細(xì)胞因子概述白細(xì)胞分化抗原和黏附分子

1、細(xì)胞因子概述白細(xì)胞分化抗原和黏附分子主 要 內(nèi) 容細(xì)胞因子及其受體概述細(xì)胞因子的共同特征細(xì)胞因子的生物學(xué)作用重要的細(xì)胞因子 第五章 細(xì)胞因子細(xì)胞因子（cytokine, CK）是一類具有多種功能的高活性小分子蛋白質(zhì)，主要由活化的免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞分泌的,在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用，并廣泛參與機(jī)體其他生理功能和某些病理過程發(fā)生發(fā)展。第一節(jié) 細(xì)胞因子及其受體概述來源：多種細(xì)胞，免疫細(xì)胞，非免疫細(xì)胞，某些腫瘤細(xì)胞，相互誘生。分布：可溶性蛋白分布于組織間質(zhì)和體液中，跨膜分子表達(dá)于特定細(xì)胞表面。按其結(jié)構(gòu)與功能分類1.白細(xì)胞介素（interleukin, I

2、L)淋巴細(xì)胞,單核細(xì)胞,其他非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生。調(diào)節(jié)細(xì)胞間的相互作用,參與免疫調(diào)節(jié),造血及炎性反應(yīng)。2.干擾素（interferon, IFN）：I型（、），II型（）第一個(gè)，抗病毒,抗腫瘤,免疫調(diào)節(jié),控制細(xì)胞增殖及引起發(fā)熱等。白細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生。3.腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）： ，（淋巴毒素，LT）單核吞噬細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生。殺傷腫瘤細(xì)胞,參與免疫調(diào)節(jié),發(fā)熱和炎癥的發(fā)生。惡病質(zhì)素4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分化,還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。巨噬細(xì)胞

3、CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞CSF（G-CSF）、巨噬細(xì)胞/粒細(xì)胞CSF（GM-CSF）、干細(xì)胞CSF（SCF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）等。5.生長(zhǎng)因子（growth factor, GF）介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。TGF-,NGF, EGF等。6.趨化因子（chemokine）對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子?；瘜W(xué)趨化活性,在細(xì)胞黏附,脫顆粒與生物活性介質(zhì)釋放,血管生成,造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)育,淋巴器官起源中起作用。1、胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū) 根據(jù)CKR胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)特征，將CKR分為：（一）造血細(xì)胞因子受體家族:型（二）干擾素受體家族：型（三）免疫球蛋白超家族

4、（四）腫瘤壞死因子受體家族：型（五）趨化因子受體家族:7跨膜受體細(xì)胞因子受體（cytokine receptor, CKR） CKR多為兩個(gè)或兩個(gè)以上的異源二聚體或多聚體，常包括特異性配體結(jié)合鏈和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。公有鏈： 一條肽鏈參與多種CKR的組成，稱為“公有鏈”，主要與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。特異性配體結(jié)合鏈稱為“私有鏈”。CK功能的重疊性主要是由CKR共用鏈決定的。公有亞單位異常，可導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子受體缺陷，使多種細(xì)胞因子不能發(fā)揮效應(yīng)。2、細(xì)胞因子受體的公有亞基細(xì)胞因子受體公有鏈 3、可溶性細(xì)胞因子受體 (sCKR ) sCKR 是CKR的一種特殊形式。sCKR的氨基酸序列與mCKR 胞膜外區(qū)同源，僅

5、缺少跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)區(qū)。通過膜受體脫落或mCKR的不同剪接而形成。sCKR與細(xì)胞因子特異性結(jié)合，但親和力一般比mCKR低。 sCKR生物學(xué)功能1. 將細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子濃度，有利于細(xì)胞因子在局部發(fā)揮作用。2. 作為膜受體的正常代謝途徑, 使處于活化狀態(tài)的細(xì)胞恢復(fù)至正常水平。3.與膜受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞因子，下調(diào)相應(yīng)細(xì)胞因子的作用。4.減緩細(xì)胞因子衰變，維持并延長(zhǎng)低水平細(xì)胞因子的生物學(xué)活性。5.一些sCKR和相應(yīng)細(xì)胞因子特異性結(jié)合后，再與靶細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位結(jié)合，上調(diào)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物作用。sIL-6R+IL-6 +gp130第二節(jié) 細(xì)胞因子的共同特征1、多

6、樣性：作用于多種細(xì)胞，多種生物學(xué)效應(yīng)2、局部性：自分泌或旁分泌為主，內(nèi)分泌作用方式：自分泌，旁分泌，內(nèi)分泌Autocrine (自分泌）T cellIL-2IL-2RParacrine (旁分泌）T cellIL-12IL-12REndocrine (內(nèi)分泌）: IL-1, IL-6, TNFa3、高效性：細(xì)胞因子與其受體以高親和力結(jié)合，微量pmol即可發(fā)揮作用。4、短暫性：細(xì)胞因子的分泌是一個(gè)短時(shí)自限過程，沒有前體儲(chǔ)存，信號(hào)刺激后從基因轉(zhuǎn)錄水平開始合成分泌，刺激停止后，分泌即停止，自我調(diào)控。5、作用的復(fù)雜性重疊性：不同的細(xì)胞因子可作用于同一種細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。雙向性：同一種細(xì)

7、胞因子在不同微環(huán)境或針對(duì)不同靶細(xì)胞，可能顯示相反的生物學(xué)效應(yīng)。BIL-2 IL-4 IL-5 重疊性均有刺激B細(xì)胞增殖的功能 網(wǎng)絡(luò)性:細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)或抑制彼此的產(chǎn)生調(diào)節(jié)同一受體表達(dá)調(diào)節(jié)其他受體表達(dá)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用1、參與免疫細(xì)胞分化和發(fā)育1）免疫細(xì)胞的起源與分化2)T、B細(xì)胞分化發(fā)育：胸腺骨髓微環(huán)境的細(xì)胞因子3）免疫細(xì)胞在外周組織中分化：IL-4，GM-CSF誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為DC;IFN-促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞；IL-4促進(jìn)Th0分化為Th2細(xì)胞。誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖和類別轉(zhuǎn)換2、參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié) 在免疫應(yīng)答識(shí)別階段

8、 IFN可誘導(dǎo)MHC-類分子表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈；IL-10可起相反的作用，抑制抗原提呈；在增殖和分化階段 IL-2、4、5、6等均可促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化，而TGF-則起抑制作用；在效應(yīng)階段 趨化因子可趨化炎性細(xì)胞，巨噬細(xì)胞活化因子（如TNF-，IL-1、IFN-、GM-CSF等）可使巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)其吞噬和殺傷功能。3、參與固有免疫和炎癥反應(yīng)：激活固有免疫細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白促炎細(xì)胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)病理損傷。炎癥反應(yīng)中調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖和活化4、刺激造血、促進(jìn)血管生成、致痛及止痛等效應(yīng)。白細(xì)胞分化抗原和黏附分子第六章第一節(jié) 人白細(xì)

9、胞分化抗原免疫細(xì)胞間相互識(shí)別及傳遞信息的物質(zhì)基礎(chǔ)是表達(dá)于細(xì)胞膜表面的功能分子，即細(xì)胞表面標(biāo)志（surface marker），包括多種表面抗原、表面受體和其他分子。白細(xì)胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA)是指不同譜系白細(xì)胞在正常分化、成熟的不同階段及活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志,多屬跨膜糖蛋白，分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)。此類抗原除在白細(xì)胞表達(dá)外，也可在紅系和巨核細(xì)胞/血小板譜系表達(dá)；亦廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等非造血細(xì)胞。 人白細(xì)胞分化抗原的鑒定與分類應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法,將不

10、同實(shí)驗(yàn)室所鑒定、具有明確編碼基因及表達(dá)細(xì)胞種類的同一分化抗原歸為同一個(gè)分化群（cluster of differentiation，CD），并以序號(hào)表示不同的分化群。CD也可指單克隆抗體群，但在實(shí)際研究中若無特別說明，CD主要是指分化抗原，即細(xì)胞膜分子的命名編號(hào)（1363）。CD分子參與機(jī)體多種重要的生理和病理過程。CD的功能1、參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育：B細(xì)胞，CD19，CD402、參與免疫細(xì)胞識(shí)別活化1）T、B活化第一信號(hào)：CD19/21/81，CD79a/CD79b;CD32)T、B活化第二信號(hào)：共刺激分子對(duì)CD28-B7，CD40-CD40L3、參與免疫細(xì)胞的效應(yīng)1) 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡：Fas

11、-FasL2)介導(dǎo)免疫細(xì)胞其他效應(yīng)：補(bǔ)體受體，細(xì)胞因子受體，IgFcR等如：CD64(FcR),高親和力,調(diào)理作用,ADCCCD32(FcR)，中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞吞噬和呼吸爆發(fā)；B細(xì)胞表面FcR的胞內(nèi)段含有ITIM，抑制信號(hào)；母體IgG轉(zhuǎn)運(yùn)至胎盤。CD16(FcR)，低親和力，調(diào)理作用和ADCCFcR：高親和力IgE Fc受體，I型超敏反應(yīng)第二節(jié) 黏附分子黏附分子（adhesion molecules, AM）是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、結(jié)合和作用的一類分子,多為跨膜糖蛋白。以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生黏附，參與細(xì)胞的識(shí)別、活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及

12、生長(zhǎng)、分化、遷移等過程，是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等發(fā)生的分子基礎(chǔ)。分布廣泛分布于幾乎所有細(xì)胞表面,也可成為可溶性的黏附分子分布于細(xì)胞外基質(zhì)中。據(jù)黏附分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可將其分為：（一）免疫球蛋白超家族（二）整合素家族（三）選擇素家族（四）鈣黏蛋白家族（五）黏蛋白樣家族分 類（一）免疫球蛋白超家族(IgSF) 概念:是一類肽鏈折疊方式與Ig相似,其氨基酸組成與Ig高度同源的黏附分子，包括TCR、BCR，MHCI和MHCII類抗原等。配體是IgSF分子或整合素分子。 功能:主要介導(dǎo)細(xì)胞間相互識(shí)別和作用及對(duì)抗原的識(shí)別。（二）整合素家族(integrin family) 概念：一類主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（EC

13、M）黏附，使細(xì)胞得以附著形成整體的黏附分子。配體是ECM蛋白或細(xì)胞表面分子。功能: 主要介導(dǎo)細(xì)胞與ECM粘附，以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。（三） 選擇素家族(selectin family) 全名是選擇凝集素，包括L-、P-、E-選擇素，配體是寡糖基團(tuán)。 功能: 主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部黏附。（四）鈣黏蛋白(cadherin)家族概念：一類依賴Ca2+抵抗蛋白酶水解作用,介導(dǎo)細(xì)胞間相互聚集的黏附分子；目前已知的鈣黏素家族共有3個(gè)：E- cadherin（見于成人上皮細(xì)胞） 、N- cadherin （見于成人神經(jīng)組織）、P-cadherin（見于胎盤和上皮組織）等。功能：參與介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附作用；調(diào)節(jié)胚胎形態(tài)發(fā)育和實(shí)體組織形成與維持。（五）黏蛋白樣家族富含絲氨酸和蘇