《藥源性糖代謝紊亂》課件PPT

1、藥源性糖代謝紊亂 藥源性糖代謝紊亂是指由應(yīng)用某些藥物引起的糖代謝異常，包括高血糖和低血糖，前者根據(jù)血糖升高的程度又分為糖尿病和糖耐量受損，嚴重時可引起糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病高滲性昏迷。 藥源性糖代謝紊亂的特點是：在誘發(fā)藥物停用后，血糖通常恢復(fù)正?；虻玫矫黠@改善。 多種常用的藥物都可引起糖代謝紊亂，而且具有多種不同的作用機制，如：藥物作用胰腺-抑制胰島素的合成與分泌，作用肝臟或外周組織-增加胰島素抵抗。 主要影響胰島素分泌的藥物有：某些免疫抑制劑，一些抗精神病類藥物，噻嗪類利尿藥，二氮嗪，a-干擾素，苯妥英等。 主要影響胰島素作用的藥物有：煙酸，糖皮質(zhì)激素，B受體激動劑，甲狀腺激素，雌激素等。

2、 有些藥物可能具有多種作用機制，作用于糖代謝的多個環(huán)節(jié)引起糖代謝紊亂。 同一種藥物，既可導(dǎo)致高血糖，也可導(dǎo)致低血糖，如B受體阻斷劑、加替沙星等，引起這種矛盾作用的影響因素有： (1)患者因素：年齡，營養(yǎng)狀態(tài)，胰島細胞儲備功能，疾病嚴重程度； (2)藥物因素：藥物的劑量和劑型(緩釋劑型與常規(guī)劑型)，合并用藥的情況等。 藥源性糖尿病 藥源性糖尿病的致病機制1、導(dǎo)致胰島B細胞破壞造成胰島素絕對缺乏 藥物或化學(xué)物質(zhì)破壞胰島B細胞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏，糖耐量不可逆損害并發(fā)展為DM。 此類藥源性糖尿病的特點是：具有T1DM的特征，屬于胰島素依賴性糖尿病，癥狀較重，甚至酮癥。 典型的藥物有抗寄生蟲病藥噴他脒

3、-主要用于艾滋病人的卡氏肺孢子蟲肺炎、黑熱病及早期錐蟲病。 此類藥源性糖尿病一般可產(chǎn)生2種效應(yīng)： 1.最初由于瀕死的B細胞釋放大量的胰島素引起低血糖反應(yīng)； 2.隨后因胰島B細胞迅速破壞造成胰島素絕對缺乏,引起DM甚或糖尿病酮癥。2、影響胰島素的生物合成或分泌 此類藥物不破壞胰島細胞，不直接影響胰島素分子代謝，無胰島素抵抗，僅影響胰島素的合成、分泌。 特點：藥源性糖尿病發(fā)生在藥物治療過程中，癥狀較輕，但能加重原有DM患者的高血糖，甚至引起非酮癥高滲性綜合征。停用藥物后，DM癥狀可緩解。根據(jù)其抑制胰島素的合成與分泌的不同機制可分為： 直接作用于B細胞，減少胰島素的分泌。典型藥物為周圍血管擴張藥二氮

4、嗪，還具有增加兒茶酚胺的敏感性等作用，該藥治療嚴重妊娠高血壓綜合征時，長期服用可致新生兒高血糖，以致需降糖藥進行治療。 藥物引起低血鉀、低血鎂導(dǎo)致胰島素分泌減少。典型藥物為噻嗪類利尿劑。 增強兒茶酚胺敏感性，直接抑制胰島素的分泌。典型藥物為B受體阻滯劑。 影響前列素E的合成，造成胰島素分泌減少。3.導(dǎo)致胰島素抵抗或影響胰島素在靶組織的利用 藥物導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）主要是通過對5羥色胺受體的拮抗作用，降低了胰島B細胞的反應(yīng)性，導(dǎo)致胰島素降低和高TG，產(chǎn)生IR。高胰島素血癥、高TG與IR共同作用繼發(fā)糖尿病，且可發(fā)生酮癥酸中毒。典型藥物為非典型抗精神病藥：氯氮平、奧氮平和喹硫平等。 在正常治療劑量

5、范圍內(nèi)，引起DM發(fā)生率最高的是氯氮平，其次為奧氮平。 氯氮平致DM經(jīng)過5年隨訪，30.5發(fā)展為T2DM，但對高血糖，口服降糖藥物后有較好效果。 藥物或化學(xué)物質(zhì)影響胰島素在靶細胞的利用導(dǎo)致DM，可通過2種方式影響胰島素的敏感性： 一是使組織對胰島素的敏感性下降，影響糖的利用： 二是促進肝糖原異生，增加葡萄糖的合成，產(chǎn)生IR。 典型的是糖皮質(zhì)激素類藥物。 臨床表現(xiàn) 藥源性高血糖癥的臨床表現(xiàn)與DM相同，主要為多飲、多尿、多食和消瘦的“三多一少”癥狀 。 還出現(xiàn)全身乏力、精神萎靡等。有時會出現(xiàn)餐前低血糖表現(xiàn)如乏力、多汗、顫抖及饑餓感。 部分男性出現(xiàn)皮膚瘙癢、陽痿，女性出現(xiàn)外陰瘙癢、月經(jīng)失調(diào)、性欲減退和

6、便秘等。 診斷與鑒別診斷 藥源性糖尿病診斷： 達到DM診斷標準且有 有可疑用藥史； 在用藥中，原來無DM的病人出現(xiàn)血糖升高，或已知DM病人血糖控制惡化，應(yīng)考慮藥物所致DM可能。 如停用可疑藥物后，血糖恢復(fù)正常，再次使用重復(fù)出現(xiàn)DM，可給予確診。鑒別診斷： 應(yīng)注意與原發(fā)性糖尿病、假性糖尿病的鑒別。如大劑量靜注VitC時，尿糖會呈陽性，但血糖不高，此為假性糖尿病。 還應(yīng)注意與肝、腎疾病、急性應(yīng)激、慢性疾病、營養(yǎng)不良、胰島a、B細胞瘤、肥胖癥、內(nèi)分泌疾病、痛風(fēng)性糖尿病和真性紅細胞增多癥性糖尿病等鑒別。 致病藥物11 糖皮質(zhì)激素類藥物 主要機制是引起IR-增加葡萄糖異生，抑制葡萄糖攝取，刺激胰島a細胞

7、導(dǎo)致胰高糖素增加，促進外周脂肪分解，增加蛋白分解等。糖皮質(zhì)激素類藥物引起的糖尿病屬于類固醇性糖尿病 (steroid-induced diabetes melitus，SDM)。 文獻報告，在腎移植術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療1年或以上的患者中，SDM發(fā)生率為46。 糖皮質(zhì)激素類藥物致血糖的升高呈劑量依賴性，全身用藥更容易引起高血糖。外用藥物也可引起高血糖，尤其見于大面積較長期使用強效糖皮質(zhì)激素者。 各種糖皮質(zhì)激素均可引起高血糖，但是不同類型、不同結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素引起高血糖的程度不同，如11和l7位被氧化(如氫化可的松)，A環(huán)1，2位為雙鍵(如潑尼松、潑尼松龍)的激素具有較強的致高血糖作用。

8、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后是否發(fā)生血糖升高，還與患者胰島B細胞的代償能力有關(guān)。胰島B細胞功能越強，血糖升高的程度越小。 發(fā)生SDM的危險因素： 隨年齡增加，患者胰島B細胞的功能下降-年齡增加是發(fā)生SDM的危險因素。 陽性DM家族史和肥胖也是發(fā)生SDM的危險因素。 患者糖耐量減低或有隱性糖尿病存在，使用激素后較易發(fā)生DM。 SDM發(fā)病與藥物劑量及用藥時間有關(guān)-每天服用潑尼松50mg者易致病。發(fā)生的平均時間為藥物治療后6周，但也可以發(fā)生在治療的任何時間。一般在糖皮質(zhì)激素使用后(24h內(nèi))血糖迅速升高，停藥后(多48h)血糖恢復(fù)。 SDM以餐后高血糖為主，而且午餐和晚餐后血糖更高，因此降糖治療時應(yīng)考慮這特點。

9、應(yīng)注意監(jiān)測血糖尤其是餐后血糖，以便及時發(fā)現(xiàn)SDM。 SDM臨床主要特點： 病情輕，多數(shù)無DM癥狀，F(xiàn)PG一般40歲、非白裔種族、體重增加、DM家族史、高血壓、高TG均為致高血糖的危險因素。 較大劑量的他克莫司0.2mg(kgd)比0.15-0.2mg(kgd)和環(huán)孢素A更易誘發(fā)DM?！?003移植術(shù)后新發(fā)糖尿病國際指南”建議: 器官移植術(shù)的患者，均應(yīng)在術(shù)前對患者進行血糖、血脂的檢查，對于具有DM高危因素的患者，術(shù)后應(yīng)選擇對血糖影響小的免疫抑制劑如環(huán)孢素A，術(shù)后患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血糖，術(shù)后第4個月應(yīng)每周查血糖4次，術(shù)后第4年應(yīng)每3個月查血糖4次，以后每年監(jiān)測血糖。 移植術(shù)后新發(fā)DM的治療包括:控制飲

10、食，生活方式改善，口服降糖藥物或使用胰島素治療，應(yīng)避免使用對移植器官有損害的口服降糖藥物。 文獻報告1例他克莫司在移植術(shù)后誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，停用他克莫司，換用環(huán)孢素A后患者血糖和胰島功能完全恢復(fù)正常。13 抗精神病類藥物 抗精神病類藥物分為第一代 (典型抗精神病類藥物)吩噻嗪類 (如氯丙嗪)、丁酰苯類 (氟哌啶醇)和硫雜葸類(三氟噻噸)。和第二代抗精神病類藥物 (非典型抗精神病類藥物),有氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。 第二代藥物由于有效且較少副反應(yīng)，臨床應(yīng)用逐漸增多。但是，無論是哪類藥物，均有誘發(fā)DM的危險，嚴重時可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。 抗精神病藥物誘發(fā)的DM通

11、常發(fā)生在藥物開始治療的 6個月內(nèi)。 不同類型抗精神病藥物之間，誘發(fā)DM的相對危險度不同： 最易誘發(fā)DM的藥物是氯氮平和奧氮平。其次是喹硫平和氯丙嗪。而齊拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌啶醇則不易誘發(fā)DM。 服用氯氮平治療1年的精神病患者，發(fā)生DM的危險是未用的患者的7.44倍。在氯氮平治療5年的患者中，30發(fā)生了DM。 對52例患者(有或無DM)接受奧氮平治療前后的情況進行了觀察。與用藥前僅1的患者葡萄糖濃度高于8mmolL相比，用藥后33的血糖升高。 抗精神病藥物誘發(fā)DM的機制包括： (1)藥物誘導(dǎo)體重增加。脂肪組織的增加有助于發(fā)生胰島素抵抗。文獻報告，氯氮平治療1年后，36的患者體重增加10

12、。 (2)通過拮抗下丘腦多巴胺受體抑制下丘腦對血糖的調(diào)節(jié)。 (3)藥物誘發(fā)IR。 (4)通過阻斷M3受體抑制膽堿能神經(jīng)誘導(dǎo)的胰島素分泌。 （5）通過5-HT1A受體直接抑制B細胞，使胰島素分泌減少。 ADA建議在應(yīng)用抗精神病類藥物前，對患者的血糖、血脂、血壓、體重進行檢測，同時對于是否存在DM的高危因素進行評價。藥物治療后12周，上述指標應(yīng)再次評價，以后每年檢測一次。 抗精神病類藥物誘發(fā)DM的治療原則與T2DM相同，但是飲食控制，生活方式的改變，服用降糖藥物或注射胰島素的依從性均為治療的難點。 在停用相關(guān)藥物后，血糖可在2-3d內(nèi)恢復(fù)正常，較慢的在2-3w內(nèi)恢復(fù)正?；蛎黠@改善。但重用此藥時，血

13、糖會再次升高,可考慮換用利培酮等對血糖影響較小的藥物。 對于用任何第二代藥治療的患者，在治療期間均應(yīng)每6個月測定葡萄糖。 與一般人群相比，精神分裂癥患者DM的發(fā)生率較高。一項包括95例精神分裂癥患者的研究報道，DM的總發(fā)生率為15.8。14 煙酸 煙酸可增加IR，使機體對高血糖刺激的反應(yīng)性下降，或引起肝實質(zhì)損害，從而導(dǎo)致高血糖。 煙酸引起血糖升高是暫時的，且升高幅度較小。 在已有DM或糖耐量異常的患者，煙酸容易引起血糖升高，但在血糖原本正常的個體，煙酸不易引起血糖升高。 煙酸引起血糖的升高呈劑量依賴性，小劑量(1.5gd)短期使用對糖代謝的影響較小，較大劑量(3-4.5gd)則會引起血糖的增加

14、。 速效型和緩釋型煙酸可引起血糖升高，長效型煙酸衍生物能夠改善糖代謝。 阿昔莫司（煙酸衍生物）在DM患者短期使用能明顯改善血糖水平，但長期使用對血糖水平的改善不明顯。15 干擾素a 臨床用于治療慢性丙型肝炎、多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。 干擾素a本身是調(diào)節(jié)免疫的細胞因子，治療中可能誘發(fā)免疫系統(tǒng)的異常，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生器官特異或非特異的自身抗體，從而誘發(fā)自身免疫性疾病。 文獻報告干擾素a治療后，誘發(fā)胰島細胞抗體 (ICA)或抗谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)的生成，導(dǎo)致胰島B細胞破壞，發(fā)生T1DM。16 性激素與口服避孕藥物 性激素對糖代謝的影響比較復(fù)雜。 性激素的變化對糖代謝的影響在月經(jīng)周期的不同時間及妊娠

15、階段而不同。 天然雌激素能夠改善糖代謝，改善胰島素敏感性,增加脂肪細胞和肝細胞對胰島素的結(jié)合。 孕酮單獨使用時有類似雌激素作用，但與雌激素聯(lián)用則拮抗雌激素的這種作用。 孕激素類藥物可能減少胰島素受體數(shù)量和親和力。 睪酮對糖代謝的影響較小，但在高雄激素女性，脫氫表雄酮與睪酮的比例決定胰島素敏感性。 口服避孕藥物者中IGT的發(fā)生率高于未服用此藥者?？诜茉兴帉μ悄土康挠绊懗蕜┝恳蕾囆裕谕Ｋ幒?，糖耐量能夠恢復(fù)正常?？诜茉兴幬镌黾覫R，但可隨著用藥時間的延長而有所改善。 有報道認為美雌醇比炔雌醇更易引起高血糖，而天然結(jié)合型雌激素對糖耐量影響最小。 雌激素增高生長激素和皮質(zhì)醇的水平，從而引起肝臟糖

16、異生的增加，導(dǎo)致血糖升高。 不同口服避孕藥中所含的孕激素類藥物種類有差別。 有證據(jù)表明去甲睪酮衍生的孕激素要比孕酮衍生物更易引起高血糖。一般小劑量的口服避孕藥不會引起明顯的血糖變化。含有左炔諾孕酮和乙炔雌二醇的三相新型口服避孕藥對糖代謝的影響較小。含有低至中等固定劑量的雌激素-醋酸炔諾酮的口服避孕藥要比含有左炔諾孕酮的口服避孕藥對糖代謝的影響更小。 一組105例口服避孕藥的婦女，OGTT異常18。一旦停藥，血糖一般可以恢復(fù)正常。17 噻嗪類利尿藥 有報道在噻嗪類利尿藥治療的患者中高血糖的發(fā)生率為30。其誘發(fā)高血糖的可能性與劑量正相關(guān)。高血糖很少在用藥后立即發(fā)生。 引起高血糖的可能機制： （1）

17、對胰島B細胞具有直接毒性作用;對胰島a細胞具有直接刺激作用。 （2）引起低血鉀，進一步抑制胰島素分泌，同時引起游離脂肪酸和血脂的升高。通過補鉀或停藥可以逆轉(zhuǎn)。 （3）導(dǎo)致胰島素敏感性下降，肝糖產(chǎn)生增加， （4）兒茶酚胺分泌與作用增強，抑制磷酸二酯酶的活性。 Wolf等發(fā)現(xiàn)長期使用噻嗪類藥的患者中，約1/3的FPG異常，而對照組1/10異常，治療1年后，糖耐量無大變化，治療6年后22-33出現(xiàn)糖耐量異常。 噻嗪類藥所致高血糖與用藥劑量、時間及年齡有關(guān)。停藥后血糖、HbA1c均可逐漸下降，糖耐量好轉(zhuǎn)。 長效利尿藥氯噻酮可使非DM患者發(fā)生高血糖，加重DM患者病情。 呋噻米也可引起血糖、尿糖和HbA1

18、c增高，但其致DM作用較輕，可能與其在體內(nèi)作用時間短有關(guān)。 利尿酸和氨苯蝶啶亦可引起糖耐量異常，并使DM患者病情不易控制，但少見。 有一研究評價了非DM受試者使用一種B阻滯藥或一種噻嗪類利尿藥進行降壓后發(fā)生DM的危險性：隨訪6年，接受B阻滯劑治療者以后發(fā)生DM的危險性增加28(與高血壓程度或T2DM家族史無關(guān))。用其他降壓藥治療(包括噻嗪類利尿藥)，發(fā)生DM的危險沒有增加。 從這項研究看來，與其他降壓藥比，葡萄糖不耐受與B-阻滯劑之間的關(guān)系較大。噻嗪類利尿藥對葡萄糖代謝無明顯作用，這與以前的研究不一致，其原因可能是臨床所用劑量較小(氫氯噻嗪為12.525mgd)。 鑒于B-阻滯劑和噻嗪類利尿藥

19、對心血管的益處已獲證實，故盡管它們有潛在的危害，臨床仍應(yīng)繼續(xù)適當使用。18 B受體阻斷劑 抑制胰島素分泌與釋放，嚴重時可以誘發(fā)DM高滲性昏迷。還可能抑制肝臟和外周組織對葡萄糖的攝取，并直接增加肌肉組織的糖原分解，這些作用均能引起血糖升高。 B受體阻斷劑親脂性越強，對B受體選擇性越低，則對胰島素分泌的抑制作用越強，越易誘發(fā)高血糖。 B受體阻斷劑不僅引起高血糖，還可引起低血糖。 不同B阻滯劑對胰島素的敏感性具有不同的作用： 卡維地洛兼有B-和a-阻滯作用，與美托洛爾或阿替洛爾相比，卡維地洛對胰島素敏感性和葡萄糖耐受性可產(chǎn)生有利影響?？赡苁强ňS地洛的a-阻滯作用致外周血流增加和促進骨骼肌對葡萄糖的攝

20、取。19 B受體激動劑 B受體興奮后雖然增加胰島素分泌，但同時增加肝糖和脂肪分解，從而引起血糖升高。 大劑量靜脈注射沙丁胺醇可能誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，多發(fā)于胰島素依賴性糖尿病患者。 口服特布他林(間羥舒喘寧)可能引起血糖升高。110 鈣通道阻斷劑 胰島素的釋放依賴于細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，CCB曾用于胰島素瘤的治療。CCB抑制胰島素的分泌呈劑量依賴性。 有研究顯示維拉帕米通過抑制胰高糖素的釋放，增加肝臟葡萄糖的攝取，能改善糖耐量。 另研究示治療劑量的維拉帕米可引起高血糖。 硝苯地平和地爾硫卓對糖代謝影響較小。 這些藥物在臨床使用中一般不引起嚴重高血糖。 有報道，T2DM患者每天口服硝苯地平30

21、mg，3天后FPG升高，胰島素水平下降。 120例口服硝苯地平10mg，tid，分別于10天、1年后出現(xiàn)多飲、多尿，F(xiàn)PG 9.44-15.54mmoL，尿糖+，停藥89天后血糖、尿糖恢復(fù)正常，多飲、多尿癥狀消失。111 甲狀腺素： 甲狀腺素能增加葡萄糖的吸收率，對胰高血糖素發(fā)揮作用和胰島素受體的敏感性有重要的調(diào)節(jié)作用。 有報道，患DM的黏液性水腫患者，用甲狀腺素治療可使病情惡化。 112 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors，PIs) 用于治療H-1感染，Indinavir(茚地那韋，佳息患) 使用PIs可伴發(fā)高血糖和高TC、高TG及脂肪代謝障礙等不良反應(yīng)。113 其他誘發(fā)

22、高血糖的藥物 苯妥英，鋰劑，左旋多巴，門冬酰胺酶 (抗腫瘤藥物)，鏈尿霉素（治惡性胰腺腫瘤）、恩卡胺，茶堿，二羥丙茶堿 (喘定)，異煙肼，乙酰唑胺，嗎啡，喹諾酮類抗菌藥，利福平，吲哚美辛(消炎痛)，氯氮卓(利眠寧)，多沙普侖(中樞興奮藥)，阿莫沙平(抗抑郁藥)，胺碘酮，奧曲肽、環(huán)磷酰胺、氨茶堿、三環(huán)抗抑郁藥、西咪替丁、腦啡肽等可直接引起高血糖癥。 藥源性低血糖1、氟喹諾酮類抗菌藥物 文獻報道，加替沙星可能誘發(fā)低血糖。其他抗菌藥物引起低血糖的報道較少。2、 噴他脒 (pentamidine) 噴他脒是雙胍類的衍生物。其引起低血糖的機制為：具有胰島B細胞毒性，引起胰島素釋放，導(dǎo)致低血糖，由于胰島B

23、細胞的破壞，患者可能發(fā)生DM。還具有雙胍類藥物的胰外作用導(dǎo)致低血糖。3、 水楊酸鹽 (阿司匹林 ) 一般情況下，阿司匹林很少引起低血糖。但無論是DM還是非DM的個體，大劑量的水楊酸鹽可誘發(fā)低血糖，通常見于劑量4-6g天時。 誘發(fā)低血糖的機制:導(dǎo)致胰島素代謝清除下降，肝糖生成減少，糖異生受到抑制，外周組織對葡萄糖的利用增加。4、 B受體阻斷劑 非選擇性B受體阻斷劑在DM和非DM個體都會引起嚴重低血糖，且低血糖持續(xù)時間較長。引起低血糖發(fā)生的機制:增加胰島素敏感性，致外周葡萄糖攝取增加及抑制脂肪分解等。血透、營養(yǎng)差和肝病患者是高危人群。孕婦服B受體阻斷劑，其新生兒可能發(fā)生低血糖。噻嗎洛爾對青光眼局部

24、用藥時，在T1DM患者可誘發(fā)低血糖。 選擇性B受體阻斷劑較少引起低血糖。5、B2受體激動劑 在B2受體激動劑抑制宮縮的治療過程中，孕婦與新生兒都可出現(xiàn)低血糖，而且可反復(fù)發(fā)生，程度較重。發(fā)生機制：誘導(dǎo)胰島素的分泌增加。6、單胺氧化酶抑制劑 此類藥物的肼基通過直接刺激胰島素釋放，可誘發(fā)低血糖。烷化劑類抗腫瘤藥甲芐肼更容易導(dǎo)致低血糖，這種低血糖可持續(xù)數(shù)周。因此，相應(yīng)的診斷試驗應(yīng)該在藥物停用1個月后進行。7、 乙醇 乙醇是引發(fā)低血糖常見的原因。可見于長期或偶爾飲用者。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛和乙酸，消耗尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而抑制葡萄糖異生而誘發(fā)低血糖。還抑制機體對低血糖的調(diào)節(jié)反應(yīng)(抑制皮質(zhì)醇，生長激素和腎上腺素對低血糖的反應(yīng))。 白酒較啤酒和葡萄酒更易引起低血糖。在進食后，乙醇較少引起低血糖。胰島素治療的患者，乙醇較易引起低血糖。非DM患者如果在大量飲酒的同時進食太少，則在飲酒后6-24h內(nèi)較易發(fā)低血糖，飲酒后低血糖可以