《分子藥理學(xué)基礎(chǔ)》教學(xué)課件PPT

1、藥物設(shè)計學(xué)第二節(jié) 分子藥理學(xué)基礎(chǔ)知識要點掌握藥物結(jié)構(gòu)的分類，取代基變化與生物活性的關(guān)系。掌握藥物與受體之間的互補性與藥物設(shè)計的關(guān)系熟悉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及相關(guān)內(nèi)容摘 要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病機理研究藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì) 藥物與受體之間的相互作用力 藥物與受體相互作用的動力學(xué)模型藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系 藥物結(jié)構(gòu)的分類 取代基變化和生物活性的關(guān)系 藥物與受體的（立體）互補性信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有兩個層次，第一是將外部信號轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號途徑， 即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。第二層次的含義是外部信號轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號后從哪個途徑引起應(yīng)答。 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分類生物大分子的結(jié)構(gòu)信號 蛋白質(zhì)、多糖、核酸物理信號

2、 光、電、磁化學(xué)信號 第一信使-內(nèi)源活性物質(zhì) 第二信使電的刺激內(nèi)源活性物質(zhì) 內(nèi)源性活性物質(zhì)，作為細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一信使，是藥物調(diào)控設(shè)計的靶向部分。它包括神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性物質(zhì)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的內(nèi)源性物質(zhì)和局部激素等。 從化學(xué)角度看，內(nèi)源性活性物質(zhì)可以分為含氮類和甾體類。含氮類內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)有多肽類、氨基酸、生物源胺、乙酰膽堿等分子。以下介紹近年來研究較為深入的幾種內(nèi)源性物質(zhì)：（1）生物活性多肽：有特殊的空間構(gòu)象，與靶器官上的受體分子有專一的識別過程。 如 新房利鈉肽（ANP）（2）核苷及核酸：目前的抗病毒藥物中，一半以上是核苷類化合物，如齊多夫定?？鼓[瘤藥物中的一部分也是核苷類藥物。（3）甾體類內(nèi)源

3、性物質(zhì)：一般稱為胞漿受體。包括：雌激素、雄激素等。（4）內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子：包括生長因子（肝細胞生長因子類、表皮生長因子類）、細胞因子（肺表面活性物質(zhì)、白細胞介素）等。FK-888倍它米松 醋酸甲基潑尼松龍第二信使的產(chǎn)生及作用cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO受 體 受體的結(jié)構(gòu) 具有彈性的三級或四級結(jié)構(gòu)的內(nèi)嵌蛋白質(zhì)。具備下列特征：a.三維實體的可塑性，能與激動劑（拮抗劑）發(fā)生迅速和可逆的結(jié)合。b.三維結(jié)構(gòu)具有特異性，但非絕對。 受體的分類 質(zhì)膜受體 通道性受體 乙酰膽堿受體 GABA受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素受體 阿片受體 催化性受體 蛋白激酶 尿甘酸環(huán)化酶 胞內(nèi)受體 也可分為 神經(jīng)

4、遞質(zhì)受體 激素受體 藥物受體 免疫受體乙酰膽堿受體受 體 特 點有限結(jié)合力適度的親和力配基專一性靶組織的專一性親和力與生物活性相關(guān)需有內(nèi)源性配基受 體 功 能 藥物受體放大器系統(tǒng)效應(yīng)器系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)1.識別并結(jié)合配基、藥物等2.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.間接產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng) 從細胞表面受體接收外部信號到最后作出綜合性應(yīng)答,不僅是一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,更重要的是將信號進行逐步放大的過程。藥物與受體之間的相互作用力 + 藥物 受體 藥物-受體復(fù)合物 活性 通過識別，二者之間以共價鍵或者非鍵作用生成相應(yīng)的不太穩(wěn)定的中間復(fù)合物（DR），繼而進一步產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。DRDRE共價鍵作用力最強，難以形成，一旦形成也不易斷

5、裂，藥物產(chǎn)生持久的或不可逆的效應(yīng)主要共價結(jié)合方式：烷基化作用、?；饔?、磷?；饔?某些化學(xué)物質(zhì)（藥物、毒等）可以與生物大分子（受體蛋白或酸）不可逆地構(gòu)成共價鍵，對酶來講是不可逆抑制作用。 如：有機磷殺蟲劑、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑等都屬于此類。具有高張力的三元環(huán)或四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類也具有類似作用。這種作用常常形成長期的藥理作用劑毒理效應(yīng)，如抗癌藥、抗寄生蟲藥、化療藥、抗生素、殺蟲劑等。藥物的主要共價結(jié)合方式方式作用基團藥物示例烷基化N-氯乙基正碳離子氮丙啶基雙氧乙基氮芥藥物 環(huán)磷酰胺甲磺酸乙酯氮丙啶苯醌T-2毒素?；疊-內(nèi)酰胺基氨甲?；彾姿狒嗝顾?頭孢霉素毒扁豆堿斑蝥素磷?；柞?/p>

6、基氟磷酸異丙酯非鍵相互作用持續(xù)時間短，利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用不需要較高的能壘 1.靜電作用 a.離子鍵 b.離子-偶極及 偶極-偶極相互作用 c.誘導(dǎo)作用 d.氫鍵2.立體相互作用3.疏水作用a.離子鍵： 一般酸性藥物的pKa越小，在生理pH條件下電離生成陰離子的離子化程度越高。含氨基的堿性藥物的pKb越大，在生理條件下越易離解為陽離子。 b.離子-偶極及偶極-偶極相互作用： 離子-偶極的相互作用一般比離子鍵小的多，且多屬于近程力，鍵能的大小隨兩者之間的距離的增加而迅速降低。另外由于偶極矩是向量，電荷與偶極的取向會加強或減弱藥物-受體的結(jié)合，影響藥物-受體的作用強度。偶極-偶極的相互作用的

7、大小取決于偶極的大小、他們之間的距離和相互位置。c.誘導(dǎo)作用： 誘導(dǎo)作用多為吸引作用，強度與兩個分子間的距離有關(guān)。d.氫鍵： 是由兩個負電性原子對氫原子的靜電引力學(xué)說形成的，是一種特殊形式的偶極-偶極鍵。氫鍵的鍵能比共價鍵的弱，比范德華力強。氫鍵也可視為靜電作用，但氫鍵具有方向優(yōu)先性。藥物與受體相互作用的動力學(xué)模型占領(lǐng)學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說占領(lǐng)活化學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說 認為藥物的作用強度與受體被藥物的分子占據(jù)的數(shù)目成正比，受體分子被占據(jù)的越多，藥理作用的強度越大。進一步發(fā)展為親和力與內(nèi)在活性學(xué)說，認為受體藥物相互作用的分兩步進行：首先藥物與受體結(jié)合生成復(fù)合物，藥物的復(fù)合物引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。 親和力和內(nèi)在

8、活性都大的藥物為激動劑，親和力大而無內(nèi)在活力者為拮抗劑。激動劑與受體結(jié)合并引起受體構(gòu)象的改變，產(chǎn)生生理效 應(yīng)，而拮抗劑不產(chǎn)生構(gòu)象改變，不產(chǎn)生生理效應(yīng)。因此經(jīng)過適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾就可將某些作為激動劑的內(nèi)源性活性物質(zhì)改變成拮抗劑。占領(lǐng)活化學(xué)說 該學(xué)說認為對同一受體，激動劑與抑制劑的區(qū)別為同一分子中的兩個不同作用點。未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)：非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，兩者之間存在動態(tài)平衡。激動劑 R* 激動劑-R*拮抗劑 R 拮抗劑-R誘導(dǎo)契合學(xué)說是根據(jù)底物與酶相互作用時，酶的構(gòu)象受底物的影響（誘導(dǎo)）二發(fā)生改變而提出的該理論同時也適用于同樣是蛋白質(zhì)的受體的作用，與酶類似，受體作用部位的蛋白質(zhì)彈性三維實

9、體具有較大的可塑性，當特定的三維空間結(jié)構(gòu)的藥物與受體相互接觸時，由于分子間各種作用力的相互影響，誘導(dǎo)受體作用部位的構(gòu)象發(fā)生某些更適應(yīng)與藥物相契合的可逆性改變，同時藥物本身也受受體構(gòu)象的誘作用下發(fā)生某些變化，最終導(dǎo)致二者契合，形成藥物-受體復(fù)合物，引起整個受體分子構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)誘導(dǎo)契合學(xué)說藥物受體活性位點活性產(chǎn)生結(jié)構(gòu)有所變化中間過渡態(tài)藥物結(jié)構(gòu)的分類藥效基團 能被受體所識別的、與受體受點所識別起關(guān)鍵作用的藥物分子的分子片段及三維位置的排布，當他們與受體受點結(jié)合后，會產(chǎn)生特定的生理活性 。常見的包括雜原子（O、N、X等），極性官能團（-OH、-NH2、-COOH等），芳香環(huán)等。藥動基團

10、參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改變藥動基團可以改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運機理，或使作用定位化，使藥效基團更快地專一性地與靶點結(jié)合產(chǎn)生藥效，降低毒性。毒性基團 產(chǎn)生的生物活性為毒性效應(yīng)。它一般具有親電性，在體內(nèi)與核酸、蛋白質(zhì)等親核基團作用，使其造成不可逆的損傷，表現(xiàn)為毒性、致癌性、致突變性 苯丙氨酸氮芥 CL N NH2 CL HO O藥效基團B-氯乙氨基該基團在生理條件下易水解并環(huán)化生成高度活潑的亞乙基亞胺離子，它極易與腫瘤細胞成分中的親核中心發(fā)生烷基化反應(yīng)阻止腫瘤細胞的分裂磷霉素 O OH H3C P O OH藥效基團藥動基團-磷酸基 磷酸基有助于藥物分子向

11、細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。此外，引入糖基可增加水溶性，提高選擇性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。具有致突變或致癌作用的毒性基團基團類型 例 證磺酸酯類等磺酰烷基 醛基環(huán)狀環(huán)氧基 乙烯亞胺 氯氨基（環(huán)狀）含氮基團亞硝胺基 烏拉坦 氮醇基 烷基肼芳香基團芳香偶氮物 硝基苯 芳香氨基 芳香氮氧氯代基團氯代烷烴 氯代烯烴 氯氨基 氮芥基取代基變化與生物活性的關(guān)系基團優(yōu)點缺點說明 烷 基1.改變?nèi)芙舛?，減小離解度 2.改變作用強度 3.保護相關(guān)基團為給電子的疏水性基團，使分子脂溶性 分子體積 。甲基最重要。 鹵 素1.疏水效應(yīng) 2.立體效應(yīng) 3.電子效應(yīng) 4.保護作用氮芥基、氯氨基、氯代烯烴等氯

12、代基團有致癌或致突變作用氯原子、氟原子經(jīng)常被應(yīng)用 酸性基團成鹽后水溶性增加可能引起活性的喪失磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等 堿性基團成鹽后溶解度增加引入氨基，可增加毒性（伯氨仲氨叔氨）胺、脒、胍、含氮雜環(huán)等 硝 基水溶性 ，脂溶性 ，pKa 延長作用時間溶解度 （可引入助溶基團） 毒性具有親寄生生物的特性，是許多化療藥物的必需基團羥基和巰基-OH水溶性 ，改變作用靶點，活性 ，與受體形成氫鍵。-SH脂溶性醚基和巰醚基極性-C-S-C-可形成極性較大的亞砜和砜，利于同受體結(jié)合甲基的引入對化合物離解度和溶解度的影響 R* O O N S NH N RH2N 藥物 R* R pKa 離解度/% 溶

13、解度/%磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4烷基中甲基最特殊，一般分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些時候，分子中引入甲基，可改變疏水性，最終導(dǎo)致水溶性增加。異丙基、環(huán)丙基的電性對活性影響較小，苯環(huán)上引入叔丁基，由于疏水性增加改變了吸收的性質(zhì)。2，6-二甲基苯胺的酰胺類似物的局部麻醉作用持續(xù)時間 CH3 O NH N CH3 R R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9麻醉持續(xù)時間/min 11 23 34 49 93甲基化對組胺的藥理作用影響很大，2-甲基組胺對H1受體的作用是組胺

14、的17%，對H2幾乎沒有作用，4-甲基對H1受體的作用是組胺的0.2%，對H2受體的作用為組胺的50%，不同位置的甲基取代，可改變其選擇性。 可樂定 可樂定類似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg在藥物中經(jīng)常被引進的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸電子性、代謝阻礙作用以及位阻效應(yīng)，因此在芳香環(huán)中氯原子的引進位置對于活性的影響很大。ClCl5-氟尿嘧啶氟原子電負性最大，體積卻與氫原子大小相近，和碳原子形成的C-F鍵很穩(wěn)定，因此在藥物的結(jié)構(gòu)改造中經(jīng)常被使用。藥物與受體的互補性 分子識別是由兩個分子的多個相應(yīng)的原子或基團在空間和性質(zhì)上的高度特異性的契合和適配，這種特異性

15、的本質(zhì)就是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用是物理化學(xué)過程，主要是由非鍵作用引起的。用以識別的藥物和受體之間的非鍵作用與維持生物大分子空間構(gòu)型的鍵合力在本質(zhì)上是相同的。 藥物與受體之間的作用通常是發(fā)生在具有高級三維結(jié)構(gòu)的受體分子中的一個小區(qū)域（受體的作用位點）內(nèi)的。 在受體與藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的互補性方面，特別重要的是：1.藥物與受體分子中電荷的分布與匹配； 2.藥物受體分子中各基團和原子的空間排列與構(gòu)象互 補； 3.藥物和受體的疏水性等性質(zhì)也要互補和匹配。二者的互補性隨著藥物-受體復(fù)合物的形成而增加。分子中取代基的改變、不對稱中心的轉(zhuǎn)換等都將引起基團空間排列和分子內(nèi)偶極方向的改變，影響

16、藥物-受體復(fù)合物的穩(wěn)定性，進而影響藥效的強弱。 注意藥物與受體的互補性不一定在結(jié)合前就完全具備。結(jié)構(gòu)特異性越高的藥物與受體的互補性越強。藥物與受體之間的立體互補性 藥物和受體之間形成的復(fù)合物應(yīng)該具有一定的穩(wěn)定性，對于復(fù)合物而言過于穩(wěn)定或者非常不穩(wěn)定都不利于藥物活性的產(chǎn)生。藥物與受體的互補性包括空間的互補和電性上的互補（包括疏水性），其中空間的互補最為重要。構(gòu)型合適才能保證藥物與受體間有足夠的結(jié)合能，以維系藥物與受體形成的復(fù)合物具有一定程度的穩(wěn)定性。 1） 藥效基團間距的影響 2） 立體化學(xué)因素的影響 多肽鏈 乙酰膽堿 5.38 拉致最長為3.61 O CH3 N CH3H3C O + CH3

17、5.5 藥物作用的靶點是生物大分子中的某一部分，由氨基酸通過多肽鏈聯(lián)結(jié)而成的蛋白質(zhì)在空間排布上有一定的規(guī)則性。許多藥物分子中兩個特定官能團之間的距離也恰好與這個距離相近或為其倍數(shù)。 立 體 化 學(xué) 因 素幾何異構(gòu) 由于分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分，使分子內(nèi)部分共價鍵的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順反異構(gòu)現(xiàn)象光學(xué)異構(gòu) 由于分子中原子或基團的排列方式不同，使兩個分子無法疊合的一種立體異構(gòu)現(xiàn)象構(gòu)象異構(gòu) 由于分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)造成原子或基團在空間排列狀態(tài)的不同所形成的異構(gòu)現(xiàn)象稱為構(gòu)象異構(gòu)。(E)-型桂皮酰胺類化合物 （Z）-型桂皮酰胺類化合物具有抗驚活性 具有中樞興奮活性 O R NH NH R O Cl

18、 CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OHabcd 光學(xué)異構(gòu)體又叫對映異構(gòu)體，圖為2-氯-3-羥基丁烷的四個不同的異構(gòu)體，其中a和d、b和c為對映體，其他的為非對映體。它 們之間旋光性不同，生物活性也不同。 CH3 H OHH3C NH2 OH OH+- CH3 OH OHH3C NH2 H OH+-平面結(jié)合區(qū)陰離子結(jié)合部位氫鍵結(jié)合部位腎上腺素類藥物（R）-(-)異構(gòu)體形成三點結(jié)合，而(S)-(+)異構(gòu)體由于側(cè)鏈羥基不能結(jié)合，活性大大降低。 （R）-(-)(S)-(+)藥效構(gòu)象與優(yōu)勢構(gòu)象藥效構(gòu)象 能被受體識別并與其 互補 能產(chǎn)生特使的藥理效應(yīng)優(yōu)勢構(gòu)象 異構(gòu)體中自由能低的構(gòu)象a.藥效構(gòu)象不一定是最穩(wěn)定的構(gòu)象優(yōu)勢構(gòu)象，藥效構(gòu)象允許熱力學(xué)不穩(wěn)定構(gòu)象，其能量差在與受體受點結(jié)合時得到補償。b.構(gòu)象轉(zhuǎn)換速度比藥物-受體復(fù)合物生成速度快，低集聚率構(gòu)象有時也可作為藥效構(gòu)象。c.具有共同的藥效構(gòu)象，以相同的結(jié)合方式與受體結(jié)合，雖然藥物分子基本結(jié)構(gòu)差異很大，也可能以相同作用機理產(chǎn)生相同的生物活性。 硝苯地平的藥效構(gòu)象構(gòu)象異構(gòu)體與受體結(jié)合示意三點結(jié)合模型