小兒巨細(xì)胞病毒感染表現(xiàn)和治療

1、小兒巨細(xì)胞病毒感染表現(xiàn)和治療巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus, CMV）為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒b亞科，急性感染恢復(fù)后，病毒可長(zhǎng)期潛伏在體內(nèi)，一旦機(jī)體免疫功能減損，病毒即可激活致病，故為“機(jī)會(huì)”致病微生物。具有嚴(yán)格的種屬特異性，可通過(guò)多種途徑侵入人體。原發(fā)感染：初次感染外源性病毒。再發(fā)感染：在免疫功能低下時(shí)潛伏病毒活化繁殖、或再次感染外源性不同病毒株或更大劑量的同株病毒。 HCMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關(guān)在胎兒和新生兒，神經(jīng)細(xì)胞、唾液腺和腎上皮細(xì)胞對(duì)HCMV最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。在年長(zhǎng)兒和成人，免疫正常時(shí)病毒多限于唾液腺和腎臟，顯性原發(fā)感染者易累及淋巴細(xì)胞；

2、免疫抑制個(gè)體最常侵及肺部，并易發(fā)生播散性感染。HCMV是一個(gè)弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體病毒不具備明顯毒力，故絕大多數(shù)感染為無(wú)癥狀或亞臨床型病毒能產(chǎn)生逃逸宿主免疫攻擊和免疫監(jiān)視的機(jī)制，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存在，故有HCMV復(fù)制并不總是代表疾病過(guò)程，只有在免疫抑制（生理性或病理性）個(gè)體才易引起HCMV所致疾病。人群感染率：孕婦CMV-IgG ：歐美40%85%；日本95%；國(guó)內(nèi)（武漢、廣西、北京、石家莊）94.7%96.3%?；町a(chǎn)嬰兒受累率：美國(guó)0.5%2.4%；我國(guó)0.6%8.5%，大多在5%以下。兒童人群感染率：13歲兒童感染率為83.2%，學(xué)齡前兒童83.7%，學(xué)齡兒童87.3%。感

3、染途徑：宮內(nèi)傳播：孕期原發(fā)或再發(fā)感染均可引起HCMV宮內(nèi)傳播，孕婦原發(fā)感染（CMV-IgM陽(yáng)性）率3.1%13.4%。經(jīng)產(chǎn)道傳播：宮頸排毒率5.9%17.6%，有異常妊娠史者高達(dá)20.7%36.9%，尿排毒率為11.1%26.2% 。母乳喂養(yǎng)：CMV抗體陽(yáng)性哺乳母親產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)的乳汁中CMV分離陽(yáng)性率達(dá)25.9%。直接接觸有傳染性的分泌物，如唾液、尿液。接受輸血或血制品。器官移植。 CMV感染的流行病學(xué)特點(diǎn) 先天性CMV感染約占新生兒的1%2%。 絕大多數(shù)（約90%）先天性感染的胎兒出生時(shí)無(wú)癥狀隱性感染. 約有10%在出生時(shí)或生后不久即表現(xiàn)出嚴(yán)重的甚或危及生命的臨床癥狀。部分患兒可有器官畸形

4、、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育威脅極大。 CMV感染的流行病學(xué)特點(diǎn)（續(xù)） 胎兒及新生兒主要通過(guò)胎盤(pán)血行感染、經(jīng)產(chǎn)道上行感染、分娩時(shí)接觸宮頸分泌物、尿、唾液、產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)等途徑感染。血清抗CMV-IgM陽(yáng)性母親所生嬰兒中發(fā)生先天性感染者占27%，圍產(chǎn)期感染者占21%。 母乳CMV陽(yáng)性嬰兒CMV感染率為78.9%，而母乳CMV陰性嬰兒CMV感染率為12.9%。學(xué)齡前特別是日托兒主要通過(guò)唾液污染的玩具傳播，活動(dòng)性CMV感染可達(dá)22%78%。0.6%1.60%3.60%20%0%25%50%75%100%75%新生兒先天性CMV感染發(fā)生率經(jīng)濟(jì)條件好地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件差地區(qū)上海地區(qū)畸形兒肝脾大70年代后，我國(guó)

5、兒科界將具有嬰兒期起病、黃疸、肝大和肝功能異常等四大特征的肝疾病稱為嬰兒肝炎綜合征。CMV是此綜合征的主要感染原（48.1%78.3%）。北京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)院報(bào)道, 三年收治黃疸原因待查嬰兒328例，其中為CMV感染所致的185名，占56.4%。 嬰兒CMV感染分為先天性、圍生期及生后獲得性感染，其中以先天性感染對(duì)患兒危害最大。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的主要方式，其傳播途徑有三：宮內(nèi)經(jīng)胎盤(pán)感染、經(jīng)產(chǎn)道感染和經(jīng)母乳傳播。生后獲得性感染的感染途徑還有在托幼機(jī)構(gòu)通過(guò)尿液、唾液等體液的傳播。 0%20%40%60%80%63.20%孕母原發(fā)感染孕婦處于CMV原發(fā)或激活感染對(duì)胎兒的影響21.10%孕

6、母激活感染*P=0.0035/33例新生兒出現(xiàn)肝脾大、黃疸或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。有癥狀的新生兒死亡率達(dá)20%30%。27例新生兒均無(wú)癥狀*p我國(guó)孕婦CMV感染率98.48%，IgM陽(yáng)性率僅為2.71%，提示我國(guó)CMV的宮內(nèi)感染，多為激活感染引起。不同孕期CMV感染對(duì)新生兒的影響器官發(fā)育期遭受感染孕20周IgM陽(yáng)性足月新生兒為低體重可有腦部等畸形胚胎早期遭受感染孕8周IgM陽(yáng)性孕早期（12周）就可發(fā)生難免流產(chǎn)孕晚期遭受感染器官發(fā)育基本完成，感染對(duì)胎兒影響不大0.52%5.88%0%2%4%6%新生兒CMV-IgM陽(yáng)性率孕婦年齡對(duì)新生兒CMV感染的影響30歲孕母30歲孕母0510結(jié)婚久暫對(duì)新生兒CMV

7、感染的影響新生兒CMV宮內(nèi)感染的相對(duì)危險(xiǎn)率50%，異常淋巴細(xì)胞達(dá)10%55%。臨床表現(xiàn)的特點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 血象：可有貧血和血小板減少，末梢血表現(xiàn)為單個(gè)核細(xì)胞增多，涂片可見(jiàn)較多的異常淋巴細(xì)胞。 肝功能：黃疸患兒血清膽紅素增高，并可伴有血清轉(zhuǎn)氨酶上升。 B超檢查：可以發(fā)現(xiàn)先天性感染所致的各種膽道畸形，以及肝臟病變的程度。病原學(xué)診斷方法 病毒分離（金標(biāo)準(zhǔn)） 將尿等體液或組織標(biāo)本接種到人胚肺纖維母細(xì)胞上，14周內(nèi)可見(jiàn)細(xì)胞致病作用。利用免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，可將培養(yǎng)物中病毒檢測(cè)時(shí)間縮短至1248小時(shí)。 病毒分離陽(yáng)性表明有活動(dòng)性HCMV感染實(shí)驗(yàn)室檢查 HCMV標(biāo)志物的檢測(cè) 用光鏡直接在樣本中尋找典型病

8、變細(xì)胞和包涵體（該方法陽(yáng)性率低）。本病的特征性病變?yōu)槭苋炯?xì)胞體積增大，胞質(zhì)和胞核內(nèi)可見(jiàn)包涵體，因而本病在病理學(xué)上又名巨細(xì)胞包涵體病(CID)。實(shí)驗(yàn)室檢查 電鏡技術(shù)檢測(cè)病毒顆粒；免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，如pp65等；分子雜交法或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法定性地測(cè)定CMV-DNA或mRNA；還可用熒光定量PCR方法測(cè)定標(biāo)本中CMV-DNA的拷貝數(shù)量。HCMV標(biāo)志物的檢測(cè) 特異性抗體 可用間接免疫熒光法、ELISA法、放射免疫自顯影法、捕捉ELISA法、間接免疫組化法等，檢測(cè)患兒血清中的CMV-IgM和IgG抗體?？笴MV-IgM是原發(fā)性感染或活動(dòng)性感染的標(biāo)志，一般在原發(fā)感染后2周左右出現(xiàn)，持續(xù)1

9、228周。抗CMV-IgG在感染后終身存在，IgG抗體在短期內(nèi)有4倍以上升高則表示患兒有活動(dòng)性CMV感染。但難以區(qū)別原發(fā)抑或再發(fā)感染。6個(gè)月以下嬰兒注意胎傳抗體的存在。實(shí)驗(yàn)室檢查 病理變化 CMV感染人體后，可廣泛分布于全身各臟器，引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)，典型的包涵體出現(xiàn)在各組織的巨細(xì)胞內(nèi)，常見(jiàn)于肺、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺、還包括腎、腸、腎上腺、膀胱、胰、甲狀腺、甲狀旁腺、睪丸、副睪、卵巢、心肌、眼球、骨骼、血管、皮膚等?？梢鹇蚤g質(zhì)性腎炎、肺炎、灶性肝壞死、腦壞死性肉芽腫、廣泛鈣化（包括腦室壁鈣沉積）、肝脾等髓外造血、潰瘍性腸炎等。 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查 組織病理切片用蘇木精-伊紅或姬姆染色

10、后,可見(jiàn)受染細(xì)胞及胞核巨大化,并有包涵體,常偏于細(xì)胞一端,可見(jiàn)有不染色的暈環(huán)將其與核膜隔開(kāi),使細(xì)胞呈“貓頭鷹眼”樣,是CMV感染具有診斷價(jià)值的特征.在巨細(xì)胞附近常有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷和鑒別診斷 根據(jù)小兒巨細(xì)胞病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)*:小兒CMV感染從獲得感染時(shí)間上可分為先天性感染、圍生期感染及獲得性感染；從臨床征象上分為癥狀性感染和無(wú)癥狀性感染（癥狀、體征均無(wú)，和亞臨床性感染）；如CMV損害宿主2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱全身性感染，多見(jiàn)于先天性感染；如CMV損害主要集中于宿主的某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺部時(shí)，稱為CMV性肝炎或CMV性肺炎。 *中華兒科雜志1999；7：441診斷先

11、天性感染：經(jīng)宮內(nèi)傳播獲得，生后2周內(nèi)從新生兒體液中找到活動(dòng)性CMV感染的證據(jù)即可診斷。圍生期感染：在生后312周證實(shí)有活動(dòng)性CMV感染的證據(jù)，主要經(jīng)產(chǎn)道或母乳獲得感染。獲得性感染：出生12周后開(kāi)始排毒或證實(shí)有活動(dòng)性CMV感染的證據(jù)，主要經(jīng)水平傳播獲得。*中華兒科雜志1999；7：441 臨床上患兒就診前通常未做過(guò)病毒學(xué)檢測(cè)，故很難確定其感染時(shí)間，一般通過(guò)CMV相關(guān)疾病癥狀發(fā)生的時(shí)間和臨床表現(xiàn)幫助判斷。CMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)下述3項(xiàng)中任何1項(xiàng)陽(yáng)性時(shí)，可以診斷CMV感染，而且是產(chǎn)毒性感染：從受檢的血、尿、唾液或組織等任何一種分離出CMV；從受檢的組織細(xì)胞中見(jiàn)到典型的巨細(xì)胞包涵體；用特異性單克隆

12、抗體從受檢組織或細(xì)胞中檢測(cè)到CMV抗原，從外周血白細(xì)胞中查得CMV抗原又稱CMV抗原血癥。用分子雜交或PCR法從受檢材料中檢出CMVmRNA表明產(chǎn)毒性感染；檢出CMV-DNA片段，只能表明CMV感染，不能區(qū)分為產(chǎn)毒性或潛伏性感染。診斷和鑒別診斷 先天性CMV感染應(yīng)與弓形蟲(chóng)病、風(fēng)疹、單純皰疹感染（四者組成TORCH綜合征）及新生兒敗血癥等鑒別；后天獲得性CMV感染應(yīng)與EBV所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒性肝炎、肺炎等鑒別。 在診斷CMV相關(guān)性疾病時(shí)要排除能引起相同病癥的其它病因和病原，尤其是臨床表現(xiàn)不能完全用CMV感染解釋時(shí)，要注意尋找和發(fā)現(xiàn)伴隨疾病，如常與CMV感染并存的膽管畸形和代謝性肝病

13、。HCMV的治療抗HCMV藥物的應(yīng)用指征:1.有明顯的HCMV性疾病;2.移植前預(yù)防性用藥;丙氧鳥(niǎo)苷（ganciclovir, GCV 更昔洛韋）是無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷（acicclovir, 阿昔洛韋）的衍生物之一，其療效比后者強(qiáng)50100倍，在體內(nèi)外可抑制皰疹病毒等病毒的復(fù)制，它不僅競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶，而且可以直接摻入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，從而抑制病毒復(fù)制。GCV在病毒感染細(xì)胞內(nèi)的濃度比正常細(xì)胞高40100倍，對(duì)正常細(xì)胞DNA聚合酶的親和力比病毒感染細(xì)胞低1060倍，所以GCV基本上不影響宿主正常細(xì)胞的功能。 CMV感染的治療藥物 誘導(dǎo)治療：5/kg，每12小時(shí)一次，靜脈滴注，每

14、次靜脈輸液液體量不少于50ml，給藥時(shí)間不小于1小時(shí)，療程23周。維持治療：5mg/kg，Qd，靜脈滴注1h，持續(xù)57天. 5mg/kg，Qd，靜脈滴注1h，持續(xù)23月. 10mg/kg，Qd，靜脈滴注1h，每周3天.持續(xù)23月. （病毒監(jiān)測(cè)陰性可停藥） GCV抗CMV感染的治療方案 注: 誘導(dǎo)期應(yīng)監(jiān)測(cè)尿排毒情況,尿排毒陰轉(zhuǎn)后即可進(jìn)入維持治療; 若誘導(dǎo)治療34周仍排毒,應(yīng)考慮發(fā)生耐藥或耐藥毒株感; 若維持階段病情進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療; 若維持期免疫抑制因素未能消除(如仍需繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑),應(yīng)延長(zhǎng)維持療程,以免復(fù)發(fā).丙氧鳥(niǎo)苷作為化學(xué)藥物，其副作用也受到人們關(guān)注。丙氧鳥(niǎo)苷的副作用包括中性粒

15、細(xì)胞、血小板和血紅蛋白下降，消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉，肝臟酶增高等。遠(yuǎn)期毒性可能對(duì)性腺功能影響。GCV用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，若血小板下降至25109/L，109/L，或減少到用藥前水平的50%則應(yīng)停藥。 更昔洛韋治療先天性CMV感染不能改善已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)性病變，但可明顯減少晚發(fā)性聽(tīng)力障礙發(fā)生率和減輕進(jìn)行性聽(tīng)力損害的程度。 一般認(rèn)為對(duì)于先天性CMV感染，無(wú)論有無(wú)癥狀都應(yīng)監(jiān)測(cè)聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位，如發(fā)現(xiàn)異常，即使其它癥狀表現(xiàn)輕微，也應(yīng)該積極使用GCV治療。聯(lián)合應(yīng)用GCV和靜脈內(nèi)免疫球蛋白（IVIG）治療免疫抑制患兒的重癥感染，可取得良好效果。CMV感染的治療 膦甲酸（foscarne

16、t, PFA）：能抑制皰疹病毒DNA聚合酶?？诜锢寐实?，一般采用靜脈制劑，具有腎毒性，易沉淀于骨骼和牙齒，并能迅速分布于腦脊液。對(duì)兒童患者一般作為替代用藥。特別是單獨(dú)使用GCV仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí), 可單獨(dú)使用或與GCV聯(lián)用。劑量：誘導(dǎo)治療為60mg/kg, 每8小時(shí)一次（持續(xù)靜滴1小時(shí)）連用23周?；颊邔?duì)PFA的耐受往往不如GCV好，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)PFA耐藥的HCMV毒株。CMV感染的治療 HCMV性肝炎的治療1.抗HCMV的治療;2.保肝治療:葡醛內(nèi)酯(肝泰樂(lè))25mg,Bid;聯(lián)苯雙酯4.56mg,bid;門(mén)冬氨酸鉀鎂等;退黃處理:中藥利膽退黃;重度淤膽型肝炎,可應(yīng)用免疫球蛋白加激素治療;

17、干擾素治療:抗病毒與調(diào)節(jié)免疫雙重作用. 國(guó)內(nèi)有人對(duì)24例先天性無(wú)癥狀CMV感染患兒進(jìn)行為期一年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)患兒頭B超及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位異常率均明顯高于正常對(duì)照組，故建議對(duì)無(wú)癥狀性患兒應(yīng)加強(qiáng)頭顱B超及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的早期檢測(cè)，盡早行干預(yù)措施。何家敏 等。先天性無(wú)癥狀性巨細(xì)胞病毒感染患兒近期隨訪觀察。中華兒科雜志，1998,36(1):3739CMV感染的治療 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道出生無(wú)癥狀CMV感染者有10%15%出現(xiàn)晚期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大部分先天性CMV感染患兒出生時(shí)均無(wú)癥狀，但如果不治療，病毒不會(huì)被機(jī)體清除掉，而是以一種慢性感染或潛伏感染的形式存在，病毒可潛伏于血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞前

18、體中，當(dāng)機(jī)體免疫力受抑制時(shí)，在引起感染復(fù)發(fā)或反復(fù)排毒。* Zanghellin et al. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic feature. J Infection Dis, 1999,180(3):702-707CMV感染的治療 臨床上CMV感染嬰兒出現(xiàn)抽搐時(shí)： CMV對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷， 尚與凝血機(jī)制障礙引起的顱內(nèi)出血有關(guān)：CMV感染時(shí)可抑制骨髓巨核細(xì)胞系統(tǒng)，引起血小板減少；CMV肝炎膽道阻塞可影響維生素K的吸收；肝功能異?？稍斐删S生素K依賴因子（II、VII、IX、X）合成障礙等，這些都是顱內(nèi)出血的易感因素。 肝功能障礙時(shí)維生素D合成和轉(zhuǎn)化障礙，也是造成維生素缺乏性手足搐搦癥的原因。 CMV感染的治療 CMV陽(yáng)性母乳的喂養(yǎng)問(wèn)題