yàn)操作對(duì)照 作毒性試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組應(yīng)用同樣給藥途徑給予溶媒。

7、因?yàn)椴徽摴辔富蜃⑸?，在技術(shù)不夠熟練時(shí)，對(duì)照本身可能造成損傷甚至動(dòng)物死亡。 2.假手術(shù)對(duì)照 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如果進(jìn)行外科手術(shù)，對(duì)照組應(yīng)該進(jìn)行與實(shí)驗(yàn)組相似的假手術(shù)，以排除手術(shù)創(chuàng)傷和感染造成的影響。3.藥物溶媒對(duì)照 藥物的溶媒有些是有藥理作用的，靜脈注射吐溫能降壓、溶血、升高血膽固醇；二甲亞砜有止痛、抗炎、退熱、擴(kuò)血管、抗菌等作用。4.PH對(duì)照 三、安慰劑對(duì)照 安慰劑(placebo)與安慰劑效應(yīng)(placeboeffect) 安慰劑是用無(wú)藥理活性的物質(zhì)代替藥物用于臨床的一種實(shí)驗(yàn)對(duì)照?？僧a(chǎn)生與藥物相似的藥理作用(鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止咳等)與不良反應(yīng)(頭昏、乏力、嗜睡、頭痛、視力模糊、口干、惡心、腹痛、腹瀉等)，稱

8、為安慰劑效應(yīng)。 安慰作用 安慰劑可以產(chǎn)生安慰效應(yīng)。語(yǔ)言、文字診斷治療的環(huán)境與操作也可產(chǎn)生類似安慰劑的應(yīng)效應(yīng)，稱為安慰作用。功能性疾病或受精神因素影響較大的疾病住院的療效部分與安慰作用有關(guān)。安慰作用與安慰劑作用的原理與影響因素 人有強(qiáng)的精神或心理作用，病人的精神因素對(duì)機(jī)體與疾病有重要影響。通過(guò)暗示或第二信號(hào)系統(tǒng)的作用，可影響病人的感覺(jué)和功能。 影響安慰劑與安慰作用強(qiáng)度的因素病人的精神狀態(tài)與神經(jīng)類型病情因素 安慰劑對(duì)受精神因素影響大的慢性疾病作用較強(qiáng)，對(duì)受精神因素影響小的嚴(yán)重器質(zhì)性疾病作用較弱。安慰劑對(duì)照 新藥或老藥新用途的臨床試驗(yàn)，其目的是評(píng)價(jià)藥物本身的療效和安全性，必須排除藥物以外因素所引起的

9、作用與不良反應(yīng)。為此，在不損害病人健康的條件下，對(duì)受精神因素影響較大的慢性疾病，應(yīng)盡量采用安慰劑作對(duì)照。 安慰劑的適應(yīng)證如下： 新藥或老藥新用途治療慢性病臨床試驗(yàn)的陰性對(duì)照； 輕度精神憂郁的治療，作為心理治療的一部分； 慢性疼痛病人對(duì)安慰劑有效者，可間斷用安慰劑，減少鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)； 診斷已確定不需要藥物治療的疾病，病人要求藥物治療時(shí)。 隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，安慰劑的治療應(yīng)用應(yīng)當(dāng)逐步減小，只有在尚無(wú)肯定有效藥物情況下，方可使用安慰劑作治療用。采用安慰劑對(duì)照，意味著對(duì)照組不接受任何實(shí)質(zhì)性治療，因而病情嚴(yán)重是不可取的,對(duì)于手術(shù)等其它療效法顯然無(wú)法應(yīng)用。 四、有效對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照 在評(píng)價(jià)某種藥物或療法(

10、外科手術(shù)等)對(duì)較重疾病的療效時(shí)，為不延誤病人的治療，不能用安慰劑對(duì)照，但可用已知的有效藥物、有效的療法或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法作對(duì)照。 試驗(yàn)組接受新藥、新療法治療 對(duì)照組接受已公認(rèn)的“標(biāo)準(zhǔn)”方法治療 優(yōu)點(diǎn)：安全、穩(wěn)妥、容易被醫(yī)生和病人接受、不存在道德上的困擾。 標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照(standard control)與隨機(jī)同期對(duì)照有機(jī)結(jié)合起來(lái)，應(yīng)該為臨床試驗(yàn)最好的對(duì)照形式。 五、配對(duì)對(duì)照 包括同源配對(duì)與異體配對(duì)。由于配對(duì)對(duì)照的抽樣誤差最小，其統(tǒng)計(jì)學(xué)效率最高，可節(jié)省樣本數(shù)，故有條件時(shí)應(yīng)優(yōu)先選用。 1.同源配對(duì) 是指同一個(gè)體前后不同時(shí)間比較對(duì)照期與試驗(yàn)期結(jié)果的差異，或比較同一個(gè)體左右兩部分(如眼睛；肢體)分別作對(duì)

11、照處理與試驗(yàn)處理的差異。對(duì)有短期自愈傾向或周期性發(fā)作傾向的疾病，不可采用此方法。 2.異體配對(duì) 嚴(yán)格的異體配對(duì)是選用同卵雙胎的人，由于遺傳基因完全相同，所以兩個(gè)人從外表到體內(nèi)代謝甚至對(duì)疾病的易感性都相同，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)也相差無(wú)幾。因此，可看作同一個(gè)體作配對(duì)分組；同窩的性別、體重相同的動(dòng)物或性別、年齡、病情相同的病人也可作異體配對(duì)分組。 六、組間對(duì)照 是用不同個(gè)體隨機(jī)分組，分別接受對(duì)照處理與試驗(yàn)處理，比較兩組或幾組間的差異。因?yàn)楦鹘M間同時(shí)進(jìn)行，又稱為平行對(duì)照，適用于不能應(yīng)用配對(duì)對(duì)照的情況。 缺點(diǎn)：由于存在個(gè)體差異，抽樣誤差較大， 辦法：使得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性所需要的樣本數(shù)要多些。同時(shí)盡可能按病

12、人相近的性別、年齡、病情、病型等組成對(duì)子。 七、交叉對(duì)照 為減少組間對(duì)照因個(gè)體差異大造成的抽樣誤差，可將先接受對(duì)照處理的隨后接受試驗(yàn)處理，先接受試驗(yàn)處理的隨后接受對(duì)照處理，通過(guò)交叉減少個(gè)體差異。用同一批動(dòng)物或人作兩種甚至兩種以上的處理，適合比較短作用的藥物，且兩藥中間必須間隔足夠的時(shí)間使作用消失。病情等條件必須基本不變，否則就失去可比性。 例如：對(duì)某藥A進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用B 藥作安慰劑對(duì)照，C藥作已知有效藥對(duì)照?？勺骼》浇徊嬖O(shè)計(jì)：甲組病人：A藥B藥C藥乙組病人：B藥C藥A藥丙組病人：C藥A藥B藥優(yōu)點(diǎn)： 每一對(duì)象都有接受治療的機(jī)會(huì)，容易為病人和醫(yī)生所接受； 用自身對(duì)照消除了個(gè)體差異的影響，更為精

13、確； 樣本數(shù)可以減少一半，可達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求； 屬前瞻性研究，條件可以控制，結(jié)果準(zhǔn)確。缺點(diǎn)： 每例患者都要等到類型癥狀發(fā)生才能治療，難以保證每例均能完成兩種治療； 不能保證每次病情發(fā)作的程度； 對(duì)病情緩解后需用藥維持以穩(wěn)定病情的病人很不利。如高血壓病的治療，緩解后又必須維持治療(不能停藥)。 八、歷史對(duì)照 是用自己過(guò)去的或文獻(xiàn)上別人的資料作對(duì)照，除公認(rèn)的難治性疾病如惡性腫瘤、狂犬病等以外，最好不用。對(duì)確診的惡性腫瘤，如果能治愈十幾例就可以與文獻(xiàn)資料比較作出有效的結(jié)論。 應(yīng)用歷史資料對(duì)照時(shí)要注意分析現(xiàn)在治療條件比過(guò)去的改進(jìn)，用齊同對(duì)比分析病例構(gòu)成的差異，才能得出恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。這方面如不注意易引起錯(cuò)誤。

14、歷史對(duì)照是一種非隨機(jī)、非周期對(duì)照，因不設(shè)對(duì)照組，不需安慰劑等，可以起到初篩和定向作用。 缺乏對(duì)照的案例 原文題目: 靜脈應(yīng)用維拉帕米治療快速型心房顫動(dòng)的臨床觀察受試對(duì)象：選擇快速型房顫38 例。男22 例,女16 例,年齡2478 歲,平均52歲,心室率128179 次/ min ,房顫持續(xù)時(shí)間2 d 至11 年。用藥方法:常規(guī)心電監(jiān)護(hù)。維拉帕米加入葡萄糖10 ml 中,于5 min 內(nèi)靜脈注射完畢。如果15 min 后心室率減慢不顯著,再予維拉帕米 靜注。觀察用藥后5 、10 、15 、20 、30 min 的心室率及血壓變化。療效判斷標(biāo)準(zhǔn): 顯效:用藥后心室率減慢 30 %或心室率低于10

15、0 次/ min ;有效:用藥后心室率減慢20 %30 % ,但心室率不低于100 次/ min ;無(wú)效:用藥后心室率減慢 20 %且心室率不低于100 次/ min。實(shí)驗(yàn)結(jié)果: 至30min 顯效27 例、有效11 例,總有效率達(dá)100 %。說(shuō)明其控制房顫之心室率起效迅速、效果可靠。 辨析與解釋: 要考查藥物的療效,必須設(shè)立對(duì)照組,沒(méi)有對(duì)照就無(wú)法鑒別優(yōu)劣。本試驗(yàn)作者未設(shè)對(duì)照組,且未說(shuō)明受試對(duì)象的選擇方式。一般說(shuō)來(lái),不同心臟病引起的房顫病例,在病情、年齡等方面相差都很大,因而不能認(rèn)為他們來(lái)自同一總體,歸入1 個(gè)試驗(yàn)組不妥。 合理選擇對(duì)照組,對(duì)照組可選擇治療房顫的一般藥物如洋地黃制劑,嚴(yán)格地控制

16、重要的非實(shí)驗(yàn)因素,使其在各組間達(dá)到均衡一致,這樣才能較好地反應(yīng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的差別。對(duì)于不同心臟病引起的房顫,可適當(dāng)增加各組樣本數(shù)量,分開(kāi)進(jìn)行比較。 對(duì)照不當(dāng)?shù)陌咐念}目: 肝炎靈聯(lián)合丹參注射液治療慢性乙型肝炎60例實(shí)驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^(guò)兩藥合用看是否能增加單用藥的療效。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組,治療組60例,接受肝炎靈與丹參注射液聯(lián)合治療, 對(duì)照組44例,接受肌苷、維生素C的治療, 兩組在性別、年齡、病程、病情等方面均無(wú)顯著性差異。比較兩組肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常率。實(shí)驗(yàn)結(jié)論: 兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎有良好的協(xié)同作用。 辨析與解釋: 從文中可見(jiàn),作者的目的是想通過(guò)兩藥合用看是否能增加單用藥

17、的療效,但對(duì)照組卻選擇了不相干的肌苷和維生素治療。即使通過(guò)分析治療組比對(duì)照組療效好,也不能得出兩藥合用比單用其中一種藥療效好的結(jié)論,因?yàn)樽髡咚x的對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的不符,并沒(méi)有用單用肝炎靈作為對(duì)照。結(jié)論僅是原作者的主觀臆斷,是沒(méi)有說(shuō)服力的。 可使對(duì)照組的患者接受肝炎靈加安慰劑治療的處理,安慰劑在劑型、外觀、用量等方面與丹參注射液相同。采用雙盲法進(jìn)行分組和處理,可以較好地消除偏倚。然后比較2 組的療效,得出的結(jié)論應(yīng)為加用丹參注射液是否能夠提高肝炎靈的療效。 原文題目: 高血壓病患者腎臟早期損害指標(biāo)的探討 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：探討高血壓患者早期腎臟損害的診斷方法。研究對(duì)象為74 例高血壓患者,男43例,

18、女31例,平均年齡61歲(4073 歲);對(duì)照組為53名體檢健康的職工。辨析與解釋:年紀(jì)越大的人得高血壓病的機(jī)會(huì)越大,即年齡對(duì)高血壓的影響具有重要作用,而對(duì)照組并未說(shuō)明健康人的年齡段。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí),考慮重要的非實(shí)驗(yàn)因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能帶來(lái)的影響,以免考慮不周。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),考慮年齡這個(gè)影響因素,對(duì)照組應(yīng)選取年齡與實(shí)驗(yàn)組年齡相近的健康人群。對(duì)照不當(dāng)?shù)陌咐诙?jié) 隨機(jī)化 一、隨機(jī)化的意義 科研的任務(wù)是從 “總體” 中抽出一定數(shù)量的對(duì) 象為“樣本”進(jìn)行研究，得出規(guī)律，推及總體。為使樣本能代表總體，必須縮小抽樣誤差。隨機(jī)抽樣的目的是避免人的主觀性，讓機(jī)遇起作用，以反映總體的客觀情

19、況，這是科研設(shè)計(jì)的原則之一。隨機(jī)對(duì)照是一種前瞻性研究，是分析研究中最理想的一種設(shè)計(jì)方案。 隨機(jī)原則 盡量使抽取的樣本能夠代表總體，縮小抽樣誤差，減少人為因素的干擾 使兩組樣本盡量一致，消除或縮小組間差異，使處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)符合實(shí)際，得出正確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 只有經(jīng)過(guò)隨機(jī)處理的結(jié)果，數(shù)理統(tǒng)計(jì)的顯著性才有意義隨機(jī)原則隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random 機(jī)會(huì)均等， 客觀性隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素（非研究因素），而且還能控制未知的混雜因素。隨機(jī)原則隨機(jī)的含義抽樣隨機(jī)代表性 每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象被收入研究范疇的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本

20、中來(lái)。分組隨機(jī)均衡性 每個(gè)研究對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)平衡順序 每個(gè)研究對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)相同。二、隨機(jī)抽樣的方法 單純隨機(jī) 拈鬮（摸球、抽簽） 計(jì)算器法： 抽簽改用按RAN鍵 隨機(jī)數(shù)字表法：查隨機(jī)數(shù)字表 均衡隨機(jī) 首先將易于控制的主要影響因素人為地使實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組達(dá)到均衡一致，而一些次要因素則按隨機(jī)處理。如，將病情、性別作為主要因素達(dá)到均衡處理的方法違背隨機(jī)原則的案例分析 原文目的：藥物療效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)患者來(lái)院就診的先后順序?qū)λ麄冞M(jìn)行分組,即將先來(lái)的10 例患者分入對(duì)照組,將中間來(lái)的患者分入A 藥組,將最后來(lái)的10 例患者分入B 藥組。這樣分組合適嗎?辨析與解

21、釋: 在某一段時(shí)間內(nèi),患者來(lái)醫(yī)院就診的先后順序中,可能暗含著病情輕重不等的因素,按“先后順序”分組的結(jié)果,很可能造成某些組內(nèi)重癥者居多,而另一些組內(nèi)輕癥者居多。 在未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究之前,各組患者在“病情”方面的差別就已存在了,沒(méi)有通過(guò)“隨機(jī)化”方法盡量降低重要非實(shí)驗(yàn)因素對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響,同時(shí)也就嚴(yán)重地違背了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的“均衡原則”,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性必然要受到影響。辨析與解釋: 舊金山醫(yī)學(xué)中心1975年報(bào)道:該醫(yī)院胸外科收集了80例重度冠心病人,用大隱靜脈在升主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈間搭橋吻合。對(duì)照組：同等嚴(yán)重的冠心病但不經(jīng)過(guò)外科手術(shù)只進(jìn)行保守療法，隨訪3年。結(jié)果：手術(shù)組生存率為98%，對(duì)照組為68%。

22、統(tǒng)計(jì)學(xué)：P0.01結(jié)論：手術(shù)組療效優(yōu)于內(nèi)科療法。 三、隨機(jī)性檢查 使用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法易受鬮形、簽形與硬幣的對(duì)稱性等因素的影響。在臨床上有些醫(yī)師以入院號(hào)碼的單或雙決定分組，實(shí)際上，這只是半隨機(jī)，對(duì)于簡(jiǎn)單隨機(jī)與半隨機(jī)得來(lái)的樣本分組排列，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行隨機(jī)性檢查。樣本分配隨機(jī)性采用游程檢驗(yàn)，當(dāng)值(或值)0.05時(shí)，表示這種樣本分配是隨機(jī)的，當(dāng) 值1.96，即P0.05時(shí)，則樣本分配不是隨機(jī)的。只有游程檢驗(yàn)證明是隨機(jī)的，由此得來(lái)的資料才能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。 第三節(jié) 重復(fù)原則 一、重復(fù)的意義 要使樣本代表總體，除用隨機(jī)抽樣方法縮小抽樣誤差外，重復(fù)(replication)實(shí)驗(yàn)是保證結(jié)果可靠的另一基本方法，是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

23、的另一基本原則。 重復(fù)的含義： 一是實(shí)驗(yàn)樣本必須夠大，在一次試驗(yàn)中有充分的重復(fù)。 二是如果一批實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠，應(yīng)經(jīng)得起重復(fù)實(shí)驗(yàn)的考驗(yàn)。 重復(fù)實(shí)驗(yàn)是檢查科研結(jié)果可靠性的唯一方法，也是消除非處理因素影響的另一重要手段。 重復(fù)程度表現(xiàn)為樣本含量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。 重復(fù)化原則可對(duì)在臨床設(shè)計(jì)中樣本的大小做出估計(jì)，使樣本在最低程度可達(dá)到滿足顯著性檢驗(yàn)。在臨床設(shè)計(jì)中的重復(fù)化可以解決選擇病人的“基本例數(shù)”，以達(dá)到統(tǒng)計(jì)的要求 對(duì)象的自身變異大小 影響控制因素 允許誤差大小 無(wú)限地增加樣本含量，將加大實(shí)驗(yàn)規(guī)模，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)間，浪費(fèi)人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。 樣本含量不足，檢驗(yàn)效能（Power，1）

24、偏低，導(dǎo)致總體中本來(lái)具有的差異無(wú)法檢驗(yàn)出來(lái)。二、決定重復(fù)數(shù)(樣本數(shù))的因素1.處理的效果 處理的效果越明顯，得到組間的均值差別越大，所需要的重復(fù)數(shù)越?。环粗?，效果不明顯。組間的均值差小，則需較大樣本才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性。2.實(shí)驗(yàn)誤差 實(shí)驗(yàn)方法越準(zhǔn)確，誤差越小，越容易達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，所需樣本越?。悍駝t，樣本要大。3.抽樣誤差 樣本的個(gè)體差異越小，反應(yīng)越一致，所得結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差越小，代表抽樣誤差的標(biāo)準(zhǔn)誤越小，統(tǒng)計(jì)學(xué)越易有顯著性，所需樣本越小。反之所需樣本較大。 4.資料性質(zhì) 在一般情況下，計(jì)數(shù)資料樣本要大才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性，計(jì)量資料則相對(duì)需較少樣本即可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。但如果計(jì)數(shù)資料結(jié)果

25、相差懸殊，對(duì)照組全為陰性，實(shí)驗(yàn)組全為陽(yáng)性，則少數(shù)樣本也可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。5.顯著性檢驗(yàn)要求的水平 實(shí)驗(yàn)所需樣本數(shù)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)定的顯著性檢驗(yàn)水平成反比，PO.01所需樣本數(shù)大于P時(shí)，沒(méi)有拒絕事實(shí)上是不成立的H0假設(shè)時(shí)所犯的錯(cuò)誤。值最大規(guī)定為0.25，即檢驗(yàn)效能不低于0.75，通常規(guī)定=0.01，檢驗(yàn)效能為0.90。檢驗(yàn)效能越大，所需要的樣本量也越大。 3容許誤差或差值 即兩總體均數(shù)之差=1-2,或兩總體率之差=1-2。容許誤差可以通過(guò)預(yù)備實(shí)驗(yàn)得到，或參考別人的實(shí)驗(yàn)，也可以采用臨床上認(rèn)為有意義的值代替。4總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體率 同樣可以通過(guò)查閱文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)得到。 違背重復(fù)原則的案例分析原文目的

26、：檢驗(yàn)兩臺(tái)儀器的測(cè)定結(jié)果之間的差別沒(méi)有顯著意義實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：選擇一個(gè)健康人作為受試對(duì)象，先用A、B兩臺(tái)儀器分別對(duì)該人重復(fù)測(cè)量4次；一個(gè)月后，再用A、B兩臺(tái)儀器分別對(duì)該人重復(fù)測(cè)量4次，測(cè)定的定量指標(biāo)有3個(gè)，其中一個(gè)指標(biāo)是“二尖瓣前葉EC幅度”，每一個(gè)指標(biāo)共獲得16個(gè)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析：對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析和t檢驗(yàn)，得出兩臺(tái)儀器測(cè)定結(jié)果之間差別無(wú)顯著意義的結(jié)果，其專業(yè)結(jié)論是可用“自制的廉價(jià)儀器A”取代“進(jìn)口的昂貴儀器B”。辨析與解釋 將“重復(fù)取樣”、“重復(fù)測(cè)量”、“獨(dú)立重復(fù)試驗(yàn)”混為一談； 同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，用同一臺(tái)儀器重復(fù)測(cè)定一個(gè)人4次，這實(shí)際上是“重復(fù)取樣”，其數(shù)據(jù)波動(dòng)反映了測(cè)定者技術(shù)熟練程度的高低；而

27、在一個(gè)月前后對(duì)同一個(gè)人進(jìn)行重復(fù)測(cè)定，這叫做“重復(fù)測(cè)量”，其作用是考察受試者接受某種處理后，隨時(shí)間推移，受試者體內(nèi)某些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)，而在本例中第一次測(cè)定之后，對(duì)受試者沒(méi)有什么影響，間隔一個(gè)月后在對(duì)此人進(jìn)行測(cè)量，僅僅反映了指標(biāo)的生理變化，沒(méi)有任何實(shí)際意義。 盡管每個(gè)指標(biāo)有16個(gè)原始測(cè)定值，但真正的樣本大小n還應(yīng)該等于1，即獨(dú)立的受試對(duì)象個(gè)數(shù)。 嚴(yán)重的違背了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的“重復(fù)原則”。其后果是使所觀察的隨機(jī)變量（即帶變異性的指標(biāo)）的規(guī)律性無(wú)法真實(shí)地顯露出來(lái)，易于得到錯(cuò)誤的結(jié)論。第四節(jié) 盲 法 為了避免人為主觀因素對(duì)研究結(jié)果的影響，常讓受試對(duì)象或結(jié)果判定者不知道受試對(duì)象是處于實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組，這種方

28、法稱為盲法（blind trial）,盲法有單盲、雙盲和三盲。 一、單盲法 為了避免病人的心理與精神因素對(duì)藥物療效的影響，可以用安慰劑作對(duì)照，在執(zhí)行這種安慰劑對(duì)照時(shí)，必須對(duì)病人保密，否則一旦病人知道所服用的是安慰劑，則安慰劑作用會(huì)立即消失，這種使病人對(duì)治療藥一無(wú)所知的方法，簡(jiǎn)稱單盲法。 二、雙盲法 單盲法可避免病人的精神因素影響，但不能避免醫(yī)生的主觀因素影響。事實(shí)上藥物的療效不僅受病人的精神因素影響，也受醫(yī)護(hù)人員的主觀精神因素的影響。因?yàn)獒t(yī)護(hù)人員的主觀因素一方面會(huì)影響療效的判斷，另一方面會(huì)通過(guò)暗示作用影響病人。 雙盲法可避免病人與醫(yī)生兩方面的精神因素的影響，得到較客觀的結(jié)果，對(duì)正確評(píng)價(jià)藥物的療

29、效是很重要的，在不影響病情的條件下應(yīng)該盡力推廣。 三、三盲法 指的是醫(yī)師、病人與資料分析者均不知何為對(duì)照藥，何為新藥。其優(yōu)點(diǎn)是更客觀，但執(zhí)行中困難多，尤其是發(fā)生副作用時(shí)，不便及時(shí)處理，有損病人利益，故不應(yīng)強(qiáng)求。 第五節(jié) 均 衡 （equilibrium） 所謂均衡，就是要設(shè)法使各實(shí)驗(yàn)條件下的受試對(duì)象所受的非處理因素的干擾和影響基本相等，這樣才能客觀地反映處理因素的效應(yīng)。 對(duì)照的一個(gè)極其重要的前提是對(duì)照必須均衡。貫徹均衡的原則就是對(duì)照組除了缺少處理因素外，其他條件應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組均衡一致。 在實(shí)驗(yàn)（或試驗(yàn)）設(shè)計(jì)中，沒(méi)有對(duì)照就沒(méi)有鑒別，有對(duì)照而不遵循均衡原則也同樣得不到正確的結(jié)論。 一、均衡與分層 研究

30、的目的是通過(guò)抽樣了解總體的情況，但是樣本常常受許多不同因素的影響。例如研究藥物對(duì)高血壓的療效，因?yàn)楦哐獕河休p度、中度、重度之分，如果任意把一些高血壓病人分組治療，即使完全隨機(jī)也不合理，因?yàn)橛械慕M重度多，有的組輕度多。故應(yīng)該先把輕、中、重度的高血壓分層(stratification)，再隨機(jī)分組才能做到均衡(balance)，稱為分層隨機(jī)。在分層的基礎(chǔ)上，在層內(nèi)隨機(jī)抽樣進(jìn)行樣本分配。這樣可使實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間均衡，從而增大可比性。 二、分層的依據(jù) 分層的目的是增強(qiáng)組間可比性，把某種或某些非被試因素的影響分離出來(lái)。如何才能達(dá)此目的呢?關(guān)鍵是找出可能分離出來(lái)的影響因素。三、均衡性檢查 先按主要影響因

31、素分層，而后在層內(nèi)隨機(jī)抽樣，這樣組間均衡性較好。但若樣本分配并不是采用分層隨機(jī)，而是使用完全隨機(jī)的方法，在小樣本實(shí)驗(yàn)中則可能出現(xiàn)嚴(yán)重不平衡狀態(tài)。為彌補(bǔ)這一缺陷，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)達(dá)到預(yù)定數(shù)的8090時(shí)進(jìn)行均衡性檢查。 提高均衡性的策略（1）研究設(shè)計(jì)者本身應(yīng)具有較豐富的專業(yè)知識(shí)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí),對(duì)擬研究的課題的基本情況有較為全面地掌握,對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)資料比較熟悉,對(duì)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)、難點(diǎn)和可能出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象比較了解,并有一定的把握。（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案初稿制定出來(lái)以后,研究者不僅自己要反復(fù)修改,還應(yīng)請(qǐng)幾位同行專家?guī)椭薷?以彌補(bǔ)個(gè)別人在某些專業(yè)知識(shí)方面的不足,從專業(yè)角度使實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)一步完善。（3）經(jīng)過(guò)同行

32、專家審閱后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,從專業(yè)角度看是不會(huì)有太大問(wèn)題的。但這并不能保證它在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面是無(wú)可置疑的。因此,請(qǐng)一、二位對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究得較深入的統(tǒng)計(jì)學(xué)工作者嚴(yán)把實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的質(zhì)量關(guān)是很有必要的。違背均衡原則的案例分析原文題目：血清高敏C反應(yīng)蛋白在心血管病變中的表達(dá)特性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)： 對(duì)照組：健康對(duì)照組340 名, 男191 名,女149 名,年齡1972 歲(排除明顯炎癥感染個(gè)體) ; 在健康對(duì)照組年齡分組中,50 歲以上的人數(shù)只有20 人。 實(shí)驗(yàn)組：冠脈造影患者341 例,男245 名,女96 名,年齡2980 歲;急性心肌梗死患者86 例,男70 例,女16 例,年齡4289 歲。 實(shí)驗(yàn)效應(yīng)測(cè)量：采

33、用膠乳增強(qiáng)免疫(超敏) 比濁法, 定量檢測(cè)心血管病變中的表達(dá)情況。辨析與解釋: 根據(jù)常識(shí), 心血管系統(tǒng)疾病大都發(fā)生在年齡較大的人身上, 就是說(shuō)年齡越大心血管病患者就越多, 本例中健康人年齡分組在50 歲以上的人數(shù)大大少于其他組。 應(yīng)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí), 結(jié)合專業(yè)知識(shí), 各性別組樣本例數(shù)、各年齡段例數(shù)都應(yīng)分別接近, 本資料健康人對(duì)照組應(yīng)多選取年齡較大的人, 這樣與其他組相比較更有說(shuō)服力。第六節(jié) 醫(yī)學(xué)科研選題與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例 例1飲水中鈣含量與地方性甲狀腺腫的關(guān)系 本課題的選題過(guò)程：1.研究者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)鼐用竦胤叫约谞钕倌[發(fā)病率很高，而當(dāng)?shù)厮c食物中碘含量屬于正常水平，究竟是什么原因引起當(dāng)?shù)氐胤叫约谞钕倌[發(fā)病率高? 這個(gè)問(wèn)題引起了研究者的思考。 2.有關(guān)專業(yè)的理論與實(shí)踐已經(jīng)明確：如果人體內(nèi)不缺碘，不能引起地方性甲狀腺腫。而當(dāng)?shù)氐膶?shí)際情況是，水和食物中碘的來(lái)源充足，人體攝人的碘含量正常。那么，人體內(nèi)缺碘的唯一可能是次發(fā)性的，即碘隨水和食物進(jìn)人體后未能被機(jī)體充分利用。3.研究者有了這樣一個(gè)初始意念之后，經(jīng)過(guò)查閱文獻(xiàn)，得到三方面有關(guān)資料：(1)鈣離子和碘離子在小腸中可形成不溶性的沉淀物，不被吸收；(2)攝人高鈣時(shí)氯的再吸收率增加，導(dǎo)致碘的排