淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題—李眉11月

1、 淺 析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月一. 新藥研發(fā)的總體趨勢淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個上市的藥物，只有3

2、個能夠贏利大量專利藥到期的壓力淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月趨勢之三.SFDA 推出一系列加強藥品注冊管理的重要舉措 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 新修訂的藥品注冊管理法 （局令第28號）淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月新修訂辦法的核心核心 鼓勵創(chuàng)新、嚴(yán)格審評、規(guī)范研發(fā)強調(diào)-創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強化真實性、準(zhǔn)確性、完整性突出公開性、公正性、公平性概括: 創(chuàng)新藥新 仿制藥同 改劑型優(yōu) 研究工作實淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月完善藥品注冊法規(guī)體系新修訂辦法配套文件 中藥注冊管理補充規(guī)定 (22

3、條) 藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條) 藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條) 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)(四章26條)淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月健全藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 “ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入 應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個化學(xué)藥品：30個（另5個征求意見）中藥：12個（另1個征求意見）生物制品：26個綜合學(xué)科： 6個一般原則： 5個淺析新法規(guī)下化

4、學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求, 2008年結(jié)合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則: -化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 -多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 -已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月國外參考指導(dǎo)原則 藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 淺

5、析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月藥審中心第二批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-01-27 ） 均為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計51個 -原料及制備工藝相關(guān)指導(dǎo)原則1個 -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則34個 -臨床藥理學(xué)及相關(guān)內(nèi)容11個 -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容2個 -管理程序3個 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月藥審中心第三批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-11-10 ） 均為美國FDA或歐盟發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案），共50個 -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則37個 -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容9個 -與制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則3個 -管理程序方面1個 淺

6、析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2009年藥品注冊申請受理情況 一. 注冊申請受理總體情況 2009年藥品注冊申請受理總量為6428件，其中，境內(nèi)申請5128件，包括2336件新申請和2792件補充申請；境外申請1300件，包括新申請614件和補充申請686件。 表1 藥品注冊申請受理情況注冊類型境內(nèi)申請境外申請小計新注冊申請補充申請新注冊申請補充申請化藥201022105135695302中藥222482319726生物制品1041009898400合計23362792614686淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月附: 2005年至2009年藥品注

7、冊申請受理量比較境內(nèi)新注冊申請境外新注冊申請補充申請合計2009年2336614347864282008年2634593323564622007年3245603322670752006年167284484187213632005年22166518371026394淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 二. 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況 2009年，按照新的藥品注冊管理辦法規(guī)定，審評并批準(zhǔn)了新藥、改劑型、仿制藥及進(jìn)口藥品注冊申請共計792件，其中，化藥批準(zhǔn)上市藥品548件，占80%；中藥92件，占14%，且與以往相比批準(zhǔn)數(shù)量明顯降低；生物制品38件，占6%。批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)藥品678件，占全

8、年批準(zhǔn)生產(chǎn)上市藥品的86%，進(jìn)口藥品114件，占14%。 表2 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的藥品注冊類型批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)批準(zhǔn)進(jìn)口上市新藥改劑型仿制藥小計化學(xué)藥品17517356548100中 藥72812921生物制品383813合計678114總計792淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月三. 批準(zhǔn)藥品臨床研究情況全年共計批準(zhǔn)1105個藥品進(jìn)入臨床試驗，其中境內(nèi)申請785個，境外申請320個。批準(zhǔn)了13個（1.1類）化藥新化合物、1個（1類）中藥新有效單體和48個中藥新處方（6類）進(jìn)入臨床試驗。境內(nèi)申請境外申請化藥中藥生物制品受理號65810126320化合物（或處方）26791/171表

9、3 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的藥物淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2010年1-6月 藥品注冊申請受理情況 -新藥、按新藥程序申報的注冊申請:158件(包括:申報臨床和申報生產(chǎn)) -仿制藥:197件 批準(zhǔn): -新藥、按新藥程序:105件(26%) -仿制藥:233件(59%) 不批準(zhǔn)率: 56.3% 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 上述數(shù)據(jù)顯示： -藥品注冊申報數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報量大幅下降； - 創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高， - 不批準(zhǔn)率明顯增高。 結(jié)果表明： 藥品注冊申報更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)

10、正常，新辦法實施基本實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 二.化學(xué)藥品研發(fā)注冊中的幾個關(guān)鍵問題淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 三大關(guān)鍵問題: 強化藥品注冊的全過程管理 研究探索適應(yīng)中國的DMF制度 積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 關(guān)鍵問題之一: 強化藥品注冊的全過程監(jiān)管 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 注冊前期 -密切結(jié)合臨床要求論證選題、立項的合理性淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 注意把握- 創(chuàng)新藥選題立項的基本思路 淺

11、析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月創(chuàng)新藥研發(fā)目的- 解決未滿足的臨床需求 落腳點淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月創(chuàng)新藥的立題步驟一: 調(diào)研-未滿足的臨床需求 1) 對威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題 2) 罕見疾病,尚無治療藥物 3) 一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差 4) 影響患者預(yù)后的其他問題 5) 新發(fā)現(xiàn)的疾病 6) 對發(fā)病機制的新認(rèn)識,可能需要治療學(xué)的革命性改變淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月例1. 治療胃食管反流性疾病(GERD)

12、藥物的研發(fā)過程例2. 抗血小板藥物氯吡格雷的上市例3. 降血脂藥物的研發(fā)歷史淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月步驟二: 確立-研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo) 1)優(yōu)效: 對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強須研發(fā)優(yōu)效新藥基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效. 2)非劣效: 創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時,藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題

13、李眉11月 4)作用機制互補: 研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機制互補的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強治療效果和減少不良反應(yīng). 5) 增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性) -藥物半衰期短,需每日多次給藥 -血藥濃度波動大,引起明顯的不良反應(yīng); -慢性病,需長期給藥, 僅有注射劑; -精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低-淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月誤區(qū)一. 沒有以臨床需求為導(dǎo)向 目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)：

14、過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價值。即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進(jìn)行研發(fā)。 注意: 如果一個治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個適應(yīng)癥。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為1015年；10 15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對未來10 15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預(yù)測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎縮的適應(yīng)癥市場。

15、淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了： -常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個壟斷地位的產(chǎn)品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大； -某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月還要專注:目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？ 產(chǎn)品定位如何？市場如何細(xì)分?市場獨占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費用如何？目標(biāo)患者對費用的敏感度如何？淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注

16、的幾個問題李眉11月 注意把握- 仿制藥選題立項的基本思路 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市 -成為產(chǎn)品的立題依據(jù) 成了“基本安全、有效”的代名詞淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月專注之一: 已批準(zhǔn)該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代 -由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足 , 特別是在未實施GLP 、 GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月例1.

17、富馬酸XXXX注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 1991年在韓國上市 僅有1篇文獻(xiàn)報道淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月例2. 注射用頭孢XX 一代頭孢, 對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國默克公司于1979年研發(fā)成功 后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月專注之二: 支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù) 需要進(jìn)行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司 -藥理毒理

18、研究資料 -藥理作用機制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月注意: -個案報道 - 小樣本量的臨床觀察 - 專家報告 不能作為藥品是否安全、有效的支持資料淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月專注之三: 適應(yīng)癥問題 - 全面了解適應(yīng)癥 應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書; - 明確臨床治療地位 需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治

19、療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進(jìn)行優(yōu)勢比較 應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價值;淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例. 氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊 原研: 意大利ESSETI公司 進(jìn)口注冊證號為X930045 有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型 收載于英國藥典 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)： 氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色葡

20、萄球菌等革蘭陽性菌； 阿莫西林-廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷- 革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。 自從國際上開發(fā)出-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾

21、個問題李眉11月CDE審評的結(jié)論: 1、對于仿制國內(nèi)外已上市該類品種的注冊申請- 藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對申報藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。 臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應(yīng)針對組方立題和品種特點設(shè)計合理的臨床試驗方案，如： （1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點決定是否為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例。 （2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。 （3）療效

22、分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月專注之四: 被仿

23、產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長; 暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗的進(jìn)一步發(fā)展; 重點觀察: -無明顯療效 -較大的毒性 -撤市淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 實例: 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代-羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 第二代-羥乙基淀粉200/0.5 第三代-羥乙基淀粉130/0.4淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月表. 三代產(chǎn)品主要參數(shù) 羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥

24、乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比-5.08.0濃 度666，106適應(yīng)癥改善微循環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力50 %100 %100130時 效1h4h48h半衰期20天20天34h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血 液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 存在的問題: 1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造

25、成組織水腫長時間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功能等。 CDE審評的結(jié)論: 在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時慎重考慮。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月注冊中期 -注重風(fēng)險-效益評估 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月藥品生命周期的風(fēng)險管理風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險交流（藥品研發(fā)與注冊）（藥品生產(chǎn)）（

26、藥品使用）淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月重點關(guān)注: 強化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的引入 藥品質(zhì)量控制模式的變遷： 終點控制過程控制質(zhì)量源于設(shè)計淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月FDA在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計”的倡議QbD模式： 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時就強化全盤設(shè)計的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月QbD包括了以下步驟- 制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況設(shè)計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有

27、效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月對新藥研發(fā)與申報的影響存在的主要問題: 1) 在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模） 2) 申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生產(chǎn)時未對工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化 4) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品 申報資料與實際處方工藝不一致淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月注意:在藥品設(shè)計與研制中突出全程控制質(zhì)量源于設(shè)計: 通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗證

28、、確定目標(biāo)-藥品及工藝過程控制: 科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP); 有效的中間體的質(zhì)量控制方法檢驗控制: 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗驗證, 終端控制)淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例1. 羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關(guān)注的問題 原料藥1、制備工藝 以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 1）起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 建議關(guān)注其農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在95%以

29、上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2）水解過程的控制： 關(guān)鍵工藝參數(shù)包括: 漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 分子量的控制是監(jiān)測水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進(jìn)程的可行性。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 3）羥乙基化過程的控制： 可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式， 反應(yīng)的溫度和時間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 4）精制過程的控制： 粗品

30、可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進(jìn)行精制， 可通過監(jiān)測某些雜質(zhì)的情況來控制精制過程。 由于羥乙基淀粉200/0.5是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例 2多組分生化藥-依諾肝素鈉藥學(xué)研究的基本要求 依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。 制備工藝- 豬腸粘膜肝素肝素季銨鹽肝素芐酯堿解聚 酸中和醇沉淀精制脫色脫水干燥成品 淺

31、析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月增加: 起始原料來源和質(zhì)量的控制 1）使用已獲批準(zhǔn)上市的肝素鈉作為起始原料應(yīng)提供: -肝素鈉原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等 -有關(guān)病毒滅活方法及其選擇依據(jù)、病毒滅活驗證資料 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月-肝素鈉原料藥的雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合EP7.0和中國藥典2010年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外5，還應(yīng)按照國家局國食藥監(jiān)辦2008142號文關(guān)于進(jìn)一步加強肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗工作的通知中的要求，采用經(jīng)過充分

32、驗證的分析方法檢測多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測定結(jié)果。-當(dāng)肝素中含有過多高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會對肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量應(yīng)低于2.0%。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 2）直接從動物組織分離提取肝素鈉 除應(yīng)按以上要求提供肝素鈉的資料外，還應(yīng)嚴(yán)格按照多組分生化藥注射劑技術(shù)審評基本要求，從動物源頭開始，嚴(yán)格進(jìn)行全過程的研究和控制，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月強化: 工藝過程研究和驗證作為大分子多組分混和物類仿制藥，

33、在起始原料來源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗證必須到位, 并以最優(yōu)的方式固化生產(chǎn)過程 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 1）應(yīng)對本品的生產(chǎn)路線、工藝參數(shù)等的選擇提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗依據(jù)，與文獻(xiàn)不同的獨創(chuàng)之處應(yīng)重點詳細(xì)說明并提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。 2）應(yīng)提供詳細(xì)完整的工藝描述，包括主要的生產(chǎn)設(shè)備。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 3）對于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過程控制等應(yīng)有盡可能詳細(xì)的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定

34、工藝關(guān)鍵步驟并提供工藝參數(shù)控制范圍。 工藝關(guān)鍵點: -肝素季銨鹽制備時, 銨鹽試劑的選擇及投料量配比; -肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來進(jìn)行監(jiān)控等; - 解聚的力度控制. 確定解聚用堿濃度、溫度、時間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化; -精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月重視: 質(zhì)量的控制和管理 應(yīng)與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。對比最好在同實驗室進(jìn)行同時同法比較。 也可通過考察3批仿制品的質(zhì)量，然后與EP7.0標(biāo)準(zhǔn)對比來確定仿制品與被仿品的質(zhì)量

35、一致性。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 質(zhì)量研究應(yīng)全面規(guī)范，應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。 研究考察的范圍除EP7.0已有的依諾肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所涉及的范圍外，還應(yīng)結(jié)合申報的工藝對相應(yīng)的殘留溶劑、殘留試劑、關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物等潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 重點-雜質(zhì)譜研究 包括各種條件強制降解試驗。 鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的前提，故建議進(jìn)行組分組成相似度的研究與控制。 選擇的分析方法均應(yīng)按中國藥典2010年版二部附錄“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則”要求分別進(jìn)行定性、限度或

36、定量分析的方法學(xué)驗證。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月注意:兩個重要的質(zhì)控指標(biāo) -分子量與分子量分布 -抗a因子與抗a因子活性測定 應(yīng)采用EP7.0已收載的方法，并參照生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)一般原則進(jìn)行方法學(xué)驗證 包括-線性、范圍、重現(xiàn)性、精密度、耐用性等考察 測定使用的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與被仿制的依諾肝素鈉具有同質(zhì)性。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月安全性研究: -過敏物質(zhì) -降壓物質(zhì) -異常毒性等 注意: 因不同動物的敏感度不同，異常毒性試驗應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動物進(jìn)行。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 生化藥物制

37、備工藝控制的核心- 全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例 3 微生物藥物質(zhì)量的全程控制制備工藝: 生產(chǎn)菌種孢子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵液預(yù)處理及過濾提取及精制成品檢驗包裝放行檢驗 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月源頭控制: 生產(chǎn)菌種 (1) 菌種來源、誘變、選育 誘變和篩選的手段; 誘變劑的誘變處理; 菌株傳代的穩(wěn)定性 (2) 菌種的特征鑒別、保藏: 形態(tài)特征、培養(yǎng)特征、生理生化特征、細(xì)胞壁化學(xué)成分 判斷生產(chǎn)菌株的種屬，明確菌株的各方面特征 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李

38、眉11月過程控制: (1) 發(fā)酵 培養(yǎng)基組成、溫度、時間、質(zhì)控方法，接種量等工藝參數(shù); 代謝曲線; 最終發(fā)酵罐放罐控制參數(shù)等 (2) 提取 發(fā)酵液的預(yù)處理、提取工藝的詳細(xì)過程，重點關(guān)注工藝過程除去發(fā)酵液中雜質(zhì)的能力以及可能對主藥質(zhì)量產(chǎn)生的影響。 (3) 精制 主要中間體(濾液、解析液、脫色液、濃縮液、結(jié)晶液)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月終端控制:質(zhì)量特征化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、殘存蛋白、同系物、異構(gòu)體、降解物、致敏物質(zhì)等雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)控制特點-異構(gòu)體、高聚物、雜質(zhì)吸收度、異常毒性、降壓物質(zhì)、抗微生物效價等儲存條件-較一般化學(xué)合成藥物要求苛刻有效期-較短的質(zhì)量

39、保障期限淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例 4 固體口服制劑的全程控制與工藝驗證 例: 片劑 處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝:干粉直接壓片 原輔料過篩原輔料的混合與潤滑劑的混合直接壓片包衣 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月重點: 各單元操作的控制1) 原輔料過篩 控制指標(biāo): -過篩的開始時間 -結(jié)束時間 -篩網(wǎng)的目數(shù) -環(huán)境的溫濕度 -篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后) 關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2)混合 控制指標(biāo): -混合的開始時間 -結(jié)束時間 -環(huán)境的溫濕度 -含量均一性

40、-含量 -水分 -密度 -休止角 -粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù):時間 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月3)壓片 壓片前-壓片后-硬度試驗-壓片速度試驗 控制指標(biāo): -外觀 -硬度 -脆碎度 -平均片重 -片重差異 -含量均勻度 -崩解時間 -水分關(guān)鍵工藝參數(shù): 壓力、速度淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月4)包衣 對包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo): -環(huán)境溫濕度 -包衣處方 -微生物限度對包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo): -外觀 -厚度 -長度 -硬度 -重量差異 -平均重量 -片重差異 -崩解時間 -水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 淺析新法規(guī)下化學(xué)

41、藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 注冊后期 -強化臨床研究過程監(jiān)管 -強化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查 -強化上市前和上市后的銜接 -要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模和成熟性(重點關(guān)注)淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例1. CDE發(fā)補、退審意見的案例 例1.發(fā)補意見: 本品中試成品率太低, 建議查找原因, 并補充提供工藝驗證資料- 例2. 退審意見: 1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少; 2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確 例3. 退審意見: 本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料不完全，制訂的

42、可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 例4. 退審意見: 外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。 例5. 發(fā)補意見: 請注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。 例6. 退審意見: 樣品制備場地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例2: CDE 電子刊物 關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點建議 -藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月對一、二類

43、藥: 此類藥臨床研究具有探索性強的特點，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性。 所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。并在后續(xù)的申報資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月對三、四、五類藥: 在申報生產(chǎn)時，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗證基礎(chǔ)上的、合理的微小變更（如已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)中所界定的I類變更）外，此類藥品不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進(jìn)行修改。 淺析新法規(guī)下化

44、學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月對于6類(仿制藥): 在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月首次明確生產(chǎn)規(guī)模問題:對三、四、五類藥: 在申報臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行必要的中試放大研究 -工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致 -批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一 淺析新法規(guī)下

45、化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月對于6類(仿制藥) 在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究 在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例3.依諾肝素鈉藥學(xué)研究的基本要求 研究規(guī)模-應(yīng)提供已研究生產(chǎn)的各批原料藥的匯總資料（批號、批量、生產(chǎn)的時間與地點、質(zhì)量概況等） 其中至少應(yīng)有三批樣品達(dá)到中試規(guī)模（中試生產(chǎn)的設(shè)備原理、生產(chǎn)流程等應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且批量不低于大生產(chǎn)商業(yè)批的十分之一）。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月關(guān)鍵問題

46、之二:研究探索適應(yīng)中國的DMF制度淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 目前,SFDA: 起草-藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時使用管理特點：非強制性，自愿性質(zhì)；不對DMF實施審查和批準(zhǔn)；淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月國際DMF制度的特點保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，

47、保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計責(zé)任淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月建立我國DMF制度的目標(biāo)淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月我國藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式一致：自愿報送原則分為公開和非公開部分原則不單獨進(jìn)行實質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則按照

48、CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年9月30日 國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求 包括: - CTD格式申報主要研究信息匯總表

49、（原料藥） - CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑） - CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥） - CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月提示:重點專注-藥包材研究及注冊中存在的主要問題 藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月藥品包裝材料/容器的總體要求：能對原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)和原料藥或制劑具有良好的相容性材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例1.

50、 CDE發(fā)補、退審意見案例例1.退審意見: 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，并未對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析.例2.退審意見: XXX氯化鈉注射液補充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗資料,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請.例3.退審意見: 某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月例4.退審意見 某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝,但忽略了生產(chǎn)工藝對變

51、更后包裝材料的適應(yīng)性,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究.例5.發(fā)補意見 本品包材變更后,穩(wěn)定性考察設(shè)計不全面: - 未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用 - 未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對比淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 實例2. CDE “新藥申報與審評技術(shù)”論文 化學(xué)藥物包裝材料(容器)的選擇原則和方法的有關(guān)思考淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例3. CDE電子刊物注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例4. CDE “新藥申報與審評技術(shù)”論文 藥學(xué)研究資料綜述撰

52、寫的基本考慮(二) -3.直接接觸藥品的包裝材料或容器淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例5. CDE電子刊物抗生素藥物包裝中丁基膠塞使用的有關(guān)問題 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月實例6. CDE 組織召開了“藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究研討會” (2010年7月9日) 會議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗中心、浙江省食品藥品檢驗所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學(xué)家Dennis Jenke先生，分別就“直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求”和“藥品與包裝材料的相容性研究”進(jìn)行了專題演講。 與會人員和專家就包材的選擇，尤其是高

53、風(fēng)險品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進(jìn)行安全性評價等問題進(jìn)行了深入的討論。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月總結(jié)關(guān)注點: 一.包材的合法來源及在藥品貯存、運輸、臨床所有過程中的適用性 -使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材; -包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品; -輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn),不得外購; 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月二. 包材的安全性 目前認(rèn)為不合理的包材使用: -輸液劑不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑劑(D

54、EHP)可能對人的肝臟毒性和生殖毒性影響; PVC袋子吸附性強,會降低藥物的含量;生產(chǎn)及焚化過程中會對環(huán)境產(chǎn)生影響. 對血液制品(如紅細(xì)胞保存液、血液保存液)例外. -已淘汰的包材:非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝. -藥用天然膠塞: 已強制淘汰.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月三. 關(guān)于包材的保護(hù)作用 -關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉1

55、1月 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 -液體制劑,應(yīng)特別關(guān)注容器密封性試驗是否符合要求; -液體產(chǎn)品采用半透性容器,加速試驗應(yīng)考察其失水性,還需關(guān)注選用單劑量包裝/多劑量包裝的合理性.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月四. 關(guān)于包材的相容性 -藥物和包材/容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的

56、可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月 -對含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑,應(yīng)根據(jù)遷移試驗結(jié)果,評價包裝材料中的成分是否會滲出至藥品中,引起質(zhì)量變化.并根據(jù)吸附試驗結(jié)果評價是否會因包材的吸附/滲出而引起藥品濃度的改變,產(chǎn)生沉淀; -對于高風(fēng)險品種(經(jīng)口、鼻吸入制劑、注射劑、眼用制劑等)應(yīng)特別注意相容性試驗.使用丁基膠塞的頭孢類注射劑必須進(jìn)行相容性試驗.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月相互作用研究遷移試驗：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產(chǎn)品中，具體滲出的成份以及滲出量。通常

57、可先用提取試驗進(jìn)行預(yù)測。 提取試驗：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時間，分析提取液中的成份。吸附試驗：如需重點關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月五. 關(guān)于包材與滅菌工藝的適用性 -對于無菌制劑,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法,再選擇包裝材料,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由. 現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料

58、材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下: 塑料瓶包裝一般是聚丙烯(PP),可采用過度殺滅法; 聚乙烯(PE)材料的塑料瓶, 只能耐受殘存概率法的滅菌條件; 多層共擠袋(三 、五層),如為聚丙烯(PP)膜,一般可采用過度殺滅法; 如為聚乙烯(PE)膜,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件. 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月六. 關(guān)于臨床適應(yīng)性 應(yīng)重點評價所使用的包材是否能滿足臨床應(yīng)用的需求. 如果使用定量給藥系統(tǒng), 如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等, 須評價給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性.淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月關(guān)鍵問題之三:積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高淺析新法規(guī)下

59、化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月重點關(guān)注: 新版藥典對雜質(zhì)控制 的最新進(jìn)展CDE對雜質(zhì)研究 的最新要求淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2010版中國藥典落實了2000個品種的標(biāo)準(zhǔn)提高 1. 堅持科學(xué)、實用、規(guī)范的原則; 2. 堅持質(zhì)量可控的原則-重點解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化, 標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題; 3. 堅持標(biāo)準(zhǔn)先進(jìn)性的原則-淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝; 4. 堅持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展國際化的原則-注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用, 積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法;淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2010年繼續(xù)開展1676個藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作 重點是完成國家基

60、本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作； 擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭取中央財政的繼續(xù)支持，每年計劃完成1000到2000個品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時間全面提升我們國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。 配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實施，做好基本藥物的質(zhì)量保證?，F(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估，并根據(jù)評估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實提高基本藥物質(zhì)量。 淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊中需關(guān)注的幾個問題李眉11月2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表 藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005